臨床常用抗菌藥物作用機制

關(guān)于臨床常用抗菌藥物作用機制第1頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性的抗生素和化學(xué)合成藥物。第2頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌素抑菌殺菌作用第3頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌素抑菌殺菌作用抑制細胞壁合成抑制細菌蛋白質(zhì)合成破壞細胞膜抑制DNA復(fù)制第4頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素類抗生素——構(gòu)效關(guān)系四個原子的

-內(nèi)酰胺環(huán)和五個原子噻唑環(huán)

有天然青霉素、氨基組、羧基組青霉素、脲基組青霉素三組

引入不用的基團有不同的效應(yīng)第5頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素類抗生素作用機制（1）作用于細胞壁合成后階段的酶：

轉(zhuǎn)糖基酶

轉(zhuǎn)肽酶

D-羧肽酶

內(nèi)肽酶

青霉素結(jié)合蛋白第6頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素類抗生素作用機制（2）抑制轉(zhuǎn)肽酶活性轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)青霉素結(jié)構(gòu)與D-Ala-D-Ala相似，誤認(rèn)為底物

-內(nèi)酰胺環(huán)打開第7頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素類抗生素作用機制（2）第8頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素類抗生素作用機制（2）第9頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素結(jié)合蛋白存在于所有細菌其數(shù)量、分子大小及與-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力隨細菌種類不同而不同。定位于胞質(zhì)膜的表面，均是-內(nèi)酰胺類抗生素潛在的靶子。

第10頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素結(jié)合蛋白表1-4大腸埃希菌青霉素結(jié)合蛋白的概況

PBP種類

功能

具高親和力的抗生素

1A和1B轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶

青霉素G和各種頭孢菌素

于細胞延伸時延伸肽聚糖鏈

2轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶

阿莫西林和亞胺培南

啟動新生肽聚糖插入延伸位點

3轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶

頭孢氨芐

特異作用于橫膈形成

4羧肽酶和內(nèi)肽酶

不明

為新生鏈準(zhǔn)備攻擊位點

5和6羧肽酶

決定交聯(lián)程度

頭孢西丁

7不明

亞胺培南第11頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素類抗生素殺菌效應(yīng)細菌裂解細胞壁結(jié)構(gòu)松散，無法承受胞內(nèi)滲透壓而膨脹，和自溶素的激活有關(guān)。不裂解的抑制某一種pBp，不誘導(dǎo)自溶素激活。抑菌效應(yīng)第12頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素種類和抗菌活性（1）天然青霉素青霉素G、青霉素V

不產(chǎn)青霉素酶的革蘭陽性球菌、革蘭陰性菌和厭氧性細菌。耐青霉素酶青霉素甲氧西林methacillin

苯唑西林

oxacillin

氯唑西林

cloxacillin等異惡唑類青霉素

第13頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素種類和抗菌活性（2）廣譜青霉素氨基組：作用于青霉素G敏感菌，大部分大腸埃希菌，奇異變形桿菌，流感嗜血桿菌。包括氨芐西林(ampcillin)、阿莫西林(amoxicillin)。羧基組：作用于產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科和假單胞菌，對氨芐西林無效的革蘭陰性桿菌，協(xié)同氨基糖苷類抗生素對腸球菌抑菌作用,包括羧芐西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)。

第14頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素種類和抗菌活性（2）脲基組：對銅綠假單胞菌有抑制作用,包括美咯西林(mezlocillin)、阿洛西林(azlocillin)和哌拉西林(piperacillin)。

青霉素+-內(nèi)酰胺抑制劑：作用于產(chǎn)-內(nèi)酰胺的革蘭陰性和陽性細菌。包括：①

氨芐西林-舒巴坦ampicillin-sulbactam(unasyn);②替卡西林-克拉維酸(即替美丁)ticacillin-lavulanate(Timentin);③阿莫西林-克拉維酸(即安美汀)amoxicillin-clavulanate(Augmentin);④哌拉西林-他唑巴坦(即他唑新)piperacillin-tazobactam。第15頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月頭孢菌素類抗生素——構(gòu)效關(guān)系

