抗病毒藥藥理學(xué)

第四十二章

抗病毒藥

AntivirusDrugs抗病毒藥治療流感病毒藥物治療皰疹病毒藥物治療艾滋病的抗HIV藥治療肝炎病毒的藥物內(nèi)容提要肝炎病毒艾滋病毒皰疹病毒流感病毒學(xué)習(xí)重點(diǎn)掌握：抗流感、皰疹、HIV和HBV代表藥物的特點(diǎn)。熟悉：其他藥物的作用特點(diǎn)。

教學(xué)基本要求

人感染病毒疫情回顧

疫病名傳播動(dòng)物時(shí)間死亡率鼠疫鼠，跳蚤6世紀(jì)30%-100%霍亂雞18世紀(jì)30%-100%埃博拉嚙齒類動(dòng)物1976年50%～90%艾滋病毒疑是非洲綠猴1980年61%瘋牛病牛1985年100%H5N1禽流感禽類，雞鴨1997年33.3%尼巴病毒狐蝠1998年50%左右猴痘崗比亞土撥鼠2003年10%SARS病毒貍2003年14%～15%H1H1流感豬2009年6.77%病毒包括DNA及RNA病毒病毒侵入人體的過程：病毒吸附(attachment)并侵入(penetration)至宿主細(xì)胞內(nèi)，病毒脫殼(uncoating)后利用宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)制，按病毒基因組提供的遺傳信息進(jìn)行病毒的核酸與蛋白質(zhì)的生物合成(biosynthesis)，然后病毒顆粒裝配(assembly)成熟并從細(xì)胞內(nèi)釋放(release)出來。病毒及其復(fù)制繁殖病毒侵入人體的過程合成病毒核酸\蛋白質(zhì)病毒顆粒裝配成熟(assembly)合成核酸多聚酶病毒脫殼(uncoating)病毒吸附侵入(attachment&penetration)從細(xì)胞內(nèi)釋放(release)一、抗流感病毒藥利巴韋林金剛烷胺金剛乙胺奧司他韋扎那米韋抑制核苷酸合成阻斷M2蛋白阻止病毒脫殼及其RNA的釋放選擇性NA結(jié)合抑制病毒脫顆粒和擴(kuò)散神經(jīng)氨酸酶血凝素可特異性結(jié)合M2蛋白阻止病毒脫殼及其RNA的釋放，抑制甲型流感病毒。金剛乙胺抗甲型流感病毒的作用優(yōu)于金剛烷胺，抗病毒譜也較廣。主要用于預(yù)防甲型流感病毒的感染。不良反應(yīng)包括緊張、焦慮、失眠及注意力分散，有時(shí)可在老年病人出現(xiàn)幻覺、癲癇。金剛烷胺和金剛乙胺藥物或活性代謝產(chǎn)物高度選擇性與甲型或乙型流感病毒的NA結(jié)合，抑制病毒脫顆粒和擴(kuò)散。通過抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。預(yù)防和治療病毒性流感。最多見不良反應(yīng)為惡心和嘔吐。奧司米韋（oseltamivir）

扎那米韋（zanamivir）利巴韋林是一種人工合成的鳥苷類衍生物，為廣譜抗病毒藥。對(duì)多種RNA和DNA病毒有效，甲型和乙型流感病毒、腺病毒、皰疹病毒和呼吸道合胞病毒等。以多種機(jī)制抑制病毒核苷酸的合成。治療呼吸道合胞病毒肺炎和支氣管炎效果較佳。利巴韋林（ribavirin）二、治療皰疹病毒藥物

人類皰疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）為具有包膜的DNA病毒。碘苷又名皰疹凈，競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生長(zhǎng)，對(duì)RNA病毒無效。本品全身應(yīng)用毒性大，臨床僅限于局部用藥，治療眼部或皮膚皰疹病毒感染。碘苷(idoxuridine)

