心血管疾病合并高血糖的安心降糖策略owero

心血管疾病合并高血糖

的安心降糖策略贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院

呂維名1降血糖藥：磺脲類促泌劑可能引起低血糖非磺脲類促泌劑（格列奈類）胰島素抗高血糖藥物：雙胍類：二甲雙胍單獨使用不會發(fā)生低血糖噻唑烷二酮類：羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋?）治療糖尿病的藥物分類2

口服降糖藥物(一)促胰島素分泌劑1磺脲類(Sufonylurea)2非磺脲類(二)雙胍類(三)a-糖苷酶抑制劑(四)噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑）

磺酰脲類－

第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列苯脲，格列齊特，格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲非磺脲類胰島素促分泌劑－瑞格列奈，那格列奈雙胍類－苯乙雙胍，二甲雙胍α糖苷酶抑制劑－阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑－噻唑烷二酮類羅格列酮，吡格列酮3●動物胰島素系從豬或牛胰腺提取后反復結(jié)晶而成?！袢艘葝u素

基因重組生物合成人胰島素。通過基因重組技術(shù)，在大腸桿菌或酵母菌中插入編碼的人胰島素基因，經(jīng)發(fā)酵后而產(chǎn)生獲得人胰島素。●人胰島素類似物通過對胰島素分子的氨基酸序列進行修飾，改變普通人胰島素的特性。

速效胰島素類似物長效胰島素類似物

根據(jù)胰島素來源分類

門冬胰島素(Aspart胰島素，諾和銳)：將胰島素B鏈第28位的脯氨酸用門冬氨酸替代而獲得。賴脯胰島素（Lispro,優(yōu)泌樂）：將胰島素B鏈第28位的脯氨酸和29位的賴氨酸互換位置而獲得。

甘精胰島素（Glargine胰島素）：甘氨酸替換A21位天門冬酰胺，B30蘇氨酸后連接2個精氨酸而獲得。更易形成穩(wěn)定的六聚體，吸收延緩，皮下注射后不形成明顯峰值，較好的模擬了基礎胰島素的分泌。4糖尿病治療-科學和藝術(shù)的結(jié)合要使藥物發(fā)揮更好的作用：早、巧、活、避害早：才能保護β細胞巧：適應患者的生理情況，對病情做一個全面的評估活：靈活地選用不同藥物，單或聯(lián)用，合理的劑量，及時增減，實現(xiàn)達標避害：盡量避免藥物副作用5心血管疾病患者的特點餐后血糖升高為主大多數(shù)心血管疾病患者糖代謝異常表現(xiàn)為餐后高血糖糖代謝異常特點合并癥特點年齡特點合并多種心血管危險因素大多數(shù)心血管疾病患者合并高血壓、高血脂等老年患者為主大多數(shù)心血管疾病患者為老年患者心血管疾病患者特點6歐洲心臟調(diào)查：冠心病患者合并糖代謝異常以餐后高血糖為主急性入院擇期入院BartnikM,etal.EurHeartJ2004;25:1880–90.餐后高血糖餐后高血糖7中國心臟調(diào)查：冠心病患者合并糖代謝異常以餐后高血糖為主Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.新診斷糖代謝異常的人群中80%以上表現(xiàn)為餐后高血糖8中國心血管疾病患者應常規(guī)檢測OGTT中國高血糖主要以餐后高血糖為主心血管疾病患者高發(fā)高血糖單純檢測空腹血糖，不檢測OGTT將使大部分心血管疾病合并高血糖患者漏診餐后高血糖的心血管危害巨大餐后血糖控制良好，有更多心腦血管收益9120簡化OGTT試驗：方便易行０3060１２０180分鐘1985年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病專家委員會對OGTT進行了簡化——即僅檢測空腹和負荷后2小時血糖

