2013.04李忠德-中國GMP修訂及無菌藥品生產(chǎn)工藝設計理念

中國GMP修訂及無菌藥品生產(chǎn)工藝設計理念2021/10/101本次技術交流，主要包括以下方面：Ⅰ、中國GMP修訂與實施一、1988版GMP二、1998版GMP三、2010版GMPⅡ、無菌藥品生產(chǎn)工藝設計理念一、無菌生產(chǎn)的相關法規(guī)要求二、無菌藥品工藝設計風險及其控制方法三、無菌藥品生產(chǎn)車間工藝設計中新理念2021/10/102Ⅰ、中國GMP修訂與實施一、1988版GMP1988年3月，國家衛(wèi)生部正式頒布了我國首部《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》。借鑒了WHO、FDA的標準，企業(yè)自愿實施1993年2月，國家衛(wèi)生部在1988年版藥品GMP的基礎上，頒布了《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（1992年修訂）1995年10月1日起，國家對推行藥品GMP認證對取得藥品GMP認證證書的藥品采取了優(yōu)惠、優(yōu)先政策2021/10/103二、1998版GMP1998年國家藥品監(jiān)督管理局成立1999年6月，國家藥品監(jiān)督管理局頒布《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（1998年修訂）及其附錄分為通則和附錄兩部分，其中附錄的內(nèi)容包括：總則、無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等部分內(nèi)容強制認證政策國家和省二級藥品GMP認證：對高風險的注射劑和生物制品實行國家認證，對風險相對較低的非無菌產(chǎn)品實行省級認證2021/10/1041999年12月--血液制品GMP認證2000年12月--粉針劑、凍干粉針劑、大容量注射劑和基因工程產(chǎn)品GMP認證2002年12月--小容量注射劑生產(chǎn)藥品GMP認證2004年7月1日起未獲GMP認證制劑及原料藥生產(chǎn)企業(yè)被強制停產(chǎn)2005年12月--體外生物診斷試劑GMP認證2006年12月--醫(yī)用氣體GMP認證2007年12月--中藥飲片GMP認證2021/10/105三、2010版GMP（一）2010版GMP修訂必要性我國藥品生產(chǎn)安全現(xiàn)狀不容樂觀全球經(jīng)濟一體化進程加快，與國際接軌。國際藥品監(jiān)管組織需要我國提升藥品GMP標準推動我國醫(yī)藥行業(yè)長遠發(fā)展2021/10/106（二）2010版GMP修訂核心目標：建立藥品質量管理體系，將“安全、有效、質量可控”的原則系統(tǒng)地融入到藥品GMP中，確保藥品的生產(chǎn)質量?；A：誠實守信。強化了藥品GMP與藥品注冊和上市后監(jiān)管的聯(lián)系標準參照：基本要求、無菌藥品、生物制品和血液制品附錄主要參考了歐盟與WHO的相關品GMP要求，原料藥附錄主要參考了ICHQ72021/10/107基本篇章：GMP修訂涉及基本要求以及無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑五個附錄暫不修訂：98版藥品GMP的另三個附錄暫不修訂中藥飲片、放射性藥品、醫(yī)用氣體2021/10/108（三）2010版GMP修訂內(nèi)容1、藥品GMP基本要求包括總則、質量管理、機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質量控制與質量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回、自檢、附則等14章、54小節(jié)、313條，共計約3.2萬字2021/10/109適用于所有藥品的生產(chǎn)詳細描述了藥品生產(chǎn)質量管理的基本要求基本保留了98版GMP的大部分章節(jié)和主要內(nèi)容涵蓋了WHO的GMP主要原則和歐盟GMP基本要求中的內(nèi)容修訂強調(diào)人員和質量體系的建設明確提出了質量風險管理的概念2021/10/10102、無