PK-PD指導抗感染藥物使用

從PK/PD看抗菌藥物的合理應用2021/10/101

CASE

王XX,男，68歲，尿頻、腰痛2日鈥激光碎石后寒戰(zhàn)、發(fā)熱WBC27X109/Lpct26診斷：尿路感染泰能0.5q12hIVdrop3天仍發(fā)熱伴尿少、血肌酐升高會診？2021/10/102

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Content利用PK/PD進行抗菌藥物的優(yōu)化重癥病人的病生改變對藥物PK和PD的影響病例分享2021/10/104抗感染藥物發(fā)展及細菌耐藥簡史2021/10/105細菌耐藥已成為全球關注的焦點美國：2015.03已實施抵抗耐藥細菌威脅計劃17全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導致患者發(fā)病及死亡的重要原因1616.RiceLB.JInfectDis.2008Apr15;197(8)：1079-81.17.USA.NationalActionPlanforCombatingAntibiotic-ResistantBacteria.2015.0318.WHO.2014年全球耐藥報告.httpWHO：近三十年以來，無一新型抗生素被研制出來18抗生素耐藥性是“當今世界面臨的最緊迫的公共衛(wèi)生問題之一”“盡一切力量確?？股氐挠行浴薄獖W巴馬發(fā)現(xiàn)無效2021/10/106超級細菌（Superbugs）≈PDRSuperbugs:aresuper-bacteriathatareresistanttoalmostallantibiotics。MRSA、VRE、hVISA、VISA、VRSA碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌(CRPAPDRPA)碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌(CRABPDRAB)碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（KPC、IMP、NDM-1)碳青霉烯耐藥其它腸桿菌科細菌（CRE）。。。。。。（是指對其有效治療藥物幾乎均耐藥的細菌）主要超級細菌菌種：2021/10/107

超級細菌出現(xiàn)

超級細菌：對大多數(shù)臨床應用的抗生素具有耐藥性的細菌。目前臨床遭遇的超級細菌一般指的是“ESKAPE”EnterococcusfaeciumVRE(耐萬古霉素腸球菌)StaphylococcusaureusMRSA(耐甲氧西林金葡菌)KlebsiellapneumoniaeCRKP(耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌)AcinetobacterbaumanniiCRABPDRAB(耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌，泛耐藥鮑曼不動桿菌)PseudomonasaeruginosaCRPAPDRPA(耐碳青霉烯銅綠假單胞菌，泛耐藥銅綠假單胞菌)EnterobacterspeciesCRE(耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌)ESKAPE陳代杰.細菌耐藥性——21世紀全球關注的熱點。2010；31（11）2021/10/1082007年IDSA指南中指出：根據(jù)患者臨床特點，感染致病菌，感染部位，藥物的PK/PD特點，進行劑量優(yōu)化，是抗生素管理重要部分選擇恰當抗菌藥物，合理的劑量和療程是抗生素管理的主要組成部分，應用此抗生素管理原則，患者能獲得最佳的臨床治療結果，有效預防感染，減小藥物的毒副作用，并且能有效減緩耐藥的發(fā)生優(yōu)化給藥方案是抗生素管理的重要部分隨著抗生素新藥研發(fā)的趨緩，如何合理的優(yōu)化使用現(xiàn)有的抗生素成為抗感染領域更為重視的話題2005年《新英格蘭雜志》雜志提出了優(yōu)化抗菌治療概念1.RobertC.Owens,etal.NEnglJMed.2005;352：17：1830-1831.2.TimothyH.Dellit,etal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;44：159-77.2021/10/109PK/PD是評價抗生素藥理特性的重要指標PK是研究藥物在生物體內(nèi)過程動態(tài)規(guī)律的科學，包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動力學過程以及不同生理和病理狀態(tài)對這一過程的影響。（機體對藥物的作用）目前，通常將抗菌藥物的PK與PD結合起來研究抗菌藥物在人體內(nèi)抗菌活性變化的時間過程與臨床療效的關系藥代動力學Pharmacokinetics藥效動力學PharmacodynamicsPD是研究藥物對機體的作用原理與規(guī)律的科學，包括藥物作用的基本規(guī)律、藥物的量效關系和藥物的作用機制。（藥物對機體包括病原體的作用）2021/10/1010

