藥物分析 第十章 巴比妥及苯并二氮雜卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析

章巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析

2021/10/101世界衛(wèi)生組織：27%的人有睡眠問題中國睡眠研究會：中國成年人失眠發(fā)生率為38.2%

2013世界睡眠日“關(guān)注睡眠、關(guān)愛心臟”2021/10/102催眠藥：能促進(jìn)與維持近似生理睡眠的藥物鎮(zhèn)靜藥：能緩解煩躁不安，使之安靜的藥物

鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnoticdrugs）概述抗焦慮藥：能夠治療焦慮和焦慮癥的藥物2021/10/103鎮(zhèn)靜催眠藥特點(diǎn)鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥抗癲癇麻醉呼吸肌麻痹劑量抗焦慮作用2021/10/1041.

苯二氮卓類2.

巴比妥類3.

其它類安全性較高，即使大劑量也不會出現(xiàn)中樞麻痹與苯二卓類相比安全性較差較少應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥分類4.

新型鎮(zhèn)靜催眠藥2021/10/105劑量中樞效應(yīng)昏迷麻醉催眠鎮(zhèn)靜巴比妥類苯二氮卓類苯二氮卓類與巴比妥類的比較

2021/10/1061864年，德國化學(xué)家拜耳（1905年諾貝爾獎(jiǎng)化學(xué)家得主）合成出的一種新化合物，丙二酰脲。

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1903年，德國化學(xué)家菲舍爾和梅林發(fā)現(xiàn)了巴比妥酸鹽的醫(yī)學(xué)價(jià)值。他們發(fā)現(xiàn)合成的二乙基巴比妥酸讓狗很快沉睡。巴比妥酸于是就成了睡眠的保護(hù)神。1904年拜耳公司將二乙基巴比妥投入市場，商品名定為Veronal（佛羅拿）。

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1912年，苯巴比妥（Phenobarbital）由拜耳公司上市，商品名是魯米娜（Luminal）。隨后，拜耳公司開展了一系列的C5位取代基研究。取代基長而有分支（如異戊巴比妥）或雙鍵（如司可巴比妥），則作用強(qiáng)而短；C2位的O被S取代（如硫噴妥），則脂溶性增高，靜脈注射立即生效，但維持時(shí)間很短。

2021/10/109第一節(jié)巴比妥類藥物的分析2021/10/1010（一）基本結(jié)構(gòu)一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)2021/10/10115,5-取代的巴比妥類藥物巴比妥（Barbital）2021/10/1012苯巴比妥（Phenylbarbital）2021/10/1013異戊巴比妥2021/10/1014戊巴比妥2021/10/1015己瑣巴比妥1,5,5-取代的巴比妥類藥物2021/10/1016硫噴妥鈉硫代巴比妥類藥物2021/10/1017結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2021/10/1018（二）理化性質(zhì)2021/10/1019化學(xué)性質(zhì)2021/10/1020酮式烯醇式互變異構(gòu)2021/10/1021與強(qiáng)堿的成鹽反應(yīng)：2021/10/1022水解反應(yīng)(酰亞胺結(jié)構(gòu))

2021/10/1023鈉鹽吸濕水解2021/10/1024與重金屬離子反應(yīng)（1）與銀鹽的反應(yīng)2021/10/10252021/10/10262021/10/1027（2）與銅鹽的反應(yīng)2021/10/1028（2）與銅鹽的反應(yīng)2021/10/1029（2）與銅鹽的反應(yīng)2021/10/1030巴比妥類藥物：紫堇色或紫色含硫巴比妥藥物：綠色區(qū)別巴比妥類和硫代巴比妥5,5’二取代基的親脂性越強(qiáng)，其銅配合物越易溶于三氯甲烷2021/10/1031（3）與鈷鹽的反應(yīng)無水條件；無水甲醇或乙醇。