菌藥品（附錄1）為保證無菌藥品的安全和質量提供法規(guī)和科學依據(jù)采用了歐盟和WHO的A、B、C、D分級標準對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級別提出了非常具體的要求懸浮粒子的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測浮游菌、沉降菌和表面微生物的監(jiān)測細化了培養(yǎng)基模擬灌裝、滅菌驗證和管理的要求增加了無菌操作的具體要求強化了無菌保證的措施2021/10/10113、原料藥（附錄2）主要依據(jù)ICHQ7修訂，Q7已為美國、歐盟、日本等主要發(fā)達國家采納并執(zhí)行。適合非無菌原料藥及無菌原料藥中非無菌生產(chǎn)工序的操作強化了軟件要求增加了對經(jīng)典發(fā)酵工藝的控制要求明確了原料藥回收、返工和重新加工的具體要求2021/10/10124、生物制品（附錄3）主要參照了歐盟和WHO的相關GMP標準以及我國2005年著手修訂的生物制品附錄征求意見稿重點強調(diào)了對生產(chǎn)工藝和中間過程嚴格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求：如有菌（毒）操作區(qū)應當有獨立的空調(diào)系統(tǒng)；來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來自危險度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應當通過除菌過濾器排放，濾器的性能定期檢測強化了生產(chǎn)管理，特別是對種子批、細胞庫系統(tǒng)（原始、主代、工作）的管理要求和生產(chǎn)操作及原輔料的具體要求2021/10/10135、血液制品（新增）（附錄4）參照了歐盟相關的GMP附錄、我國相關的法規(guī)、藥典標準、2007年血液制品生產(chǎn)整頓實施方案重點內(nèi)容是確保原料血漿、中間產(chǎn)品和血液制品成品的安全性涉及原料血漿的復檢和檢疫期、供血漿員信息和產(chǎn)品信息追溯、中間產(chǎn)品和成品安全性指標的檢驗、檢驗用體外診斷試劑的管理、投料生產(chǎn)、病毒滅活、不合格血漿處理等各個環(huán)節(jié)2021/10/10146、中藥制劑（附錄5）提高中藥制劑的生產(chǎn)環(huán)境水平：強化了中藥材和中藥飲片質量控制、提取工藝控制、提取物貯存的管理要求：如用于無菌制劑的中藥提取用水由飲用水變?yōu)榧兓凰幉那逑此栌昧鲃铀?，用過的水不得用于洗滌其他藥材，不同的中藥材不得在同一容器中洗滌；處理后中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥。毒麻藥材分區(qū)處理（人和物分開）對中藥材及中藥制劑的質量控制項目要求提高對提取中的回收溶媒的控制提出了要求：溶媒分系統(tǒng)回收對人員、廠房與設施、物料、文件、生產(chǎn)、委托加工等基本要求中涉及的章節(jié)結合中藥制劑的特點作了特殊的規(guī)定2021/10/10157、總結提高了硬件技術水平，加強了環(huán)境動態(tài)監(jiān)控細化了軟件要求，彌補了98版GMP的不足強化了質量保證體系、質量風險管理以及文件管理強調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊及上市后監(jiān)管的聯(lián)系增強了指導性、可操作性，方便開展檢查工作2021/10/1016Ⅱ、無菌藥品生產(chǎn)工藝設計理念一、無菌生產(chǎn)的相關法規(guī)要求二、無菌藥品工藝設計風險及其控制方法三、無菌藥品生產(chǎn)車間工藝設計中新理念2021/10/1017一、無菌藥品生產(chǎn)的相關法規(guī)要求（一）中國新版GMP（2010年修訂）要求中國GMP（2010年修訂）“附錄一：無菌藥品”對無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境進行了規(guī)定：·潔凈等級·微生物監(jiān)測·潔凈區(qū)監(jiān)控2021/10/1018