藥代動力學的相關參數(shù)Cmax：單一劑量后達到的峰濃度（peakconcentrationachievedafterasingledose，Cmax)Vd：表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution），是指當藥物在體內(nèi)達動態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值，與藥物的脂溶性和蛋白結合率密切相關。Vd越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時間越短；Vd越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時間越長。CL：清除（clearance，CL)，藥物通過代謝和分泌從機體中不可逆喪失的定量。清除半衰期（eliminationhalf-life）：血漿濃度降低到一半的時間。蛋白結合（proteinbinding）：藥物結合到血漿蛋白的部分。AUC0-24：24小時曲線下面積（AUC0-24）：0-24小時在濃度曲線下的總面積。2021/10/1011

藥效動力學的相關參數(shù)MIC（最小抑菌濃度）:體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時后，能抑制細菌生長的最低抗生素濃度。MBC（最小殺菌濃度）:體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時后，能殺滅99.9%細菌的最低抗生素濃度。MBC與MIC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑?？股貧⒕€2021/10/1012B藥聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）：FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC<0.5協(xié)同效應FIC>0.5-1相加效應FIC>1-2無關效應FIC>2拮抗效應

藥效動力學的相關參數(shù)抗生素后效應（PAE）：系指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應，是抗菌藥物對其作用靶細菌特有的效應。2021/10/1013

藥代動力學(PK)Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時曲線下面積)T1/2(半衰期)Vd(分布容積)CL(清除率)

藥效學(PD)MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應)MPC(防耐藥突變濃度)PK/PDCmax/MIC90AUC24h/MIC90%T>MIC90抗菌藥物的選擇傳統(tǒng)上以體外藥效學數(shù)據(jù)MIC、MBC、PAE等為指導。然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程?？咕幬颬K/PD研究將藥代動力學與藥效動力學參數(shù)合二為一。

抗菌藥物PK/PD研究2021/10/1014藥－時曲線及藥物濃度與治療作用關系2021/10/1015

既然敏感菌()能被某濃度（MIC）抑制，而該濃度低于抑制耐藥菌()所必需的濃度…

那么我們是否能定義一個既能抑制敏感菌也能抑制耐藥菌的濃度？MPC(防突變濃度)

既能抑制耐藥菌也能抑制敏感菌的濃度

能防止突變發(fā)生的濃度耐藥菌的MIC?選擇窗?2021/10/1016Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(μg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMIC選擇窗MICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria2021/10/1017服藥后時間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSWMSW：耐藥突變選擇窗MPC：防細菌變異濃度

抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達到預期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變

2021/10/1018MPC臨床應用－如何避免細菌耐藥對于氟喹諾酮藥物，濃度處于MSW的時間依次為左氧氟沙星>莫西沙星

小時抗生素血藥濃度012345616121824MPC90＝8ug/mlMIC90＝1ug/ml78抗生素血藥濃度MPC90＝2ug/ml小時MIC90＝0.125ug/mlWiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.左氧氟沙星：血藥濃度>MSW的時間為0小時莫西沙星：血藥濃度>MSW的時間>18小時2021/10/1019

抗菌藥物殺菌模式和PK/PD參數(shù)AUC：藥時曲線下面積；Cmax

：峰值血藥濃度0AUC:MICT>MICCmax:MIC藥物濃度時間(h)MIC時間依賴性T>MIC給藥間隔濃度依賴性×100%=%T>MIC2021/10/1020

時間依賴性抗生素的PK/PD主要參數(shù)1、DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.PaiAB,etal.AdvChronicKidneyDis.2006Jul;13(3):259-70.0AUCCmax藥物濃度藥物作用時間(h)MICT>MIC

%T＞MIC2021/10/1021020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortalityafter4daysoftherapy(%)Craig.DiagnMicrobiolInfectDis1996;25:213–217RelationshipbetweenTimeaboveMIC

andefficacyinanimalinfectionmodels

infectedwithS.pneumoniae細菌學療效：青霉素：T>MIC%>40%頭孢菌素：T>MIC%>50%2021/10/1022ScandJInfectDisSuppl96:11-16,1995抗菌藥發(fā)揮作用所必需的