是目前常用的抗單純皰疹病毒藥物，對(duì)乙型肝炎病毒也有一定作用。作用機(jī)制是被病毒編碼的特異性胸苷激酶磷酸化，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA多聚酶；并可摻入病毒DNA分子中，阻斷病毒的DNA合成。為單純皰疹病毒感染的首選藥，也可用于乙型肝炎。阿昔洛韋（acyclovir）伐昔洛韋為阿昔洛韋二異戊酰胺酯，口服后可迅速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，所達(dá)血濃度為口服阿昔洛韋后的5倍。抗病毒活性、作用機(jī)制及耐藥性與阿昔洛韋相同。可治療原發(fā)性或復(fù)發(fā)性生殖器皰疹、帶狀皰疹及頻發(fā)性生殖器皰疹。偶見惡心、腹瀉和頭痛。伐昔洛韋(valacyclovir)更昔洛韋對(duì)HSV和VZV抑制作用與阿昔洛韋相似，但對(duì)巨細(xì)胞病毒抑制作用較強(qiáng)，約為阿昔洛韋的100倍。骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。只用于艾滋病、器官移植、惡性腫瘤時(shí)嚴(yán)重CMV感染性肺炎、腸炎及視網(wǎng)膜炎等。更昔洛韋(ganciclovir)

阿糖腺苷(vidarabine)阿糖腺苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成三磷酸阿糖腺苷與dATP競(jìng)爭(zhēng)DNA聚合酶病毒DNA合成受阻廣譜抗DNA病毒：用于HSV、VZV、HBV、CMV等感染的治療不良反應(yīng)較多:神經(jīng)毒性如幻覺、震顫等，常有腦電圖異常；胃腸道反應(yīng)等目前，選擇性抗HIV藥主要有四類：1.入胞抑制藥2.逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥核苷類(NRTIs)非核苷類(NNRTIs)3.整合酶抑制藥4.蛋白酶抑制藥(proteaseinhibitors，PIs)三、抗HIV藥32415（一）入胞抑制藥(entryinhibitors)包括膜融合抑制藥恩夫韋地、西夫韋肽和CCR5受體拮抗藥馬拉韋羅。馬拉韋羅西夫韋肽恩夫韋地恩夫韋地（enfuvrtide）

能與HIV-1病毒轉(zhuǎn)膜糖蛋白gp41亞單位的HR1相結(jié)合，阻止病毒膜和宿主靶細(xì)胞膜融合，阻斷病毒入侵宿主細(xì)胞而阻止感染?！九R床應(yīng)用】用于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，

推薦用于搶救治療?！静涣挤磻?yīng)】可有失眠、焦慮、周圍神經(jīng)病變、疲

乏，也可產(chǎn)生抑郁。皮膚注射部位反應(yīng)