天然頭孢菌素(cephalosporins)具有7-氨基頭孢烷酸結(jié)構(gòu)，即由-內(nèi)酰胺環(huán)和二氫噻嗪環(huán)組成

頭孢菌素中有兩個可供修飾的位點,兩個修飾位點的聯(lián)合作用效果使之獲得更好的抗菌活性。第16頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月頭孢菌素作用機制頭孢菌素與青霉素的作用機制相似,它和青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合抑制細菌細胞壁合成。PBP位于質(zhì)膜,不同的頭孢菌素與不同PBP結(jié)合、發(fā)生不同效應(yīng),使菌體形成絲狀體或球形體,最終溶解死亡。

第17頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月頭孢菌素種類及抗菌活性第一代藥名作用菌頭孢噻啶(cephaloridine，先鋒2號)頭孢噻吩(cephalothin，先鋒1號)頭孢氨芐(cephalexin，先鋒4號)頭孢唑啉(cefazolin，先鋒5號)頭孢拉啶(cephradine,先鋒6號)頭孢匹林(cephaprin,先鋒8號)頭孢羥氨芐(cefadroxil)

對革蘭陽性菌有較強的作用,包括金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、厭氧鏈球菌,但對耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、腸球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌耐藥。

對革蘭陰性桿菌如大腸埃希菌、克雷伯菌中度敏感,對假單胞菌、變形桿菌、沙雷菌和腸桿菌屬耐藥。第18頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月頭孢菌素種類及抗菌活性第二代藥名作用菌頭孢羥唑(又稱多孢孟多，cefamandole)頭孢呋辛(cefuroxime,zinacef,西力欣)、頭孢尼西(cefonicid)頭孢雷特(ceforanide)頭孢克洛(Cefaclor,頭孢氯氨芐)頭孢丙烯(Cefprozil)

對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌（包括耐氨芐西林菌株）活性強。第19頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月頭孢菌素種類及抗菌活性第三代藥名作用菌注射用:頭孢噻肟(cefotaxime,claforan,凱復(fù)隆)頭孢曲松(ceftriaxone,頭孢三嗪,菌必治)、頭孢唑肟(ceftizoxime,epocelin)頭孢他啶(ceftazidime,fortum,復(fù)達欣)頭孢哌酮(cefoperazone,Cefobid,先鋒必)口服用:頭孢克肟(cefixime)頭孢布坦(ceftibuten)頭孢迪尼(cefdinir)頭孢泊肟(cefpodoxime)

對革蘭陰性腸桿菌科和銅綠假單胞菌具有強大的抗菌活性

;對第一、二代頭孢菌素耐藥的革蘭陰性菌敏感

;第三代口服頭孢菌素對革蘭陰性及陽性菌具有更廣譜的抗菌活性,但所有口服藥對腸球菌、銅綠假單胞菌及不動桿菌無抗菌活性。第20頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月頭孢菌素種類及抗菌活性第四代藥名作用菌頭孢匹羅(cefpirome)頭孢匹美(cefepime)（又稱頭孢吡肟）和cefclidin該品和1型-內(nèi)酰胺酶親和力低,穩(wěn)定性強

第21頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月

一、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素

由單個-內(nèi)酰胺環(huán)和該環(huán)連接的不同側(cè)鏈構(gòu)成,母核為3-氨基單菌霉酸。本類抗生素對染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定,對革蘭陰性菌外膜有良好的穿透作用,并和陰性需氧菌的PBP3結(jié)合,抑制細胞分裂,促使細菌死亡。對革蘭陰性菌作用強,對革蘭陽性菌和厭氧菌幾乎無作用,包括氨曲南(aztreonam,菌克單)等。其它β-內(nèi)酰胺類抗生素第22頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月其它β-內(nèi)酰胺類抗生素