1、無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度標準注意：表中分為“靜態(tài)”和“動態(tài)”兩種狀態(tài)。

潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級352020352020B級3520293520002900C級3520002900029000D級29000不作規(guī)定不作規(guī)定2021/10/1019

2、潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準潔凈度級別浮游菌Cfu/m3沉降菌（φ90mm）Cfu/4小時表面微生物接觸碟（φ55mm）Cfu/碟5指手套Cfu/手套A級＜1＜1＜1＜1B級10555C級1005025—D級20010050—注：上述標準均為“動態(tài)”標準。

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3、對潔凈生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測要求·溫度、濕度、壓差、風速、懸浮粒子數(shù)·沉降菌、浮游菌、表面接觸菌4、較原98版GMP標準要求提高之處·潔凈區(qū)分級的改變原來有100級、1萬級、10萬級、30萬級等，新版均改為與歐盟標準相當?shù)腁/B/C/D級?！崈魠^(qū)的潔凈度要求為“靜態(tài)”和“動態(tài)”標準。（第八、第九條）·對潔凈區(qū)的懸浮粒子和微生物進行動態(tài)監(jiān)測。（第十條、第十一條）5、自凈時間（恢復時間）生產(chǎn)操作全部結束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應達到表中的“靜態(tài)”標準。（第十條）·自凈時間，是一個潔凈區(qū)維持潔凈度的能力。2021/10/10216、目前國外無菌藥品生產(chǎn)GMP比較表參考標準描述分級ISPE無菌指南環(huán)境分級5級7級8級受控未分級（有局部監(jiān)控）受控未分級（CNC）歐盟GMP附錄1第4卷無菌藥品的生產(chǎn)（2009年3月生效）（與2007年出版的PIC/SGMP附錄1相似）級別ABCD不作規(guī)定靜態(tài)每立方米最大允許的微粒數(shù)量0.5μm35203520352000—5μm20（ISO4.8）29290029000—動態(tài)每立方米最大允許的微粒數(shù)量0.5μm3520352000不作規(guī)定—5μm20290029000不作規(guī)定—最大活微生物的標準是cfu/m3＜1＜10＜100＜200—2021/10/1022參考標準描述分級ISPE無菌指南環(huán)境分級5級7級8級受控未分級（有局部監(jiān)控）受控未分級（CNC）FDA，2004年10月出版的工業(yè)指南；無菌工藝指南動態(tài)每立方英尺最大允許的微粒數(shù)量0.5μmISO5（Class100）ISO7（Class10000）ISO8（Class100000）不作規(guī)定見ISPE生物制藥的指南浮游菌的標準是cfu/m3110100不作規(guī)定—2021/10/1023二、無菌藥品工藝設計風險及其控制方法（一）無菌藥品的質量·質量源于設計·質量形成于生產(chǎn)全過程·無菌產(chǎn)品的質量不能完全依賴于對成品的無菌度測試2021/10/1024結合FDA工藝驗證指南要求，工藝驗證與設備驗證流程業(yè)主單位＋設計單位目標/要求（項目設計）四單位

URS制定設計確認（DQ）安裝確認（IQ）運行確認（OQ）業(yè)主單位性能確認（PQ）產(chǎn)品工藝性能確認PPQ（原產(chǎn)品工藝驗證PV）商業(yè)化生產(chǎn)持續(xù)工藝核查四單位=業(yè)主單位＋供貨商＋設計單位＋工程公司2021/10/1025（二）無菌工藝設計風險控制的重要步驟1、確定無菌生產(chǎn)核心區(qū)·無菌生產(chǎn)核心區(qū)概念（高風險操作區(qū)）核心區(qū)就是無菌產(chǎn)品、容器、包裝物及其產(chǎn)品接觸的表面直接暴露在環(huán)境條件下的區(qū)域，該區(qū)域的設計必須保證產(chǎn)品的無菌度要求。·如何確定無菌生產(chǎn)核心區(qū)？A、產(chǎn)品流向B、容器/包裝物流向C、操作人員D、工藝設備2021/10/1026