Time>MIC給藥間隔的多少%合適？＜B／A（%）＞

B:TimeaboveMIC時間A:給藥間隔時間2021/10/1023

AUC表示進入體內(nèi)藥物總量既有藥物濃度的概念也有藥物持續(xù)時間概念效果與抗生素進入體內(nèi)量有關，多成正比濃度依賴性抗生素:與時間關系不密切PK/PD參數(shù):Cmax/MICAUC0-24/MIC也可時間依賴性抗生素(無PAE):與濃度關系不密切PK/PD:T>MIC,AUC0-24/MIC時間依賴性抗生素(有PAE):與濃度關系不密切與進入體內(nèi)藥量有關PK/PD:

AUC0-24/MIC,T>MIC

2021/10/1024

24HrAUC/MIC=AUIC30125ForG+ForG-2021/10/1025

殺菌曲線與抗菌藥物分類LogCFU02402402468control1/4MICMIC4MIC16MIC64MICTobramycinTicarcillinCiprofloxacin殺菌曲線(time-killcurves):

將不同濃度(如1／2、1、4、16、64MIC)的抗菌藥物加入菌液中，于不同時間取菌藥混合物作菌落計數(shù)，繪制時間—菌濃度曲線，即殺菌曲線2021/10/1026依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時間依賴性與時間有關，但抗菌活性持續(xù)時間較長

對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關時間依賴且PAE或T1/2較長

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、達托霉素、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶

鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要參數(shù)

%T>MIC

AUC/MIC主要參數(shù)%T>MIC,,PAE，T1/2AUC/MIC濃度依賴性2021/10/1027

濃度依賴性抗菌素的應用包括氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑和兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌活性取決于峰濃度?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高療效，但不能超過最低毒性劑量。其體內(nèi)細菌清除率和臨床有效率與AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相關。多數(shù)藥物具有較長的PAE。該類藥物的PK/PD特征決定了較大劑量較少的給藥次數(shù)是最佳的給藥方法。2021/10/1028主要PK/PD參數(shù)為Cmax／MIC。在日劑量不變的情況下，單次給藥較一日多次給藥能夠得到更高的Cmax，從而使Cmax／MIC比值增大，提高臨床療效。

氨基糖苷類藥物PK/PD研究2021/10/1029在不良反應方面，日劑量單次給藥并不增加甚至可以減少耳腎毒性的發(fā)生率。因為耳蝸毛細胞和腎小管上皮細胞攝取氨基苷類抗菌藥物的過程為飽和過程。此類藥物的PAE也具有濃度依賴性。高濃度不易選擇耐藥。但要注意Cmax不可超過最低毒性劑量。

氨基糖苷類藥物PK/PD研究2021/10/1030Cmax/MIC和AUC/MIC為預測其療效的重要參數(shù)。當Cmax/MIC>8或者AUC/MIC>35/125時，該類藥物細菌學療效較好。多數(shù)喹諾酮類抗菌藥物有較長的PAE和較高的組織濃度。多數(shù)給藥方案為日劑量1次給藥。AUC/MIC>100防止出現(xiàn)耐藥。氟喹諾酮類藥物PK/PD研究2021/10/1031

時間依賴性抗菌素的應用這類藥物療效的評價參數(shù)為T>MIC(或%T>MIC）。即要清除病原菌，治療藥物濃度必須維持在MIC以上，維持的時間即濃度在MIC以上的時間甚為關鍵。在一般情況下，在臨床當40％～60％時間體內(nèi)血藥濃度超過了MIC時，藥物的療效達到最佳，但不同的藥物各有差異。如何優(yōu)化？2021/10/1032專家認為β內(nèi)酰胺類藥物治療威脅生命的重癥感染時，應維持T>MIC時間達66%-100%部分研究顯示，對于耐藥菌感染，當β內(nèi)酰胺類藥物T>MIC時間達90%-100%時可獲得殺菌效應治療細菌感染時，除根據(jù)患者感染部位、感染嚴重程度和病原菌選用抗菌藥物外，應參考藥物重要的PK/PD參數(shù)制定給藥方案T>MIC是評估時間依賴性抗生素PK/PD的重要參數(shù)，延長T>MIC時間可獲得更好的療效1.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–7872.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：73-75

對時間依賴性抗生素

延長T>MIC的時間可達到最佳細菌學療效2021/10/1033

延長T>MIC的方法

增加單次劑量增加給藥次數(shù)

延長輸注時間或持續(xù)輸注2021/10/1034

增加單次劑量0

顯著提高Cmax，對T>MIC的改善有一定作用，但有限。增加毒性反應：單次劑量限制。增加醫(yī)療費用。隨著MIC的增加，%T>4MIC呈下降趨勢，當MIC=4mg/L時，亞胺培南1g2h輸注T>4MIC的時間仍高于給藥間期的40%JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.%T>4ⅹMIC*P<0.05vs0.5g0.5h輸注#P<0.05vs0.5g2h輸注2021/10/1035

G.L.Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50.

