第七章抗膽堿酯酶藥和

第7章抗膽堿酯酶藥和

膽堿酯酶復(fù)活藥

主講：張樹平第一頁，共三十二頁。第一節(jié)膽堿酯酶膽堿酯酶：真性膽堿酯酶(AChE)突觸假性膽堿酯酶(BChE)血漿AChE通過下列三個(gè)步驟水解ACh：1、ACh+AChE→復(fù)合物2、復(fù)合物(裂解)→膽堿+乙?；疉ChE3、乙?；疉ChE(水解)→乙酸+AChE第二頁，共三十二頁。第三頁，共三十二頁。第二節(jié)抗膽堿酯酶藥

【作用機(jī)理】抗膽堿酯酶藥+AChE→復(fù)合物

復(fù)合物裂解和水解較慢（或不能裂解與分解）→AChE活性受抑制→ACh增多或堆積→產(chǎn)生擬膽堿作用。藥物分類易逆性抗AChE藥難逆性抗AChE藥第四頁，共三十二頁。案例7-1：重癥肌無力

患者、女、46歲。因復(fù)視、眼瞼下垂、進(jìn)行性加重2年，易疲乏，肢體無力，晨輕暮重，活動(dòng)后加重，休息后減輕已有3個(gè)月而入院。

體格檢查：反復(fù)閉目致閉目無力，凝視一個(gè)方向稍疲勞時(shí)出現(xiàn)復(fù)視，反復(fù)咀嚼感到明顯無力，令患者緊握檢查者雙手時(shí)感到漸漸無力，下蹲5次后起立困難。無肌萎縮，淺感覺正常。心肺正常。

輔助檢查:肌疲勞試驗(yàn)陽性和依酚氯銨試驗(yàn)陽性

治療：甲基強(qiáng)的松龍靜脈滴注每天500mg，減量后口服強(qiáng)的松片，同時(shí)服用溴吡啶斯的明片60mg/次，4次/日，分別于三餐前和晚間9時(shí)服用，各癥狀基本改善出院。

問題：1.重癥肌無力的診斷和治療分別應(yīng)用依酚氯銨和溴吡斯的明的依據(jù)是什么？2.抗膽堿酯酶藥用藥時(shí)有哪些注意事項(xiàng)及禁忌癥？*CompanyLogo第五頁，共三十二頁。一、易逆性的抗膽堿酯酶藥

常用藥物:新斯的明、吡斯的明毒扁豆堿（依色林）依酚氯銨安貝氯銨地美溴銨加蘭他敏

他克林多奈哌齊

第六頁，共三十二頁。（一）易逆性的抗膽堿酯酶藥的一般特性【藥理作用】1、骨骼肌興奮：抑制AChE、直接激動(dòng)NM受體和促ACh釋放2、平滑肌興奮：抑制AChE→ACh↑3、眼睛：縮瞳、眼內(nèi)壓↓、調(diào)節(jié)痙攣4、心血管：心率減慢、CO↓、大劑量BP↓（外周和中樞的綜合作用）5、中樞抗膽堿酯酶作用：他克林多奈哌齊第七頁，共三十二頁?！九R床應(yīng)用】1、重癥肌無力（新斯的明、吡斯的明、安貝氯銨治療，依酚氯銨診斷）2、腸氣脹和尿潴留（新斯的明）3、青光眼（毒扁豆堿、地美溴銨）4、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速5、非去極化性肌松藥過量中毒解救

（新斯的明、依酚氯銨）6、阿爾茨海默病第八頁，共三十二頁?！倔w內(nèi)過程】

季銨，脂溶性低，口服吸收少而不規(guī)則。在血漿、肝臟代謝，不易透過角膜及血腦屏障。新斯的明第九頁，共三十二頁?！咀饔脵C(jī)制】新斯的明+AChE→復(fù)合物

AChE＋二甲胺基甲酸裂解、水解較慢AChE活性降低、ACh增多第十頁，共三十二頁。易逆性抗膽堿酯酶藥的作用第十一頁，共三十二頁?！舅幚碜饔锰攸c(diǎn)】1、對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)①抑制AChE②直接激動(dòng)NM受體③促ACh釋放2、對(duì)胃腸道、膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)3、其他作用弱：心血管、腺體、眼睛和支氣管平滑肌等。第十二頁，共三十二頁?！静涣挤磻?yīng)】1、副作用2、過量：似有機(jī)磷酸酯中毒【禁忌癥】機(jī)械性腸梗阻尿路梗阻支氣管哮喘第十三頁，共三十二頁。