2、無菌生產(chǎn)典型的核心區(qū)·無菌藥品的分裝/灌裝區(qū)·滅菌后的小瓶/膠塞進入無菌操作的區(qū)域·產(chǎn)品/容器在無菌操作區(qū)內(nèi)暴露的區(qū)域·任何與產(chǎn)品容器相連接的區(qū)域·滅菌后的容器/包裝物以及設備接觸表面在無菌操作區(qū)內(nèi)的停留區(qū)域·采用熱壓滅菌的容器/包裝物以及設備接觸表面經(jīng)過滅菌后在無菌操作區(qū)內(nèi)的冷卻區(qū)域·容器/包裝物和設備接觸表面清洗后等待滅菌以進入無菌操作區(qū)·無菌過濾器的連接、打開和組裝區(qū)域·滅菌后的設備的組裝2021/10/1027

（三）無菌生產(chǎn)核心區(qū)的污染類型、污染來源和風險控制1、核心區(qū)的污染類型·塵埃粒子污染·微生物污染2021/10/10282、污染物來源及降低風險的方法污染類型舉例來源（舉例）降低風險的方法（消除污染或稀釋通風）非活性(微粒)·金屬微?！しb纖維·設備·操作人員的服裝·外界空氣·供水通過高效過濾器去除外界空氣中的粒子，用置換通風或稀釋通風系統(tǒng)去除內(nèi)部污染。·與產(chǎn)品接觸部件的清潔和滅菌·穿和脫工作服區(qū)域分開·純化水系統(tǒng)活性(微生物)·細菌（繁殖體和芽孢）·酵母菌、霉菌·人員·水·外界空氣·設備、工具·輔料、活性成分·使用自動化技術、機器人技術和隔離技術，最大程度的減少或消除對無菌核心區(qū)的干擾·用高效過濾器過濾空氣，稀釋空氣中的懸浮粒子·穿和脫工作服區(qū)域分開·溶液的無菌過濾（0.2μm）·用蒸汽或輻射對容器/膠塞進行滅菌內(nèi)毒素（并不總與空氣中的浮游菌有關）·來源某些微生物的細胞膜碎片（通常在水中）·濕的設備更換組件，濕的容器/膠塞暴露的一段時間后限定設備組件清洗后到開始滅菌的時間等?！岬臍溲趸{溶液·干熱滅菌（＞250℃），時間依據(jù)具體設備制定2021/10/1029

3、環(huán)境污染控制方法·常規(guī)的潔凈室技術·限制進出隔離系統(tǒng)（RABS）·隔離器無菌藥品生產(chǎn)首選隔離器（五）限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）1、限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）定義：使用硬隔斷圍護結構和空氣正壓使其內(nèi)部空間與周圍環(huán)境分離開來，從而提供隔離組并不密閉的內(nèi)部環(huán)境符合ISO5級（A級）要求的無菌操作系統(tǒng)。2021/10/1030