增加給藥次數(shù)00

最大程度改善T>MIC增加毒性反應：日劑量限制增加醫(yī)療費用總藥量不變通過增加給藥次數(shù)可增加%T>MIC可獲得更高的細菌學療效2021/10/1036

延長輸注時間或持續(xù)輸注00%T>4ⅹMIC

*P<0.05vs0.5g0.5h輸注

#P<0.05vs0.5g2h輸注JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.延長亞胺培南輸注時間顯著延長%T>MIC時間2021/10/1037患者百分比(%)GFR(mL/min)1000mgq6h750mgq6h500mgq6h

250mgq6h53%亞胺培南常用方案(500mgq6h給藥30min)獲得100%T>MIC的患者53%。亞胺培南(500mgq4h給藥30min）獲得100%T>MIC的患者可達90%。亞胺培南(750mgq6h給藥120min)獲得100%T>MIC的患者可達90%。亞胺培南(1000mgq6h給藥120min)獲得100%T>MIC的患者>90%。LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787

延長輸注時間或持續(xù)輸注GFR=100mL/min2021/10/1038

延長輸注時間2021/10/1039美羅培南1g每隔8小時用0.5、1、2或3小時點滴給藥時的40%T>MIC達標概率%（TA%）2021/10/1040

美羅培南每日劑量：3g

關注MIC也是優(yōu)化抗菌藥物治療重要部分2021/10/1041

G.L.Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50.

延長輸注時間或持續(xù)輸注顯著改善T>MIC不增加毒性反應：不增加單次劑量或日劑量不增加醫(yī)療費用00

延長輸注時間或持續(xù)輸注2021/10/1042

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物PK/PD研究

屬于時間依賴性抗菌藥物藥物在組織和細胞內(nèi)濃度常較同期血藥濃度高傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（如紅霉素）療效評價參數(shù)為T>MICT>MIC為40％～50％時可以獲得理想的療效需要每日分次給藥2021/10/1043新大環(huán)內(nèi)酯類藥物(如阿奇霉素)。能夠迅速地廣泛分布到組織中，血清濃度較低。組織半衰期較長，并且有較長的PAE。PK/PD參數(shù)為AUC/MIC。可每日給藥一次。

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物PK/PD研究2021/10/1044

糖肽類藥物PK/PD研究

萬古霉素萬古霉素屬于時間依賴性抗菌藥物，在一定濃度范圍內(nèi)，其抗菌療效與其給藥間隔內(nèi)濃度大于MIC的時間（T>MIC）有關。但其有較長的PAE和半衰期。動物感染模型和臨床PK/PD研究結果顯示以AUC/MIC為參數(shù)預測萬古霉素的抗菌療效更合適。目前給藥方法為：萬古霉素2.0g/d,0.5q6h或

1.0q12h。需要維持血藥谷濃度，避免誘導耐藥。2021/10/1045

PK/PD優(yōu)化抗菌藥物應用的注意點時間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物的分類是相對的，任何抗菌藥物的臨床效應都離不開藥物作用的時間與濃度。MIC值越低的藥物越容易達到PK/PD的指標時間依賴性抗菌藥物必須在一定濃度的基礎上，血藥濃度應在MIC的4-5倍。濃度依賴性抗菌藥物與AUC有很大的相關性。無論時間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物都與PAE有密切關系。2021/10/1046

PK/PD優(yōu)化抗菌藥物應用的注意點MIC是反映抗菌藥物對病原菌體外抗菌活性的主要定量參數(shù)，但不能反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌活性變化的時間過程?？咕幬锩舾行哉埸c主要是根據(jù)血藥濃度、體外實驗結果和一些其他因素計算出來，再經(jīng)過一定臨床驗證得到的。我們知道測定MIC，知道計算血藥濃度，可如果感染不在血液，而在組織中，應怎樣處理？如果可能，應努力做到感染組織的治療藥物濃度監(jiān)測。2021/10/1047