10餐后高血糖對

多種動脈粥樣硬化因子的不良影響

內(nèi)皮素釋放內(nèi)皮功能↓血管收縮NO釋放↑CRP↑IL-6↑IL-18↑TNF-α↑功能蛋白糖化炎性細胞因子黏附分子表達自由基產(chǎn)生膽固醇附著內(nèi)皮功能↓產(chǎn)生更多有害的脂質(zhì)成纖維細胞增生生長因子↑平滑肌細胞增殖↑餐后高血糖11FPG(mmol/L)

經(jīng)2小時血糖校正2hPG(mmol/L)

經(jīng)空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5多變量風險率<6.16.1–6.9≥7.0<7.87.8–11.0≥11.1p=0.81p=0.83p<0.001p<0.001NakagamiT.Diabetologia2004;47:385–94.DECODA(n=6,817)全因死亡心血管死亡與空腹血糖相比，

餐后高血糖與心血管死亡的關(guān)系更加密切12心血管疾病患者多合并高血壓、高血脂57%Descriptionofthecontents57%80%合并高血脂合并高血壓60%～70%NLSun.PractGeriatr,2009;23(2):84-85Liuhaoetal.ChiJ0fPractInterMedi2007;27(12):965-96713ESC/EASD聯(lián)合指南推薦:心血管疾病患者應綜合控制多重危險因素血壓血脂體重吸煙飲食習慣。。。。。血糖舒張壓收縮壓控制目標：＜130/80mmHg空腹血糖：＜6.0mmol/L餐后血糖：＜7.5mmol/LHbA1C：≤6.5%TC：＜4.5mg/dLLDL：≤1.8mg/dLHDL：男＞1.0mg/dL女＞1.2mg/dLTG：＜1.7mg/dL14心血管疾病患者以老年為主患病率（%）NHIS：NationalHealthInterviewSurvey,UnitedStatesMMWRMorbMortalWklyRep.2007Nov2;56(43):1129-32.NHIS

2005年數(shù)據(jù)年齡≥35歲DM患者自行報告的心腦血管疾病*估計患病率#15老年糖尿病患者低血糖風險高低血糖發(fā)生頻率（%）1991年普查85萬人，研究3年間糖尿病患者發(fā)生低血糖情況。60歲以上糖尿病患者的低血糖發(fā)生率是59歲以下患者的15-19倍。Pharmacoepidemiologyanddrugsafety.7(6):411-4,1998Nov.013%1%25.4%17.5%16老年糖尿病患者伴腎功能不全比例高＜60ml/min/1.73m2

2339例年齡＞55歲，高血壓和2型糖尿病確診6個月以上的門診患者CardiovascDiabetol.2006:3;5:23.17老年糖尿病患者伴心功能不全比例高GREGORYA.etal.DIABETESCARE,2001:24(9):1614-19入選9591例2型糖尿病患者，隨訪30個月。目的為評價心力衰竭與2型糖尿病間危險因素。隨年齡增長，糖尿病患者心力衰竭比率明顯增高。18合理選擇降糖藥包含三方面的內(nèi)容有效降低血糖安全性不造成低血糖有心腦血管收益合理選擇降糖藥19磺脲類藥物誘導胰島素分泌電壓依賴的Ca2+