2、限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）分類：主動型RABS圖1：被動型RABS圖2：2021/10/10313、限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）特性：RABS并沒有專用的設計模式，主要體現(xiàn)“質量源于設計”的特性：·硬隔斷圍護結構：在無菌生產(chǎn)操作和操作人員之間實現(xiàn)完全物理隔離?！蜗驓饬飨到y(tǒng)：為關鍵區(qū)域提供5級環(huán)境?！な痔卓?、半身衣和/或自動化裝置：用于操作者在灌裝操作期間，接觸到所有需要觸及的圍護結構內(nèi)部區(qū)域?！な痔缀徒徊嬖O置的長袖手套口在安裝時應無菌；以后應適時對手套進行消毒或更換，以最大程度降低生物污染的風險?！εc產(chǎn)品接觸的部件（如液體通道）應進行在線滅菌（SIP）。如不能在線滅菌，應用高壓滅菌器對這些部件進行滅菌，并通過適當?shù)某绦颍ㄈ绮捎肦TP）送至RABS中，且在生產(chǎn)前無菌組裝?！と绛h(huán)境監(jiān)控材料、耗材、容器和膠塞等物料，應防止無菌表面與非5級環(huán)境及人員接觸，經(jīng)傳送裝置送入。2021/10/1032·在開始批次生產(chǎn)之前，采用適宜的殺孢子劑對RABS系統(tǒng)內(nèi)對所有非產(chǎn)品接觸表面進行“高級別消毒”?！に诜块g的潔凈級別至少為動態(tài)條件下7級。·有些工藝可能需要偶爾開門干預操作，因為這種情況增加了對產(chǎn)品的風險，所以要求采用如下措施來維持RABS保護的理念：-規(guī)定在開門干預操作后對非產(chǎn)品接觸表面進行適當?shù)母呒墑e消毒。-采用具有干預操作報警記錄的上鎖門或互鎖門，并強制進行適當?shù)那鍒觥?當門被打開時，圍護結構中的正壓氣流進入到外部環(huán)境中。應確保沒有污染能夠進入到關鍵區(qū)域。-在圍護結構外的緊鄰區(qū)域可能需要適當設置5級區(qū)域，以始終保證RABS系統(tǒng)內(nèi)部的5級環(huán)境。這種情況的舉例如下：＞要求在RABS系統(tǒng)外去除高壓滅菌包裝的無菌設備的裝配。＞要求開門干預操作的所有設備界面（例如某些粉劑灌裝操作）2021/10/1033（六）隔離器1、隔離器定義能夠以無任何妥協(xié)的、連續(xù)的方式將其內(nèi)部與周圍環(huán)境隔離開來，內(nèi)部符合ISO5級（A級）條件的凈化裝置。2、隔離器分類圖3：正壓密閉型隔離器圖4：正壓開放式隔離器圖5：負壓密閉型隔離器2021/10/1034

（七）傳統(tǒng)潔凈室、限制進出屏障系統(tǒng)和隔離器系統(tǒng)比較1、傳統(tǒng)型無菌潔凈室：灌裝設備與無菌操作人員的操作同處一個潔凈室環(huán)境，人員與生產(chǎn)環(huán)境隔離有限（如柔性塑料軟簾），產(chǎn)品和與產(chǎn)品接觸的暴露區(qū)域采用A級層流保護。2、關于壓差：隔離器內(nèi)部與環(huán)境有固定壓差。RABS系統(tǒng)采用正壓空氣氣流方式達到空氣動力學隔離，無規(guī)定的壓差。3、關于消毒：隔離器采用可重現(xiàn)的自動化系統(tǒng)（過氧化氫），RABS采用人工消毒方式（殺孢子劑）4、綜合對比表傳統(tǒng)潔凈室、限制進出屏障系統(tǒng)和隔離器設計中需考慮的問題2021/10/1035

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)隔離程度·通過房間壓差和潔凈室更衣系統(tǒng)進行隔離·優(yōu)于潔凈室·優(yōu)于其它技術設施初始成本·作為參考點·成本可能高于傳統(tǒng)潔凈室?！づc設備相關成本較高被動型系統(tǒng)在較高的潔凈環(huán)境中的占地面積較大·隔離器設備可能較為昂貴·廠房投資和運行成本可大降低設施交付時間·作為參考點·建造基礎設施耗時較長·設施運行工作較復雜·涉及更多項目元素和供應商·設備更為復雜·設施的占地面積大大降低（不需要無菌更衣室等）2021/10/1036

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)確認障礙·作為參考點·相應問題已經(jīng)充分確定并易于解決·相應問題已經(jīng)充分確定并易于解決確認時間·作為參考點，6到9個月·典型的為6到9個月，但可能更長·典型的為6至9個月，但可能因去污染程序開發(fā)和驗證而更長·較長的時間周期是其內(nèi)在要求的反映而不是存在任何無法克服的技術障礙運行成本·作為參考點·可能稍高于傳統(tǒng)潔凈室·比潔凈室成本約低75%，主要與空調(diào)系統(tǒng)運行費用相關·其它節(jié)約費用包括潔凈服、供應品、人力、環(huán)境監(jiān)控2021/10/1037