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一、重視ICU細菌敏感性的改變

細菌發(fā)生突變。細菌抗生素暴露增加。細菌的數(shù)量增加：體外細菌MIC值與體內(nèi)細菌MIC值的可能差異。2021/10/1050

ICU的細菌敏感模式發(fā)生改變ICU內(nèi)病原體對抗生素的敏感性下降需要增加劑量以達到PK/PD的目標值AAC2010;54(6):2360-4如碳青霉烯類設定PD目標值為40%或100%fT>MIC目標濃度4mg/LVs8mg/L使用1g劑量與2g劑量時明顯差異！在ICU內(nèi)，細菌負荷和接種效果使綠膿桿菌MIC值增加，抗生素要達到PK/PD的目標值，其劑量必須相應增加！2021/10/1051SujataM.Bhavnani,et,al.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2011；1065–1072TigecyclineMICdistributionstratifiedbyVAPandnon-VAPstatus與Non-VAP比較，VAP時病原體的MIC值增加，對抗生素的敏感性下降2021/10/1052細菌MIC值隨著細菌數(shù)量密度的增加而升高；由于MIC值的升高，低劑量和高劑量抗生素組細菌清除率出現(xiàn)明顯差異；2021/10/1053

微生物接種效果，

即細菌數(shù)量對抗生素劑量的影響與處理較少的細菌相比，當處理較多的細菌時，原本敏感的抗生素的效力下降；MIC增加是和細菌濃度的增加相聯(lián)系：哌拉西林抗綠膿桿菌的MIC在細菌濃度為10-5CFU/ml時是8.0ug/ml,但在細菌濃度是10-6CFU/ml，MIC可能增加到32-64ug/ml；細菌的定量和半定量計數(shù)可能為判斷感染細菌密度上提供幫助；β內(nèi)酰胺類抗生素接種體作用出現(xiàn)的頻率比較頻繁。DavidA,Williams,etal.Foye’sprinciplesofmedicinalchemistry.2002,P948-949Maryannekoda-kimble,etal.Appliedtherapeuticstheclinicaluseofdrugs.2005,P56-232021/10/1054

二、重度感染對藥物PK和PD的影響

重癥感染的特點血液動力學發(fā)生改變（如休克等）導致表觀分布容積（Vd）的變化肝臟和腎臟發(fā)生功能改變導致藥物清除率（CL）的變化免疫功能失調(diào)有MDR病原菌感染的傾向PK/PD在一般患者與重癥感染患者中存在差異MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-3242021/10/1055

PK/PD在重癥感染時的變化膿毒癥患者的各種病理生理狀態(tài)（例如肝腎功能不全、組織低灌注等等）可能已經(jīng)改變了藥物的PK/PD狀況。最主要的PK變化是表觀分布容積（Vd)和清除率（CL）不同程度膿毒癥的PK（Vd和CL)也不盡相同膿毒癥早期重度膿毒癥膿毒癥休克2021/10/1056

重度膿毒癥和膿毒癥休克對抗生素PK的影響2021/10/1057水溶性抗生素：優(yōu)先分布血管內(nèi)和間隙體液中，不能夠通過脂質(zhì)細胞膜，細胞內(nèi)不能通過滲透到達有效的濃度，對細胞內(nèi)病原菌無效。分布容積（volumeofdistribution，Vd)等于細胞外水。主要以原型從腎臟清除。包括β-內(nèi)酰胺類、糖肽類、氨基糖苷類。脂溶性抗生素能夠自由通過脂質(zhì)細胞膜，分布細胞內(nèi)和進入脂肪組織，對細胞內(nèi)病原菌有效。Vd依賴于脂肪組織的量，脂肪組織的量通常與總體重成比例。主要通過肝臟代謝后清除。包括大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、利福平等。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324

抗生素按照理化溶解特性分類及特性

2021/10/1058ICU患者Vd的主要特點補液和毛細血管壁通透性增加使分布容積增加心輸出量增加肝、腎血流增加血清蛋白水平降低，隨之蛋白結合降低清除增加ICU特有的腎臟替代治療2021/10/1059