的患者高達(dá)98%西夫韋肽（sifuvirtide）中國研制的抑制HIV膜蛋白gp41的入胞抑制藥，西夫韋肽和恩夫韋地具有相同的藥理，但其藥效比恩夫韋地高20倍，并具有低耐藥性和低毒副作用的特點(diǎn)，是一個(gè)值得關(guān)注的國產(chǎn)抗HIV新藥物。西夫韋肽2006年獲得美國專利授權(quán)，按研究進(jìn)度，預(yù)期可望在2010年在中國上市。馬拉韋史羅（mara菊viro貫c）【作用機(jī)錄制】阻斷HIV-寺1的gp1銅20與T細(xì)胞的CCR5受體結(jié)合絕，阻止病槍毒膜與細(xì)軟胞膜融合憂，使病毒古不能進(jìn)入CD4細(xì)胞，防紛止感染?！九R床任應(yīng)用】拳馬拉韋悅羅作為晶抗HIV剩-1聯(lián)合化騙療的搭慘配藥物風(fēng)之一，杏適用于匙對(duì)其他白抗HIV藥物耐南受，而催且是以CCR5作為入練侵靶細(xì)輔胞的輔怖助受體少的病毒膝株感染它。【不良子反應(yīng)】坐常見的黨副作用陡有咳嗽要、發(fā)燒襪、上呼撒吸道感熟染，腹楊痛、腹括瀉，頭省暈和皮厭疹等。長(zhǎng)偶有肝給功能異非常。（二）逆轉(zhuǎn)錄非酶抑制擦藥NRT喘I類是第乓一類臨普床用于戲治療HIV陽性患者勢(shì)的藥物，賠包括嘧啶屈衍生物如扎齊多夫定(zid密ovud隊(duì)ine，AZT)、扎西添他賓(za左lci如tab匪ine，ddC含)、司他妙夫定(sta菠vudi擺ne，d4T秋)和拉米夫盤定(la昨miv激udi奴ne，3TC職)等和嘌呤赤衍生物如倘去羥肌苷(did眉anos成ine，ddI神)和阿巴卡病韋(ab猴aca央vir，ABC)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑音制劑ZDV是第一個(gè)睬獲準(zhǔn)治療品艾滋病的涂藥物。為治療HIV感染的首里選藥，可襯減輕或緩綁解AID市S相關(guān)癥狀鼻，為增強(qiáng)佩療效、防淺止或延緩套耐藥性產(chǎn)能生，臨床掀上須與其留他抗HIV藥合用捧。引起骨髓雄抑制，表尋現(xiàn)為白細(xì)理胞或紅細(xì)濃胞減少；披還有一定勺骨骼肌和披心肌毒性弄。齊多夫定康（ZDV）是第三勵(lì)個(gè)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶義抑制劑，尖為胞嘧啶籌核苷類似蓮物，有對(duì)閉抗HIV之-I和HIV良-2的活性,競(jìng)爭(zhēng)性地嘩抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄走酶，從椒而終止傍病毒DNA的延伸。用于對(duì)姻齊多夫箭定無效走的艾滋初病病人絕的治療導(dǎo)?；蚺c輝齊多夫濃定合用亭治療晚犧期HIV感染，懲臨床顯桂示比單正用其中禁任何一屠種療效稠都好且秧不增加拳副作用管。扎西他濱為脫氧容胸苷衍香生物，對(duì)HIV愧-1和HIV最-2均有抗費(fèi)病毒活炮性。與其它抗卵病毒藥物義聯(lián)合使用來，用于治得療HIV感染，見可用于悶不能耐急受齊多泳夫定或湯對(duì)齊多謀夫定反鳳應(yīng)不佳垂的患者撒。司他夫務(wù)定是一種駱胞嘧啶雖核苷衍眨生物，盯能抑制留乙肝病攝毒和人舍類免疫同缺陷病羞毒的逆講轉(zhuǎn)錄酶抽的活性矩，而不磚干擾正能常細(xì)胞酷脫氧核艇苷的代葛謝。用于艾滋添病的治療采。常見的不虛良反應(yīng)有叨上呼吸道裕感染樣癥堆狀、頭痛騰、惡心、鑄身體不適斗、腹痛和三腹瀉，癥渴狀一般較脫輕并可自蒜行緩解。拉米夫燙定能抑制HIV的復(fù)制懸。其作叢用機(jī)制拒與ZDV相似。應(yīng)在用蟲餐30m鑼in以前或多在用餐2h以后，蓬空腹服吼用。與其他抗圈病毒藥物職聯(lián)合使用珍，用于HIV愧-1感染的治掩療。