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)操作障礙·人員依賴性高·對于已確定工藝的改動很小·已知的設備實體·易于從之前運行模式轉換·與隔離器相比易于從現(xiàn)有生產(chǎn)線進行改進·需要新部件·必需改變舊模式環(huán)境處理·由穿潔凈服的人員進行去污染操作·可重現(xiàn)性和驗證不穩(wěn)定·由穿潔凈服的人員采用殺孢子劑進行高級別消毒·可重現(xiàn)性和驗證不穩(wěn)定·使用殺孢子劑通過自動化程序進行可重現(xiàn)的去污染操作·可以驗證對人員的影響·嚴重受人員影響·在進行開門干預操作時環(huán)境隔離效果不如隔離器?！どa(chǎn)有害產(chǎn)品時對操作人員的保護有限?！じh離關鍵區(qū)域·生產(chǎn)有害產(chǎn)品時隔離器提高了操作人員的安全性·隔離器存在的風險比RABS低2021/10/1038

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)生產(chǎn)線運行·污染的風險取決于潔凈服和人員的行為·與傳統(tǒng)潔凈室技術相比大大降低了污染的風險?！び捎赗ABS系統(tǒng)缺乏確定的壓差，而是通過氣流來克服這一點，因此（相比較而言）隔離器系統(tǒng)能夠更進一步地降低風險?！ひ蚩蓪崿F(xiàn)完全且不間斷的環(huán)境隔離而使得污染風險更低清潔·人工·在處理有害產(chǎn)品時比較困難·對有害產(chǎn)品清潔方面要安全得多·可進行完全的在位清洗（CIP）復雜性·作為參考點·系統(tǒng)的復雜性通常比隔離器更低·更容易對傳統(tǒng)潔凈室工藝設備進行改造·要求更多的控制、設備和儀表·去污染操作需要增加額外的部件·系統(tǒng)和控制集成問題會非常重要2021/10/1039

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)生產(chǎn)轉換·作為參考點·生產(chǎn)批次、部件更換簡便·產(chǎn)品更換時更求內(nèi)部清潔·轉換過程中生物污染的風險升高·生產(chǎn)批次、部件更換相對簡便·產(chǎn)品更換時要求內(nèi)部清潔新穎性·作為參考點·很小·有些公司幾乎沒有隔離器·有些公司具有大量經(jīng)驗尚未確定的問題·作為參考點·與隔離器相比容易實施·技術仍在發(fā)展·有危險的新產(chǎn)品采用隔離器可能更具有優(yōu)勢·一旦完全投入運行能力更強·更新的一種技術仍在發(fā)展·有危險的新產(chǎn)品采用隔離器可能更具有優(yōu)勢有害產(chǎn)品的密閉可能性無·有限·非常好2021/10/1040