吡斯的明1、作用弱、慢、長2、重癥肌無力、腸氣脹和尿潴留安貝氯銨作用久，治療重癥肌無力依酚氯銨1、作用快、短。（不宜作為治療藥）2、用于重癥肌無力診斷和鑒別用量第十四頁，共三十二頁。

毒扁豆堿(依色林)和地美溴銨（易透過角膜）縮瞳和降低眼內(nèi)壓主要治療青光眼他克林（1993美國FDA批準(zhǔn)）（肝毒性）多奈哌齊，安理申（Donepezil）利凡斯的明（Rivastigmine又名exelon，艾斯能）石杉?jí)A甲美曲磷脂抑制中樞AChE主要用于阿爾茨海默?。ㄆ酉聟^(qū)域，如下橄欖核膽堿能神經(jīng)元完整性缺陷）改善認(rèn)知能力、定向能力和記憶能力加蘭他敏：主要用于脊髓灰質(zhì)炎后遺癥的第十五頁，共三十二頁。二、難逆性的抗膽堿酯酶藥敵敵畏、敵百蟲、樂果內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷、甲拌磷沙林、梭曼、塔崩有機(jī)磷酸酯類

毒物第十六頁，共三十二頁。案例7-2：

患者，男，26歲?？诜皵硵澄贰奔s150ml，20分鐘被發(fā)現(xiàn)急送入院。體檢：患者大汗淋漓，流涎；反復(fù)嘔吐，嘔吐物有特殊蒜臭氣味，小便失禁，瞳孔直徑1~2mm，對(duì)光反射遲鈍，呼吸困難，聽診肺部濕羅音；心率快，血壓基本正常；四肢及面部肌纖維顫動(dòng)，語言不清，精神恍惚，煩躁不安，無抽搐。輔助檢查：血常規(guī)正常。膽堿酯酶活性30%診斷：急性有機(jī)磷殺蟲劑中毒（重度中毒）治療：立即用2%碳酸氫鈉溶液反復(fù)洗胃，同時(shí)立即靜脈注射阿托品10mg，以后每半小時(shí)給阿托品2mg靜脈注射。共應(yīng)用16mg后達(dá)阿托品化，改為1mg皮下注射，每四小時(shí)一次。碘解磷定1g稀釋后靜脈注射。2小時(shí)后重復(fù)給藥0.5g以后根據(jù)膽堿酯酶檢查結(jié)果調(diào)整劑量問題：1.有機(jī)磷中毒的機(jī)制、中毒表現(xiàn)和解救原則是什么？2.阿托品和解磷定應(yīng)用的依據(jù)是什么？使用原則。*CompanyLogo第十七頁，共三十二頁?！局卸緳C(jī)制】有機(jī)磷+AChE→磷?；疉ChE(難以水解)→ACh堆積老化單烷氧基磷?；疉ChE中毒癥狀急性中毒慢性中毒第十八頁，共三十二頁。急性中毒表現(xiàn)1、M樣癥狀①腺體分泌增加：流涎、大汗淋漓、肺濕羅音、流淚等②平滑肌興奮：呼吸困難、肺水腫；惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；大小便失禁。③眼睛：瞳孔針尖樣大小、眼痛、視力模糊④心血管：心率減慢、Bp↓。中毒途徑：胃腸道、呼吸道、皮膚、粘膜第十九頁，共三十二頁。2、N樣癥狀：1）神經(jīng)節(jié)興奮（NN）：平滑肌、眼睛、腺體似M樣癥狀心血管：心率↑、Bp↑2）骨骼肌(NM)：肌束顫動(dòng)、肌無力、麻痹。3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)先興奮（躁動(dòng)不安、幻覺、譫妄、驚厥）后抑制（頭暈、乏力、意識(shí)模糊、共濟(jì)失調(diào)、反射消失、昏迷等）第二十頁，共三十二頁。