通道開放Ca2+胰島素釋放胰腺b細胞膜去極化k+Kir6.2SUR1磺脲類降糖藥阻斷KATP通道SU磺脲類降糖藥直接

阻斷KATP通道20磺脲類藥泊物受體存僑在的部位SUR1熟/Kir6.2胰島β細胞SUR綁2A/潛Kir蟻6.白2心臟SUR氣2B/魯Kir陪6.腫2血管平滑合肌Lebo下vitz掌HE.Dia俱bet接es袖Rev冬.199鉗9;7膠:13伴9-1州53.霉As潤hcr鎖oft謹FM敞,G煩rib多ble惱FM撥.Dia冒bet螺olo朵gia待.199設9;4民2:9仇03-樣919窮.部分磺脲膠類藥物不助僅僅關(guān)閉敲了胰島β細胞的積ATP越敏感性攪鉀通道踢（K黑ATP舞通道）旅,馳同時修也關(guān)閉朗了心肌褲與血管織平滑肌陜細胞的票KA攻TP通戀道Terz浴icA危.Ne會wfr勾onti幸ers澆ofc蠻ardi遭opro跳tect蟻ion.山Cli撥nPa賽rmac渴olT枝her.種199史9;6異6:1電05-1滴09.21KATP通道的動生理作貸用存在部位胰島細胞心肌細胞血管平滑議肌細胞刺激狀惕態(tài)血糖濃度塌增加時關(guān)餓閉缺血和摩缺氧狀偉態(tài)下開燦放作用胰島素玩分泌1. 減櫻少心肌耗喊能2. 潛滋在心律失逮常缺血預郊適應血管擴錯張From頭Gro徹ssG夸J,F欄ryer匠RM.Cir游cR填es.1999筒;84:袍973-嶼979.Murr找yCE繩,Je番nnin汪gsR閃B,R危eime望rKA欠.Cir牢cul候ati且on.1986幻玉;74:詞1124斑-113抓6.O’R唉our騙ke監(jiān)B.Cir煩cR盼es.20寸00;8殘7:84蓋5-85慣5.KATP通道的基礎狀態(tài)開放關(guān)閉關(guān)閉缺血和缺轉(zhuǎn)氧狀態(tài)下海開放22磺脲類扔對心血盾管存在慌潛在不妻良影響鉀離子通道存在部位說明SUR1/Kir6.2胰島β細胞/神經(jīng)元磺脲類主要作用靶點SUR2A/Kir6.2心臟/骨骼肌磺脲類除作用β細胞外，對其他組織KATP通道也有影響，從而產(chǎn)生胰外作用，影響心肌和血管的缺血性預適應（缺血、缺氧時，通道開放，擴張血管，降低心肌耗氧量）SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌盡管目叔前尚未沸有嚴格獻的RC習Ts表俯明磺脲鳳類增加傾心血管究事件的裂發(fā)生率際和死亡蒸率，但兄目前國唯內(nèi)外大羨多數(shù)學矛者認為昨磺脲類瓶不適用煎于存在笨心絞痛剝和心肌深梗死的菌患者。23二甲雙胍增加外周包糖的利用二甲雙胍改善細胞功撞能Adip墾ose防tiss霜ueMusc申leLive踐rPanc蘭reas二甲雙胍降低肝耽糖產(chǎn)生二甲雙胍減少游離念脂肪酸，趨降低脂毒挎性二甲雙合胍改善胰島夸素抵抗二甲雙探胍的降掠糖機制24二甲雙紫胍增加旅心衰及樣嚴重臭心肺疾遼病患者它乳酸酸嚷中毒風縮慧險心血管慎用：嚴重榨心肺疾威病，6儀5歲以傍上老年播患者慎是用心血管病禁忌：心衰怕，血管岸內(nèi)碘劑供造影前抗后48逐小時禁星用，再抗次使用幻玉復查腎坑功能心衰及腎嚴重心儉肺疾病葡萄糖丙酮酸↑乳酸↑乳酸酸中毒缺氧缺氧二甲雙胍25血管內(nèi)桶造影前打后48縮慧小時暫腥停服用嘗二甲雙肝胍準備進磁行血管爭內(nèi)造影療檢查的適患者需諷在造影腎前后的幟48小博時內(nèi)暫愛停服用爛二甲雙肺胍，只食有在腎嘴功能再膽次評估其結(jié)果為例正常后扛才可繼塊續(xù)服用。格華止產(chǎn)刊品說明書叮（英文）急性腎茅功能不狼全血管內(nèi)條注射碘榨劑造影乳酸酸中佳毒二甲雙役胍血管內(nèi)含碘造影劑：泛影普胺、優(yōu)維顯、歐乃派克等血管內(nèi)造影：冠狀動脈造影、經(jīng)靜脈腎盂造影等26噻唑烷二繁酮類的作用機跡制β-細灘胞胰島素分適泌？脂肪細胞噻唑烷二酮類肝臟肝糖產(chǎn)畫生葡萄糖類攝取肌肉↓血漿F鍋FA↑胰島慌素敏感關(guān)性=↑睬葡萄糖仰轉(zhuǎn)化↑脂肪合哀成↓脂肪分葵解和FF宇A排出↑脂肪驗細胞數(shù)嬸目↓le桿pti揭n和店TN壘F-α慣分泌(巨?)?27機制不明血管擴張直接血淘管活性遷效應毛細血管作內(nèi)皮細胞杏通透性可能原因11.Di購abet投esC遺are衛(wèi)2006寨;29孤:581斯–587綱.2.E堅ur現(xiàn)Hea蠻rt拆J2朽007月;28姿:88冠-13日6.3.大Dia無bet膜es斬Car從e.乖200陷7J帳an;何30列Sup嶺pl記1:S恩4-S妙41.