問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)法規(guī)前景·越來越不被接受。·不再是設計首選。·公認對傳統(tǒng)潔凈室設備而言是很大的進步，但是在產(chǎn)品隔離方面不能與隔離器相比?！すJ為高級行業(yè)展望·不再是大型制藥公司的設計選項?！ず艽蟪潭壬弦呀?jīng)確證有有局限·不確定因素較少就等于風險降低·接受度和使用率越來越高?！W習曲線問題（熟能生巧）導致初期成本增加和啟動時間延長。2021/10/1041三、無菌藥品生產(chǎn)車間工藝設計中新理念（一）關于粉針生產(chǎn)線1、傳統(tǒng)的一拖多模式粉針灌裝機進出的傳遞帶易交叉，無法進行有效的A級保護。2、新建車間設計要求：最多采用一拖二采用平面設計模式，使傳送帶上小瓶能全程A級保護。圖62021/10/1042（二）新版GMP關于軋蓋的要求1、中國新版GMP（2010年修訂）對軋蓋的環(huán)境要求：·B級背景下的A級：處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。注：①軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。②根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環(huán)境中進行了，A級送風環(huán)境應當至少符合A級的靜態(tài)要求。2、歐盟GMP要求，附錄1第120條：·小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無菌操作的方式完成，也可在無菌區(qū)之外以潔凈的方式完成。在后一種情況下，小瓶應當在A級條件保護下，直到離開無菌操作區(qū)域，此后，壓塞的瓶子應當在A級空氣供應的保護下，直至完成軋蓋操作。2021/10/10433、軋蓋的風險控制（1）布置優(yōu)化·軋蓋操作區(qū)與灌裝操作區(qū)分開·增加單獨的吸風裝置·軋蓋區(qū)相對灌裝區(qū)負壓·軋蓋人員單獨更衣·小瓶由灌裝至軋蓋過程中全程A級送風環(huán)境保護（2）軋蓋的潔凈環(huán)境確定軋蓋設置在C級區(qū)條件：·具有西林瓶缺塞和移塞探測及剔除裝置，A級空氣保護軋蓋設置在B級區(qū)條件：·鋁蓋滅菌，軋蓋機帶除塵排風裝置（3）采用新型鋁蓋：·直接在凍干完畢后的壓塞過程中扣緊鋁蓋（B1OCORP公司）2021/10/10444、新術語-A級空氣供應（GradeAAirSupply）·A級送風：空氣通過HEPA過濾器過濾；·靜態(tài)下達到A級區(qū)非活性微粒標準；·通過發(fā)煙試驗證明對小瓶的有效保護，沒有房間空氣的夾帶；·無單向流要求，但應當有空氣流速的限值且是合理的。2021/10/1045（三）關于B級區(qū)器具清洗、干燥、滅菌1、新版GMP第85條要求：已清潔的生產(chǎn)設備應當在清潔、干燥環(huán)境下存放?！と缬懈稍镌O備無爭議·采用房間潔凈送風干燥則需驗證。2、B級區(qū)器具清洗、滅菌后的保存條件·器具清洗后存放時間較長時（具體時間需驗證）需層流保護·滅菌后存放需層流保護（即使有呼吸袋包裝）2021/10/1046（四）物料進入B級區(qū)消毒方式·紫外隧道·液體化學消毒劑（帶層流傳遞窗）·氣相過氧化氫（VHP）·電子束（食品和醫(yī)療器械使用較多）物料進入B級區(qū)表面消毒效果需經(jīng)過無菌區(qū)生物污染控制驗證2021/10/1047（五）無菌區(qū)最大污染源——人員污染1、操作人員的風險·操作人員身上會散發(fā)大量的微粒·操作人員散發(fā)的微粒含有大量的微生物·操作人員是無菌生產(chǎn)核心區(qū)內(nèi)的最大污染源，也是最難控制的污染源2、操作人員產(chǎn)生的微粒數(shù)（≥0.5μm）·最大-繁重的勞動，106個/s·穿普通衣服走路，105個/s·穿潔凈工作服，小心的走路104/s～105個/s·穿著完好的潔凈工作服，小心的走路，104個/s2021/10/10483、操作人員四周的微粒產(chǎn)生對潔凈區(qū)的影響·人員活動占據(jù)的空間=2×3×6=36ft3·人體平均占有的空間=18ft3·實際空間體積=18ft3·假設開始時的潔凈度是100級，也就是每立方英尺含0.5μm微粒100個；·假設人體釋放的0.5μm微粒數(shù)P=1×104個/s·經(jīng)過18秒后，該空間將含有18×104=180000個微粒，此時每立方英尺空間含有的微粒數(shù)=180000/18ft3=10000個，也即10000級。·經(jīng)過3分鐘（180秒）后，該空間的微粒數(shù)將達到180×1×104=1800000個?！ぴ摽臻g的微粒數(shù)將超過100000級·潔凈區(qū)內(nèi)人員四周的環(huán)境是最差的環(huán)境減少人工干預和人工干預方式至關重要

2021/10/10494、操作人員的風險控制·操作人員進出無菌生產(chǎn)核心區(qū)，必須遵循嚴格的更衣程序·中國GMP（2