1.頭霉素(cephamycins)抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗菌譜與抗菌活性與頭孢菌素相似，常將該類抗生素置于第2代頭孢菌素中論述,包括頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢美唑(cefmetazole)。

它們對革蘭陰性菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺穩(wěn)定,對革蘭陽性菌有較好的抗菌活性,特點為對包括脆弱類桿菌厭氧菌有高度抗菌活性。二、頭霉素類和氧頭孢烯類第23頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月其它β-內(nèi)酰胺類抗生素

2.氧頭孢烯類(moxalactam)

具有第三代頭孢菌素的特點,抗菌譜廣,殺菌作用強,對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,對臨床分離的產(chǎn)酶耐藥陰性菌有很強的抗菌作用。

二、頭霉素類和氧頭孢烯類第24頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月其它β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類噻唑環(huán)的硫原子被碳原子取代

對其它所有的由質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,因而是目前所使用抗生素中有最廣抗菌譜的藥物。但對耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）仍顯示耐藥。該類抗生素有亞胺培南(impenem)、米洛培南(meropenem)、必安培南(biapenem)、帕尼培南(panipenem)。三、碳青霉烯類第25頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月-內(nèi)酰胺酶抑制劑

-內(nèi)酰胺抑制劑與-內(nèi)酰胺酶有較高的親和性以競爭性和不可逆的抑制方式發(fā)揮作用，與-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用能增強后者的抗菌活性?？死S酸舒巴坦他唑巴坦第26頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月氨基糖苷類抗生素

由鏈霉菌屬和小單胞菌屬發(fā)酵濾液中提取。含2個或多個氨基糖分子，1個六元環(huán)氨基環(huán)醇,以糖苷鍵結(jié)合。

種類及構(gòu)效關(guān)系第27頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月氨基糖苷類抗生素細菌核糖體30S小亞基發(fā)生不可逆的結(jié)合

作用機制抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成

造成遺傳密碼子的錯讀,產(chǎn)生無意義的蛋白質(zhì)

?依靠其離子的吸附作用，吸附在菌體表面，造成細胞膜的損傷，為殺菌類抗生素。?通過主動的運輸進入胞質(zhì)內(nèi)，當(dāng)和細胞壁合成抑制物聯(lián)合使用時產(chǎn)生協(xié)同作用。第28頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月氨基糖苷類抗生素種類和抗菌活性種類（按來源分）抗菌活性鏈霉菌屬發(fā)酵濾液體提?。烘溍顾?streptomycin)、卡那霉素(kanamycin)、妥布霉素(tobramycin)、核糖霉素(ribsomycin)、巴龍霉素(paromycin)、新霉素(neomyci）

對需氧革蘭陰性桿菌有強大的抗菌活性。阿米卡星對鈍化酶的穩(wěn)定性強于慶大霉素和妥布霉素，但對多種革蘭陰性菌抗菌活性不及前者，臨床上可應(yīng)用于3~4倍劑量彌補其不足。奈替米星對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的抗菌活性為其他氨基糖苷類抗生素所不及。大觀霉素（spectinomycin）和丙大觀霉素（trospectomycinsulphate）也為氨基糖苷類抗生素，前者對淋病奈瑟菌敏感，對產(chǎn)酶的耐青霉素淋病奈瑟菌（PPNG）也敏感，對解脲脲原體作用良好。由小單胞菌屬發(fā)酵濾液中提?。簯c大霉素(gentamycin);、福提霉素(fortimicin)半合成氨基糖苷類：阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)、地貝卡星(dibecacin)第29頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月喹諾酮類抗生素

喹諾酮類(quinolones)是一組具有潛在抗菌活性的抗生素。在萘啶酸基本母環(huán)上6位被氟取代,多數(shù)7位上有一個哌嗪環(huán)。作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶。該旋轉(zhuǎn)酶(II型拓撲異構(gòu)酶)在原核細胞DNA復(fù)制過程中引入負超螺旋結(jié)構(gòu),使復(fù)制移動時不因張力太大而不能前進。由于藥物拮抗了該酶，干擾了細菌DNA復(fù)制、修復(fù)和重組。