所用試劑均應(yīng)不含水分。反應(yīng)條件：堿性：異丙胺巴比妥類藥物+鈷鹽紫堇色堿性2021/10/1032（3）與鈷鹽的反應(yīng)2021/10/1033（4）與汞鹽的反應(yīng)巴比妥類藥物+汞鹽→白色↓（可溶于氨試液）2021/10/10344.與香草醛（vanillin）的反應(yīng)巴比妥類藥物+香草醛棕紅色濃硫酸顯紫色，變?yōu)樗{(lán)色乙醇2021/10/10355.紫外吸收光譜特征H2SO4溶液(0.05mol/L)pH9.9緩沖溶液NaOH溶液(0.1mol/L)(pH13)巴比妥類藥物的紫外吸收光譜Anm2021/10/10365,5-取代的巴比妥類藥物在pH=2的酸性溶液中，因不電離，幾乎無明顯的紫外吸收。在pH=10的堿性溶液中，發(fā)生一級電離，于240nm處有最大吸收。在pH=13的強(qiáng)堿性溶液中，發(fā)生二級電離，最大吸收紅移至255nm處。2021/10/1037硫噴妥的紫外吸收光譜HCl溶液(0.1mol/L)NaOH溶液(0.1mol/L)硫代巴比妥類藥物在酸性或堿性溶液中，均有較明顯的紫外吸收。

2021/10/10386.薄層色譜行為特征不同分子結(jié)構(gòu)，極性不同，色譜行為不同，可用于鑒別。7.顯微結(jié)晶不同分子晶體類型不同。2021/10/1039一般鑒別試驗(yàn)（附錄Ⅲ）銀鹽反應(yīng)和銅鹽反應(yīng)二、鑒別試驗(yàn)（一）丙二酰脲類反應(yīng)2021/10/1040取供試品約0.1g，加碳酸鈉試液1ml與水10m1，振搖2min，濾過，濾液中逐滴加入硝酸銀試液，即生成白色沉淀，振搖，沉淀即溶解；繼續(xù)滴加過量的硝酸銀試液，沉淀不再溶解。1.與銀鹽的反應(yīng)2021/10/1041取供試品約50mg，加吡啶溶液（1→10）5m1，溶解后，加銅吡啶試液（硫酸銅4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即顯紫色或生成紫色沉淀。2.與銅鹽的反應(yīng)2021/10/1042取本品約0.5g，加水5ml溶解后，加稍過量稀鹽酸，即析出白色結(jié)晶性沉淀，濾過；沉淀用水洗凈，在105℃干燥后，依法測定，熔點(diǎn)為174-178℃。苯巴比妥鈉的鑒別ChP（2005）2021/10/1043（二）特征基團(tuán)反應(yīng)原理：硫代巴比妥分子在氫氧化鈉溶液中與鉛離子生成白色沉淀，加熱轉(zhuǎn)化成黑色硫化鉛1.硫元素的反應(yīng)2021/10/1044

注射用硫噴妥鈉ChP【鑒別】取本品約0.2g，加氫氧化鈉試液5ml與醋酸鉛試液2ml，生成白色沉淀；加熱后，沉淀變?yōu)楹谏?021/10/1045

(1)與碘試液的反應(yīng)司可巴比妥鈉ChP【鑒別】取本品0.1g，加水10ml溶解后，加碘試液2m1，所顯棕黃色在5min內(nèi)消失。2.不飽和烴取代基的鑒別反應(yīng)2021/10/1046(2)與高錳酸鉀的反應(yīng)不飽和取代基能在堿性條件下將紫色的高錳酸鉀還原為棕色二氧化錳2.不飽和烴取代基的鑒別反應(yīng)2021/10/1047(1)硝化反應(yīng)含芳香取代基的巴比妥藥物與硝酸鉀及硫酸共熱，生成黃色硝基化合物3.芳環(huán)取代基的反應(yīng)（鑒別含芳環(huán)巴比妥藥物）2021/10/1048（2）與硫酸－亞硝酸鈉的反應(yīng)【鑒別】取本品（苯巴比妥）約10mg，加硫酸2滴與亞硝酸鈉約5mg，混合，即顯橙黃色，隨即轉(zhuǎn)橙紅色3.芳環(huán)取代基的反應(yīng)（鑒別含芳環(huán)巴比妥藥物）2021/10/1049（3）與甲醛－硫酸的反應(yīng)取本品約50mg，置試管中，加甲醛試液1ml，加熱煮沸，冷卻，沿管壁緩緩加硫酸0.5ml，使成兩液層，置水浴中加熱。界面顯玫瑰紅色3.芳環(huán)取代基的反應(yīng)（鑒別含芳環(huán)巴比妥藥物）2021/10/1050巴比妥類的鈉鹽＋酸→游離巴比妥類藥物↓→過濾→洗滌→干燥→測熔點(diǎn)。（三）特征熔點(diǎn)行為直接測定將藥物制備成衍生物后，再測定衍生物的熔點(diǎn)。間接測定2021/10/1051