水腫和緒體重增段加加重心衰弱風險水腫患澡者慎用心衰NY患HA分級值Ⅰ和Ⅱ級脖密切監(jiān)測有心衰危摔險的患者餐密切監(jiān)測心功能N四YHAⅢ守、Ⅳ級心局衰禁用2心衰及鋤其他心盡血管疾薪病慎用3水鈉潴司留TZD渠引起的愁水鈉潴貴留、體童重增加資加重拾心衰風斑險28REC膽ORD田最新結(jié)氏果：咸羅格列扶酮顯著塔增加心第衰發(fā)生表風險2009社ADA拔ann劣ual僻conf練eren督ce.29《IDF還餐后血糖瓣管理指南銅》推薦：帥針對餐亂后高血糖泰的降糖藥藥物種類作用機制上市時間(年)α-糖苷酶抑制劑（拜唐蘋）與小腸上皮細胞α-糖苷酶競爭性結(jié)合，延緩碳水化合物吸收1995格列奈類與磺酰脲類作用機理相似。1998胰島素速效胰島素類似物同胰島素作用機制1996預混胰島素同胰島素作用機制1999吸入式胰島素同胰島素作用機制2006淀粉不溶素類似物人淀粉樣酶的人工合成類似物，通過延緩胃排空，降低胰高血糖素水平。2005DPP-4抑制劑抑制DPP-4活性，使GLP-1水平升高，抑制胰高血糖素的釋放，延緩胃排空和增加飽腹感。2006GLP-1衍生物與GLP-1作用相同：刺激胰島素的分泌，促進β細胞再生，抑制β細胞凋亡，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空。200530拜唐蘋?有效降低倘2型糖尿隔病患者血塞糖水平，塑尤其是替餐后血糖PPG1FPG2HbA1畝c21.C理lin釣Dr撲ug飲inv隊est棗.20況07:劇27(喇6):瘋398快-40淋5.2.C臘YP士an,釋et棍al響.Di墓abe描tic急Me耀dic挑ine趙.20桿0831拜唐蘋傾降糖效索果有超菜越瑞格沙列奈的搖趨勢Curr秘ent蒼medi糊cal倆rese胡arch棒and仰opi水nion蘭.25野(3):睜607-銅15,2奏009筆mar051015202530-1.1%-1.4%13152528mg/dl瑞格列奈阿卡波糖基線*P＜0.05VS基線隨機、從雙盲臨拍床研究挎：103例T2DM患者接受臣磺脲+二包甲雙胍聯(lián)冶合治療，4周導入期泰后隨機增漏加瑞格列鞠奈（2mg面tid）或阿卡狹波糖（100m滾gti裕d）治療15周HbA疲1cFPGPPG32拜唐蘋?對IGT灑患者血壓慎的影響舒張壓收縮壓安慰劑阿卡波糖JAM禾A.2雪003子;29鄭0(4董):4菊86-脫494以.與基線比蠅較平均變戚化P=0封.00薯8210-1-2-30369121518212427303336隨機化后妖時間（月詠）收縮壓與基線訓比較平勺均變化P<0動.00終1210-1-2-30369121518212427303336隨機分宰組后時氧間（月腰）平均血籍壓變化幅（mm愁Hg）收縮壓舒張壓33STO權(quán)P-N掌IDD買M研究森：拜唐寄蘋可以嚷降低惕IGT哈人群高血壓新控發(fā)風險43215隨機化后時間（年）累計發(fā)病率(%)0864201210181614阿卡波記糖安慰劑34%p=0呈.00美59Chia涂sson裹JL損eta過l.D盯iabe摟tes項Care方199檢834拜唐蘋?改善餐后燥血脂作用棗優(yōu)于其他藥物血脂變化劑量（mg/d）文獻拜唐蘋?↓總TG50,100,200HillebrandI,etal.1979拜唐蘋?↓總TG，↓RLP-C100KadoS,etal.1998拜唐蘋?↓總TG100，300OgawaS,etal.2004拜唐蘋?↓總TG，（-）TC300HanefeldM,etal.1991瑞格列奈(-)總TG,(-)CM及non-CM-TG,(-)TC,(-)LDL及HDL-C2TentolourisN,etal.2003那格列奈(-)總TG120MohanlalN,etal.2002那格列奈(-)總TG,(-)CM及non-CM-TG,(-)TC,(-)LDL及HDL-C120TentolourisN,etal.2005那格列奈(-)CM-及VLDL1-TG360VakkilainenJ,etal.200235200蛋7中國紅2型糖挨尿病防導治指南摔推薦：田老年陣糖尿病茶患者口雁服降糖知藥選擇馳原則老年人隨社年齡增長塑多器官功導能減退，禁伴腎、心度、肝功能精不良者，爽是使用二茫甲雙胍的何禁忌癥有心功能波不全者避至免使用噻難唑烷二酮擱類藥物避免首爬選作用花強且作煉用持續(xù)頌時間長婦的磺脲攻類降糖談藥如格隔列苯脲排等，避話免低血庸糖發(fā)生可選擇α-糖苷酶最抑制劑，或小湖劑量作雷用溫和磚，或半腦衰期短溜的胰島指素促分溫泌劑，奮根據(jù)血激糖變化棵逐漸加筆量老年36Zic鋤k,句Aca乏rbo辛se競Fib綁el因200波1拜唐蘋?治療前時間血糖水平(mg/dl)11mmol/l7,4mmol/l持續(xù)性血糖監(jiān)測:拜唐蘋?3x50mg/日治療7周前后比較拜唐蘋席降糖具島有“消踏峰去谷端”的特盈點37拜唐蘋?單藥不發(fā)單生低血糖認，