構(gòu)效關(guān)系和作用機制第30頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月喹諾酮類抗生素

種類和抗菌活性

菌名抗菌活性第二代喹諾酮類

環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸)、洛美沙星(lomefloxacin)、氟咯沙星(fleroxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin,氟哌酸)。

對革蘭陰性和陽性細菌均有作用

第三代喹諾酮類

司帕沙星(sparfloxacin)、妥舒沙星(tosufloxacin)、左氟沙星（levofloxacin）

為超廣譜類抗生素,對革蘭陽性菌、MRS、PRSP和腸球菌優(yōu)于第二代，對厭氧菌均有作用。第31頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

構(gòu)效關(guān)系

分子結(jié)構(gòu)中具有14~16個原子的大脂肪族內(nèi)酯環(huán),內(nèi)酯環(huán)的不同位點有甲基和羥基取代物,通常在5位上連接有一個糖苷替代基,有的在3位上連有第二個糖苷基。作用機制大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可逆結(jié)合在細菌核糖體50S大亞基的23S單位上,抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，影響核蛋白位移,抑制細菌蛋白合成和肽鏈的延伸。

第32頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月大環(huán)內(nèi)酯類抗生素種類及抗菌活性

種類抗菌作用常用的有紅霉素(etythromycin)、柱晶白霉素(kitasamycin)、麥迪霉素(medemycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)。新一代大環(huán)內(nèi)酯類有克拉霉素(clarithromycin)、羅紅霉素(roxithromycin)、地紅霉素(dirithromycin)、氟紅霉素(flurithromycin)、阿齊霉素(azithrymocin)、羅地霉素(rokitamycin)和米歐卡霉素(miocamycin)抗菌譜和青霉素相仿

新一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有調(diào)節(jié)免疫功能、增強單核-吞噬細胞吞噬的功能。

第33頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月

四環(huán)素類抗生素

本類抗生素均具有四個線性緊連的萘環(huán)母核。6位、7位修飾后的半合成四環(huán)素,具有高血液濃度,對某些耐受四環(huán)素的菌株有較高的活性。構(gòu)效關(guān)系作用機制

細菌的30S核糖體亞單位結(jié)合,阻滯酰基轉(zhuǎn)移RNA與信使RNA核蛋白體的受位位點的結(jié)合,阻滯肽鏈延伸,抑制蛋白質(zhì)合成。第34頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月四環(huán)素類抗生素種類及抗菌活性

菌名抗菌作用`立克次體、支原體、螺旋體、阿米巴

為廣譜抗生素,抗菌活性的順序為：米諾環(huán)素(minocycline)>多西環(huán)素(doxycycline)>美他環(huán)素(metracycline)>地美環(huán)素(demeclocycline)第35頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月氯霉素構(gòu)效關(guān)系、作用機制

氯霉素主要作用于細菌70S核糖體的50S亞基,使肽鏈延長受阻而抑制蛋白合成，從而抑制細菌的生長。

第36頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月林可酰胺類構(gòu)效關(guān)系、作用機制

?細菌50S核蛋白體亞基結(jié)合,抑制蛋白合成,并可干擾肽酰基的轉(zhuǎn)移,阻止肽鏈的延長。

?鹽酸林可霉素（lincomycin）、克林霉素（clindamycin）?？肆置顾厥侵委煼尾繀捬蹙腥镜淖罴阉幬?也是衣原體性傳播性疾病的首選藥物。第37頁，課件共42頁，創(chuàng)作于2023年2月

糖肽類抗生素

一個或多個肽聚糖合成中間產(chǎn)物D—

丙氨酰

—D丙氨酸末端形成復(fù)合物，可阻斷肽聚糖合成中的轉(zhuǎn)糖基酶、轉(zhuǎn)肽基酶及D-D羧肽酶作用，從而阻止了細胞