急性中毒分為：輕度中毒:M樣癥狀為主中度中毒:M樣+N樣癥狀重度中毒:M樣+N樣+CNS癥狀死亡的主要原因?yàn)楹粑ソ呒袄^發(fā)性心血管功能障礙中毒死亡可發(fā)生在5min~24h第二十一頁，共三十二頁。急性中毒后的特殊情況1、遲發(fā)性神經(jīng)損害：部分嚴(yán)重中毒的患者，在中毒癥狀消失后數(shù)周或月余表現(xiàn)的神經(jīng)損害癥狀：進(jìn)行性肢端麻痹（神經(jīng)軸突脫髓鞘變性，機(jī)制不明）2、中間型綜合癥：在急性中毒癥狀緩解后發(fā)生（通常在中毒后24~96h）突然死亡，死亡前現(xiàn)有頸、上肢肌肉麻痹；或眼瞼下垂、面癱等。第二十二頁，共三十二頁。慢性中毒表現(xiàn)血中AChE活性持續(xù)明顯下降臨床體征：

神經(jīng)衰弱綜合征（頭痛、頭暈、失眠、乏力視力模糊、記憶力減退、多汗等）

偶見肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小。處理：加強(qiáng)勞動(dòng)保護(hù)，避免接觸第二十三頁，共三十二頁?！炯毙灾卸镜脑\斷及防治】1、診斷：毒物接觸史、臨床癥狀和AChE活性2、預(yù)防：加強(qiáng)管理，采取有效的勞動(dòng)保護(hù)措施，進(jìn)行安全知識(shí)教育。3、治療原則避免繼續(xù)吸收移出現(xiàn)場(chǎng)清洗皮膚（溫水、皂水）洗胃(2%NaHCO3/0.9%NS)注意：敵百蟲中毒不能用堿性溶液洗胃特效解毒藥物：阿托品＋AChE復(fù)活藥對(duì)癥治療：維持呼吸，抗驚厥和抗休克第二十四頁，共三十二頁。①解除M樣癥狀（松弛平滑肌、抑制腺體分泌、擴(kuò)大瞳孔、加快心率和調(diào)節(jié)血壓）。②較大劑量對(duì)抗部分中樞癥狀和神經(jīng)節(jié)阻滯（對(duì)N2-R激動(dòng)引起肌束顫動(dòng)和肌無力癥狀無效）用藥原則：盡早、反復(fù)、足量（阿托品化）中、重度中毒合用膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶復(fù)活藥用藥原則：盡早、反復(fù)、適量、合用阿托品。阿托品第二十五頁，共三十二頁。第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶復(fù)活藥是一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的乙酰膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，常用的有：碘解磷定PAM

氯解磷定PAM-Cl第二十六頁，共三十二頁。

【解毒機(jī)制】1、解磷定+磷酰化AChE→復(fù)合物（裂解）→磷?；饬锥?AChE（游離、恢復(fù)活性）2、解磷定+游離有機(jī)磷酸酯類→磷?；饬锥ǎㄗ柚褂袡C(jī)磷酸酯類繼續(xù)抑制AChE活性）第二十七頁，共三十二頁。解磷定的作用第二十八頁，共三十二頁?！九R床應(yīng)用】對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對(duì)硫磷效果好；對(duì)敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差；對(duì)樂果中毒無效①對(duì)骨骼肌作用最明顯，能迅速控制肌束顫動(dòng)、恢復(fù)肌力。②對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有改善③對(duì)M樣癥狀影響較小對(duì)體內(nèi)堆積的Ach無直接對(duì)抗作用第二十九頁，共三十二頁?！咀⒁馐马?xiàng)】1、及早使用，反復(fù)給藥。2、應(yīng)與阿托品合用(不能直接對(duì)抗ACh)3、適量嚴(yán)格控制劑量(≯2g或500mg/min)

原因：大劑量加重有機(jī)磷中毒

①抑制AChE②產(chǎn)生神經(jīng)肌肉接頭傳導(dǎo)阻滯作用第三十頁，共三十二頁。復(fù)習(xí)題：1、抗膽堿酯酶藥的分類2、新斯的明的作用、機(jī)理和用途，禁忌癥3、有機(jī)磷酸酯的毒理、急性中毒的表現(xiàn)、特效解毒藥是什么？4、阿托品能解除有機(jī)磷中毒的哪些癥狀？用藥原則5、膽堿酯酶復(fù)活劑的解毒機(jī)理、臨床應(yīng)用及用藥原則。第三十一頁，共三十二頁。內(nèi)容總結(jié)第7章抗膽堿酯酶藥和

膽堿酯酶復(fù)活藥

主講：張樹平。AChE通過下列三個(gè)步驟水解ACh：。3、乙?；疉ChE(水解)→乙酸+AChE。復(fù)合物裂解和水解較慢（