司可巴比妥鈉ChP【鑒別】本品的紅外光吸收圖譜與對照品的圖譜一致。（四）吸收光譜特征紅外光譜法（標(biāo)準(zhǔn)圖譜對照法）2021/10/1052

三、特殊雜質(zhì)檢查（一）苯巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查（二）司可巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查2021/10/1053（一）苯巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查2021/10/10541.酸度——控制苯基丙二酰脲2021/10/1055苯基丙二酰脲酸性強(qiáng)于苯巴比妥，能使甲基橙顯紅色。要求苯巴比妥供試品水溶液加甲基橙不顯紅色，控制酸性雜質(zhì)含量。取本品0.2g，加水10mL，煮沸攪拌1分鐘，放冷，過濾，濾液加一滴甲基橙指示劑，不得顯紅色原理：檢查方法：2021/10/1056控制苯巴比妥中間體Ⅰ雜質(zhì)的量原理：中間體Ⅰ在乙醇溶液中溶解度小。檢查方法：取供試品1g，加乙醇5mL，加熱回流3min。溶液應(yīng)澄清2.乙醇溶液澄清度2021/10/1057雜質(zhì)：2－苯基丁酰胺，2－苯基丁酰脲或分解產(chǎn)物原理：雜質(zhì)不溶于氫氧化鈉但溶于乙醚檢查方法：取本品1.0g置分液漏斗，加氫氧化鈉試液10mL溶解后，加水5mL和乙醚25mL，分取醚層，用水洗滌3次，每次5mL，醚液過濾，放蒸發(fā)皿蒸干，干燥1h，殘?jiān)坏贸^3mg。3.中性或堿性物質(zhì)2021/10/1058采用HPLC法4.有關(guān)物質(zhì)2021/10/1059（二）司可巴比妥鈉的特殊雜質(zhì)檢查合成工藝2021/10/1060（二）司可巴比妥鈉的特殊雜質(zhì)檢查1.水溶液的澄清度——控制水不溶性雜質(zhì)司可巴比妥鈉易溶于水，水溶液應(yīng)該澄清，否則表明含有不溶于水的雜質(zhì)。因司可巴比妥鈉水溶液易于CO2作用析出司可巴比妥，故檢查時(shí)須用新煮沸的除去CO2的水。2021/10/10612.中性或堿性物質(zhì)主要控制合成過程中產(chǎn)生的酰脲、酰胺類副產(chǎn)物雜質(zhì)不溶于氫氧化鈉溶于乙醚，用乙醚提取后，稱重，檢查其限量2021/10/1062（一）銀量法1.原理：在堿性溶液中與銀鹽反應(yīng)，形成可溶性一銀鹽，繼續(xù)滴至銀離子稍過量，形成難溶性的二銀鹽，溶液變渾濁，指示終點(diǎn)。四、含量測定2021/10/10632.特點(diǎn)專屬性強(qiáng)近終點(diǎn)反應(yīng)慢，難以觀察，測定結(jié)果偏高溶劑系統(tǒng)：甲醇+3%無水碳酸鈉電位法指示（Ag電極為指示電極，飽和甘汞電極為參比電極）2021/10/1064苯巴比妥：取本品約0.2g，精密稱定，加甲醇40mL使溶解，再加新制的3％無水碳酸鈉溶液15mL，照電位滴定法，用硝酸銀滴定液（0.1mol/L）滴定。每1mL硝酸銀滴定液（0.1mo1/L）相當(dāng)于23.22mg的C12H12N2O3。3.測定方法與計(jì)算2021/10/1065（1）無水碳酸鈉應(yīng)新鮮配制（2）AgNO3滴定液應(yīng)新鮮配制（3）銀電極使用前需用硝酸浸泡1-2分鐘4.注意事項(xiàng)2021/10/10661.原理：凡取代基中含有雙鍵的巴比妥類藥物，其不飽和鍵可與溴定量地發(fā)生加成反應(yīng)，故可采用溴量法進(jìn)行測定。（二）溴量法2021/10/1067I2＋2Na2S2O3＝2NaI＋Na2S4O6Br2＋2KI＝2KBr＋I(xiàn)2司可巴比妥鈉及其膠囊的測定原理為：