嚴(yán)重毒涉性是胰地腺炎，爛其他的抬毒性反韻應(yīng)還有揭乳酸性饒酸中毒句，脂肪鄙變性，嚴(yán)重度肝眉腫大，識(shí)視網(wǎng)膜窗病變和筑和視神震經(jīng)炎。去羥肌孤苷NNRT芬I類包括地累拉韋定(de重lav騙ird炭ine衣)、奈韋拉霞平(nev播irap勒ine)和依法慶韋恩茨(ef置avi侄ren慣z)。NNRT蓮I類可有淘效預(yù)防HIV從感染孕餓婦到胎兒冰的子宮轉(zhuǎn)閘移發(fā)生率住，也可治校療分娩后3天內(nèi)的新品生兒HIV感染。但從不單喚獨(dú)應(yīng)用于HIV感染，敞因單獨(dú)椅應(yīng)用時(shí)HW可迅速產(chǎn)祝生耐藥性膛。非核苷逆落轉(zhuǎn)錄酶抑晚制劑（三）HIV整合酶柴抑制藥雷特格韋送（ralt推egra膊vir）抑制的HIV整合酶愿為HIV病毒復(fù)制離的關(guān)鍵酶舊，抑制整菌合酶的催貞化活性，省防止未整憑合的單鏈HIV戴-DN掛A共價(jià)插鋼入宿主拳細(xì)胞的宵基因內(nèi)要，阻止搭前病毒筐的產(chǎn)生級(jí)，從而老抑制病刪毒復(fù)制幣。適用于對(duì)其沖他抗HIV高效聯(lián)合奪治療有多躍重耐藥性旬的成年患者，必須與種其他HIV敏感的藥迷物聯(lián)合應(yīng)維用?？赡艹霈F(xiàn)客腹瀉、惡峽心、疲倦勵(lì)、頭痛和似皮膚瘙癢它，也有報(bào)座道便秘、餃氣脹、出醬汗和發(fā)熱貢。利托那劇韋(ri鄉(xiāng)豐ton況avi伯r)奈非那鼻韋(ne雜lfi納nav喪ir)沙奎那沃韋(sa負(fù)qui配nav融ir)英地那翼韋(in尚din組avi妙r)安譜那韋(am漠pre災(zāi)nav毫ir)（四）蛋顆白酶抑制濃劑(PIs坑)（五）抗HIV復(fù)方制認(rèn)劑治療HIV經(jīng)常長(zhǎng)期敢聯(lián)合用藥恒，復(fù)方制鋤劑可每次法一片，用坡藥1～2次/天，給藥揉方便，病礦人依從性位好。目前復(fù)方制劑域藥物：兩藥復(fù)方何制劑：可比韋窄（Com河biv分ir）、克拉繩曲拉（kale肝tra）和依恰帕徐康收（Epz架ico正m）三藥復(fù)敬方制劑更：三協(xié)唯（Triz慣ivir）、曲凡慨達(dá)（truv亭ada）和阿曲辟派拉（atr理ipl瘡a）干擾素是機(jī)體景細(xì)胞在食病毒感柄染或受鞠刺激后扭，體內(nèi)補(bǔ)產(chǎn)生的臨一類抗烤病毒的巷糖蛋白斗物質(zhì)。干擾素有厭三種（，，），分別拾由人體白駝細(xì)胞、纖炊維母細(xì)胞甘及致敏淋釋巴細(xì)胞產(chǎn)刺生，目前乖使用基因耐工程制得咬的干擾素泛作為治療欄藥物。干擾素是儀美國食品啟與藥品管鉤理局批準(zhǔn)貍的第一個(gè)碎抗肝炎病鄭毒藥物，幫干擾素是國際公千認(rèn)的治療立慢性肝炎己的抗病毒映藥。四、抗汗肝炎病顛毒藥物干擾素泥在病毒帶感染的紋各個(gè)階撐段都發(fā)耐揮一定羽的作用倦。在防止報(bào)再感染央和持續(xù)允性病毒準(zhǔn)感染中等也有一肆定作用朽。干擾素能林激活宿主尤細(xì)胞的某騙些酶，降火解病毒的mRNA，抑制臺(tái)蛋白的間合成，句翻譯和波裝配。與利巴題韋林聯(lián)剃合應(yīng)用俯較單用替效果更虧好。干擾素核苷類抗肝炎病毒藥本類藥有拉米夫定她、阿德福貴韋、恩替姜卡韋、替框比夫定在細(xì)胞夏內(nèi)由細(xì)晶胞激酶固磷酸化凱為活性蕉三磷酸趕，選擇輛性抑制HBV鋪DNA聚合酶，校抑制HBV視DN修A復(fù)制和終悉止DNA鏈的延長(zhǎng)蘋。藥物的作淡用強(qiáng)度依茂賴于活性姿三磷酸代扒謝產(chǎn)物與HBV帽DNA聚合酶注的親和巨力及其駝細(xì)胞內(nèi)由半衰期究長(zhǎng)短。拉米夫定忽（lami嘴vudi寶ng，3TC）在細(xì)胞廢內(nèi)由細(xì)冷胞激酶段磷酸化議為活性宗三磷酸趙，選擇牲性抑制HBV女DN新A聚合酶，辛抑制HBV勁DNA復(fù)制和終鞠止DNA鏈的延長(zhǎng)藝。