與磺偶脲類藥物豆聯(lián)用降低飼低血糖發(fā)單生風險Diab稅etes悼Nut徒rMe敬tab.恰200加2Ju血n;15脫(3):臺143-個51.2型糖萬尿病患挖者(8壺4例)唇分別接傘受阿卡波劣糖10閱0m扭g/日規(guī);優(yōu)武降糖3距.5河mg/車日低血糖各發(fā)生率慨(%)格列本飲脲組阿卡波糖+格列份本脲組阿卡波利糖組38拜唐蘋?低血糖發(fā)驅(qū)生風險很容少，

尤玻其對于老律年患者(n=織27,軌803)(n=打19,撫694)(n旱=7晶694域)0.0虜7%0.06妹%0.0婚9%低血糖扣發(fā)生頻燒率（%司）Spe作ngl推er飼M,固Sch生mit司zH環(huán),L旁and升en盾H.Clin版Dru船gIn厲vest蝕ig.惕2005繭;25(瓜10):懷651-軍9.39拜唐蘋?與胰島素趴聯(lián)用，血落糖安全達文標Kel片ley儉DE兆et捎al村.,僚Dia漿bC查are釘19債98;蘋21組:2僵056巡壽-61n=轎19霸5,懲2型糖尿病鋒,BMI>31k門g/m2,飲食控制嫩+胰島素恰治療的基嫩