EffectofSIRSonVolumeofdistributionUlldemolins&Rello.ClinPharmBiotechnol20112021/10/1060

重癥感染的抗生素使用調(diào)整抗生素的最初負荷劑量最初24h首次劑量-負荷劑量(LD)：

LD=Vd×Ct（目標藥物濃度），單獨依賴于藥物的Vd，與肝、腎功能無關膿毒癥早期Vd通常增加膿毒癥早期抗生素負荷劑量應該高于常規(guī)的標準劑量對水溶性抗生素有較大影響：β-lactams、glycopeptides、aminoglycosidesMartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EurJAnaesthesiol2011;28:318-3242021/10/1061

膿毒癥的抗生素使用調(diào)整抗生素的最佳維持劑量肝腎功能正常時

根據(jù)VD和CL調(diào)整VD和CL增大時，需增大劑量VD和CL減少時，需減少劑量考慮是否存在耐藥菌

---若存在耐藥菌感染，需增大劑量2021/10/1062

三、低血漿蛋白濃度對重癥患者

抗生素PK/PD的影響40-50%的重癥患者血白蛋白低于25g/L高蛋白結合抗生素2或3藥物聯(lián)合應用的競爭性影響對于高蛋白結合的藥物，連接部分的改變將對游離藥物濃度有較大的影響;蛋白連接從99%改變到98%，藥物濃度將加倍，使藥物較快的清除和較廣泛的分布;蛋白連接從99%改變到95%，游離濃度可能將增加5倍；高蛋白結合藥物的游離部分的改變能夠引起PK的較為顯著性改變。

血漿蛋白連接對藥物游離濃度的影響2021/10/1063高蛋白結合抗生素在低蛋白血癥時

的PK/PD改變在其他影響抗生素PK/PD因素不變的情況下，低蛋白血癥主要使高蛋白結合抗生素出現(xiàn)：時間依賴型抗生素：抗生素的Vd和CL增加，t1/2縮短,周圍組織的分布增加，T>MIC%的比率減少；時間依賴型抗生素：抗生素周圍組織的分布增加和AUC減低，CL增加和t1/2縮短，使AUC/MIC比率減低；通常意味著抗生素更快的清除，從而導致藥物濃度降低（inICU）濃度依賴型抗生素：Cmax增加，毒副作用可能增加。2021/10/1064增加抗生素初始劑量增加抗生素給藥頻次或維持劑量補充血漿白蛋白到30∽35g/dl

針對低蛋白血癥采取的解決方法和措施2021/10/1065重癥患者低蛋白血癥時抗生素劑量的經(jīng)驗性推薦

抗生素標準ICU劑量推薦的負荷劑量推薦的維持劑量?內(nèi)酰胺類安曲南1gq8h2gq8h3劑增加投入次數(shù)1gq6h頭孢曲松1gq12h2g最初劑量增加投入次數(shù)1gq8h氟氯西林2gq6h2gq6h延長滴注8~12gq24h

雙氯西林碳青霉烯類厄他培南1gq24h

2g最初劑量增加投入次數(shù)1gq12h糖肽類萬古霉素1gq12h20~30mg/Kg增加劑量1.5gq12h,持續(xù)滴注3gq24h,目標谷濃度15~25mg/L

替考拉寧負荷劑量6mg/Kg6mg/Kgq12h3劑3~6mg/Kgq12h,目標谷濃度q12h3劑，維持劑>15mg/L量6mg/Kgq24h其他達托霉素4~6mg/Kgq24h6~8mg/Kg6mg/Kgq24h2021/10/1066四、增加的腎清除率vs降低抗生素濃度140ml/min/1.73m22021/10/10672021/10/1068出現(xiàn)ARC患者的特征：

更年輕(P<0.001)、男性(P=0.012)APACHEII評分較低(P=0.008)及改良SOFA評分較低(P=0.013)心指數(shù)較高(P=0.013)。多因素分析提示,危險因素有≤50歲、以及改良SOFA評分≤4。肌酐清除率升高–發(fā)生在哪些患者?2021/10/1069重癥病人腎清除抗生素優(yōu)化劑量的程序CurrOpinCritCare2015,21:412–4202021/10/1070

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