對(duì)HBV和HIV病毒感染騰治療較好技的效果。尾適用于慢唐性乙型肝持炎患者，況年齡16歲或以上技，HBV陸DN鏡A陽性，ALT增高，膽輝紅素低于50μmol/暑L的患者。劑量為100納mg/爹d，療程孔至少1年，根蠻據(jù)應(yīng)答淚情況延赴長(zhǎng)用藥溫，直至矩完成應(yīng)老答后6個(gè)月。大綱要素求1．廣譜絞抗病毒褲藥利巴韋襖林、干吐擾素的徒藥理作譽(yù)用及臨漸床應(yīng)用屋。2．抗RNA病毒藥齊多夫定芝、金剛烷裁胺的藥理涌作用及臨鄰床應(yīng)用。3．DNA病毒藥阿昔洛韋講、阿糖腺請(qǐng)苷、拉米想夫定的藥魯理作用及臨床應(yīng)趨用。A型選擇題1．抑制HIV病毒的藥拒物A．阿昔側(cè)洛韋B．碘苷C．利巴韋遣林D．齊多同夫定E．阿糖腺助苷2．對(duì)DNA病毒和RNA病毒均借有抑制楊作用的搖是A．阿昔洛余韋B．阿糖腺盾苷C．更昔孩洛韋D．利巴韋勁林E．碘苷答案答案3．主要用湯于預(yù)防A型流感病殿毒感染的急藥物是A．碘苷B．利巴韋通林C．金剛皆烷胺D．皰疹萌凈E．齊多夫妙定4．競(jìng)爭(zhēng)意性抑制悼腺苷酸努合成酶六，阻滯DNA合成的普抗病毒符藥物是A．金剛僑烷胺B．干擾素C．利巴韋環(huán)林D．阿昔納洛韋E．阿糖蹦胞苷答案答案5．對(duì)單純腥胞疹病毒斑及帶狀胞明疹病毒有頓很強(qiáng)抑制雷作用的藥革物是A．金剛紅烷胺B．扎西分他賓C．利巴繞韋林D．阿昔估洛韋E．拉米夫?qū)m定6．兼有抗倘震顫麻痹縮慧作用的抗黎病毒藥物多是A．金剛李烷胺B．阿糖腺印苷C．更昔享洛韋D．利巴腔韋林E．碘苷答案答案B型題（根配伍選賢擇題）A．利巴韋幼林B．齊多夫門定C．金剛述烷胺D．阿昔洛藏韋E．沙奎糖那韋7．競(jìng)爭(zhēng)單性抑制發(fā)病毒DNA多聚酶8．競(jìng)爭(zhēng)草性抑制RNA逆轉(zhuǎn)錄犯酶的活碌性9．阻止病您毒脫殼及男其核酸的弦釋出10．對(duì)多種DNA和RNA病毒均把有抑制先作用11．抑制HIV蛋白酶答案答案A．阿糖魚腺苷B．金剛烷肉胺C．齊多夫腳定D．阿昔洛蔥韋E．利巴韋芝林12．與免疫偷調(diào)節(jié)劑（α-干擾素甚）聯(lián)合遷應(yīng)用治晃療乙型劣肝炎13．用于摘治療HSV腦炎14．治療亭幼兒呼逆吸道合益胞病毒擇肺炎15．用于預(yù)般防和治療俘甲型流感16．治療景艾滋病嬌及重癥做艾滋病昏相關(guān)癥毫候群答案答案X型題（穗多項(xiàng)選勿擇題）17．阿昔吐洛韋主宣要用于墳治療A．單純籌皰疹病統(tǒng)毒感染B．生殖器源皰疹病毒排感染C．帶狀皰層疹病毒感尸染D．乙型肝際炎病毒感冶染E．流感銜病毒感駝染18．利巴隨韋林主眾要用于A．呼吸道屋合胞病毒洞肺炎B．HIV病毒感玩染C．急性鉤甲型肝床炎D．麻疹E．丙型肝特炎答案答案19．抗HIV的反轉(zhuǎn)擱錄酶抑砌制劑是A．齊多夫優(yōu)定B．扎西他址賓C．司他父夫定D．去羥葬肌苷E．拉米夫劈燕定20．齊多貪夫定的拌不良反際應(yīng)是A．骨髓膏抑制B．胃腸冤道反應(yīng)C．頭痛D．灰嬰綜印合征E．外周女神經(jīng)炎答案答案簡(jiǎn)答題1.簡(jiǎn)述利炮巴韋林咽的藥理鎖作用及劈燕臨床應(yīng)脅用2.簡(jiǎn)述阿昔巾洛韋的抗故病毒作用掌機(jī)制3.簡(jiǎn)述齊多頂夫定的作腳用機(jī)制及倉不良反應(yīng)選擇題答鹽案：1D6A7D8B9C10A2D3C4D5D11E16C17AB見CE18AC焦E19A漠BCD20A雀BC12D13A14E15B利巴韋筆林為廣妄譜抗病雙毒藥，靜對(duì)多種RNA和DNA病毒有趁抑制作魔用，其貿(mào)機(jī)制：肺在病毒遷細(xì)胞內(nèi)據(jù)競(jìng)爭(zhēng)性迎抑制肌廈苷5’-單磷酸至脫氫