2021/10/1068司可巴比妥鈉ChP取本品約0.1g，精密稱定，置250ml碘瓶中，加水10m1，振搖使溶解，精密加溴滴定液（0.05mol/L）25ml，再加鹽酸5m1，立即密塞并振搖1min，在暗處靜置15min后，注意微開瓶塞，加碘化鉀試液10m1，立即密塞，搖勻后，用硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，至近終點(diǎn)時(shí)，加淀粉指示液，繼續(xù)滴定至藍(lán)色消失，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml溴滴定液（0.05mo1/L）相當(dāng)于13.01mg的C12H17N2NaO3。2.測定方法與計(jì)算2021/10/1069（1）操作中要防止溴和碘的逸失（2）平行條件進(jìn)行空白試驗(yàn)可減少溴和碘逸失帶來的誤差。3.注意事項(xiàng)2021/10/1070（三）酸堿滴定法1.在水—醇混合溶劑中的滴定法弱酸性pKa7.3～8.4異戊水—醇溶解麝香草酚酞NaOH淡藍(lán)色本法雖然操作簡單，但終點(diǎn)難判斷，采用空白對照，或采用電位滴定指示終點(diǎn)。2021/10/1071

取本品約0.5g，精密稱定，加乙醇20m1溶解后，加麝香草酚酞指示液6滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，即得。每lml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于22.63mg的C11H18N2O3異戊巴比妥的含量測定2021/10/1072

原料藥：直接滴定法（空白校正）T——滴定度，每1ml滴定液相當(dāng)于被測組分的mg數(shù)V——滴定時(shí)，供試品消耗滴定液的體積（ml）V0——滴定時(shí)，空白消耗滴定液的體積（ml）ms——供試品的質(zhì)量F——濃度校正因子2021/10/1073用表面活性劑的膠束水溶液作為介質(zhì)，可改變巴比妥藥物的離解平衡，使pKa增大。常用的有機(jī)表面活性劑有：溴化十六烷基三甲基芐胺（CTMC）氯化四葵基二甲基芐胺（TDBA）2.在膠束水溶液中進(jìn)行的滴定2021/10/1074溶劑：二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮等滴定劑：甲醇鈉（鉀）的甲醇或乙醇溶液、

氫氧化四丁基胺的氯苯溶液指示劑：麝香草酚藍(lán)

電位法指示終點(diǎn)3.非水溶液滴定法

用堿滴定液測定酸類物質(zhì)的中和法稱為酸量法。用酸滴定液測定堿類物質(zhì)的中和法稱為堿量法。2021/10/1075（四）紫外分光光度法

巴比妥類藥物在酸性介質(zhì)中幾乎不電離，無明顯的紫外吸收，在堿性溶液中電離具有紫外吸收特征的結(jié)構(gòu)。2021/10/10761.直接紫外分光光度法本法是將樣品溶解后，根據(jù)溶液的pH值選用其相應(yīng)的max處進(jìn)行直接測定。（四）紫外分光光度法

2021/10/1077（1）吸收系數(shù)法（2）標(biāo)準(zhǔn)曲線法單組分定量方法：2021/10/1078（3）對照法

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取硫噴妥鈉約100mg，精密稱定，置于200ml量瓶中，加氫氧化鈉溶液（1→250）使溶解，并稀釋至刻度，搖勻。精密量取該溶液5ml移入500ml量瓶中，加氫氧化鈉溶液并稀釋至刻度，搖勻。另取硫噴妥對照品適量，精密稱定，加氫氧化鈉溶液溶解，并定量稀釋至濃度約為5g/ml的對照品溶液。隨即以1cm吸收池，于大約304nm波長處分別測定以上兩種溶液的吸收度，以氫氧化鈉溶液作空白。USP（24）測定硫噴妥鈉的方法為：2021/10/1080注射用硫噴妥鈉ChP（2005）

本品為硫噴妥鈉100份與無水碳酸鈉6份混合的滅菌粉末。按平均裝量計(jì)算，含硫噴妥鈉（C11H17N2NaO2S）應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%～107.0%。2021/10/1081

取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當(dāng)于硫噴妥鈉0.25g），置500ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，量取此溶液用0.4%NaOH溶液定量稀釋制成每1ml中約含5g的溶液；另取硫噴妥對照品，精密稱定，加0.4%NaOH溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含5g的溶液。照分光光度法，在304nm的波長處分別測定A，根據(jù)每支的平均裝量計(jì)算。每1mg硫噴妥相當(dāng)于1.091mg的C11H17N2NaO2S。2021/10/1082目的是除去供試品中的干擾物質(zhì)巴比妥類藥物具有弱酸性，易溶于氯仿，其鈉鹽溶于水。2.經(jīng)提取分離后的紫外分光光度法2021/10/1083多用于制劑和體液中巴比妥類藥物的含量測定

1.色譜條件的選擇

2.對照品溶液的配制

3.樣品處理

4.測定工作曲線方程

5.提取回收率的測定

6.方法準(zhǔn)確度和精密度五、高效液相色譜法2021/10/10842021/10/10851.巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)環(huán)狀丙二酰脲、1,3-二酰亞胺基團(tuán)、取代基2.理化性質(zhì)弱酸性、水解、與銀銅鈷汞鹽反應(yīng)、與香草醛反應(yīng)、紫外吸收光譜特征3.鑒別試驗(yàn)丙二酰脲類反應(yīng)、硫元素、雙鍵、苯環(huán)4.特殊雜質(zhì)檢查5.銀量法、溴量法、非水滴定、UV本章小結(jié)：2021/10/10862021/10/1087練習(xí)題1.巴比妥類藥物具有的特性為：A.弱堿性B.弱酸性C.易與重金屬離子絡(luò)合D.易水解E.具有紫外特征吸收

2021/10/10882.硫噴妥鈉與銅鹽的鑒別反應(yīng)生成物為:A.紫色B.綠色C.藍(lán)色D.黃色E.紫堇色

2021/10/10893．巴比妥類藥物在吡啶溶液中與銅吡啶試液作用，生成配位化合物，顯綠色的藥物是:A.苯巴比妥B.異戊巴比妥C.司可巴比妥D.巴比妥E.硫噴妥鈉

2021/10/10904.用于鑒別反應(yīng)的藥物:A.硫噴妥鈉B.苯巴比妥

C.A和B均可D.A和B均不可(1)與堿溶液共沸產(chǎn)生氨氣(2)在堿性溶液中與硝酸銀試液反應(yīng)生成白色沉淀（C）（C）2021/10/1091(3)在堿性溶液中與Pb2+離子反應(yīng)，加熱后有黑色沉淀(4)與甲醛-硫酸反應(yīng)生成玫瑰紅色環(huán)(5)在酸性溶液中與三氯化鐵反應(yīng)顯紫堇色（A）（B）（D）A.硫噴妥鈉B.苯巴比妥

C.A和B均可D.A和B均不可2021/10/10925.巴比妥類藥物的鑒別方法有:A.與鋇鹽反應(yīng)生成白色化合物B.與鎂鹽反應(yīng)生成紅色化合物C.與銀鹽反應(yīng)生成白色沉淀D.與銅鹽反應(yīng)生成有色產(chǎn)物E.與氫氧化鈉反應(yīng)生成白色沉淀

2021/10/10936.

凡取代基中含有雙鍵的巴比妥類藥物，如司可巴比妥鈉，中國藥典含量測定采用的方法是:A.酸量法B.堿量法C.銀量法D.溴量法E.比色法

2021/10/10947.于Na2CO3溶液中加AgNO3試液，開始生成白色沉淀經(jīng)振搖即溶解，繼續(xù)加AgNO3試液，生成的沉淀則不再溶解，該藥物應(yīng)是:A.鹽酸可待因B.咖啡因C.新霉素D.維生素CE.異戊巴比妥2021/10/10958.與NaNO2～H2SO4反應(yīng)生成橙黃至橙紅色產(chǎn)物的藥物是:A.苯巴比妥B.司可巴比妥C.巴比妥D.硫噴妥鈉E.硫酸奎寧

2021/10/10969.采用AgNO3滴定液（0.1mol/L）滴定法測定苯巴比妥的含量時(shí)，指示終點(diǎn)的方法應(yīng)是:A.K2CrO4溶液B.熒光黃指示液C.Fe(III)鹽指示液D.電位法指示終點(diǎn)法E.永停滴定法

2021/10/109710.銀量法測定苯巴比妥鈉含量時(shí),若用自身指示法來判斷終點(diǎn),樣品消耗標(biāo)準(zhǔn)溶液的摩爾比應(yīng)為