晚期NSCLC一線化療的規(guī)范化

非小細(xì)胞肺癌診治過程概述確定病理診斷明確分期選擇治療方案目前一頁\總數(shù)四十八頁\編于八點Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET

未知2010以致癌驅(qū)動基因為靶點**以腺癌中的突變率為例非鱗癌鱗癌EGFR

野生型EGFR

突變鱗癌MET+EGFR

突變KRAS

突變ALK+其他野生型非鱗癌鱗癌NSCLC的治療演變2008今天1999-2006組織學(xué)驅(qū)動的選擇腺癌鱗癌大細(xì)胞癌目前NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療治療選擇正從以組織學(xué)為基礎(chǔ)的模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐灾掳?qū)動因子為靶點的模式目前二頁\總數(shù)四十八頁\編于八點目前三頁\總數(shù)四十八頁\編于八點NoonanK,etal.2013WCLCO15.01.2013WCLC：加拿大癌癥登記進(jìn)行回顧性分析晚期NSCLC一線治療：立即化療Vs“觀察并等待”目前四頁\總數(shù)四十八頁\編于八點NoonanK,etal.2013WCLCO15.01.等待后錯失治療機(jī)會“等待并觀察組”錯失化療的患者：死亡風(fēng)險顯著上升200%晚期NSCLC患者：應(yīng)該立即一線治療晚期NSCLC一線治療：立即化療Vs“觀察并等待”目前五頁\總數(shù)四十八頁\編于八點匯聚16項隨機(jī)對照研究，2714例NSCLC患者的薈萃分析顯示：化療有顯著生存獲益，HR=0.77，p≤0.0001；MST增加1.5個月；1年生存率提高9%NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25OS化療在晚期NSCLC治療地位的確立目前六頁\總數(shù)四十八頁\編于八點晚期NSCLC治療的轉(zhuǎn)折以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合療效優(yōu)于單藥治療或三藥治療DelbaldoC.etal.JAMA2004;292:470目前七頁\總數(shù)四十八頁\編于八點PartI基因狀態(tài)野生型/未知型患者的一線治療化療仍是首選PartII肺癌的個體化化療PartIII一線化療藥物的選擇內(nèi)容：目前八頁\總數(shù)四十八頁\編于八點PartI基因狀態(tài)野生型/未知型患者的一線治療化療仍是首選PartII肺癌的個體化化療PartIII一線化療藥物的選擇內(nèi)容：目前九頁\總數(shù)四十八頁\編于八點腫瘤異質(zhì)性腫瘤治療前的低頻突變變成了主克隆的耐藥性突變目前十頁\總數(shù)四十八頁\編于八點EGFR敏感突變未知型各種指南均不推薦TKINCCN：對EGFR突變陰性或未知的患者，厄洛替尼不應(yīng)作為一線治療肺癌高峰論壇共識：對腫瘤組織沒有特定基因變異的癌癥患者，不要使用針對這些靶點的靶向藥物；EGFR突變狀態(tài)未知及野生型患者，首選化療

目前十一頁\總數(shù)四十八頁\編于八點對EGFR野生型的患者，如使用EGFR-TKI，

患者可能出現(xiàn)迅速進(jìn)展Mut+ve吉非替尼vs.化療HR=0.48p<.0001

Mut–ve吉非替尼vs.化療HR=2.85p<.000104812162024自隨機(jī)時間(月)0.00.20.40.60.81.0無進(jìn)展概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡鉑/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡鉑/紫杉醇EGFRM-(n=85)9.56.35.51.5MokTetal.AnnOncol2008;19(suppl8):Abstract#LBA2.目前十二頁\總數(shù)四十八頁\編于八點EGFR敏感突變野生型/未知型一線治療嘗試TKI增加風(fēng)險IPASSEGFR野生型患者一線使用EGFR-TKI的死亡風(fēng)險增加18%，進(jìn)展風(fēng)險增加185%First-SIGNALEGFR野生型患者一線使用EGFR-TKI的死亡風(fēng)險增加20%，進(jìn)展風(fēng)險增加50%TORCHEGFR突變未知人群一線使用EGFR-TKI的死亡風(fēng)險增加24%Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.目前十三頁\總數(shù)四十八頁\編于八點TORCH研究：研究設(shè)計試驗組厄洛替尼150mg/d順鉑80mg/m2D1吉西他濱1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles標(biāo)準(zhǔn)組順鉑+吉西他濱順鉑80mg/m2D1吉西他濱1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles厄洛替尼150mg/d細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的IIIB*與IV期NSCLCECOGPS0-1分層因素組織學(xué)吸煙狀態(tài)性別國家年齡種族既往未用化療(既往曾輔助化療至少1年以上可入組，但需不含吉西他濱方案)RPDPD*鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或胸腔積液E-GPGP-E首要終點：OS次要終點：毒性、RR和PFS等GridelliC,etal.JClinOncol2012;30(24):3002-11.目前十四頁\總數(shù)四十八頁\編于八點研究結(jié)果：非選擇人群，一線治療化療優(yōu)于TKIGridelliC,etal.JClinOncol2012;30(24):3002-11.OSPFS目前十五頁\總數(shù)四十八頁\編于八點吉西他濱/順鉑一線治療的ORR是

二線治療的近3倍標(biāo)準(zhǔn)治療組(GP-E)N=380試驗組(E-GP)N=380客觀反應(yīng)率121(32%)70(18%)吉西他濱+順鉑厄洛替尼厄洛替尼吉西他濱+順鉑一線CR3(1%)1(1%)一線PR103(27%)36(9%)二線CR1(<1%)2(1%)二線PR23(6%)33(9%)無反應(yīng)259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE或脫落71(19%)99(26%)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508目前十六頁\總數(shù)四十八頁\編于八點主要終點：PFS(預(yù)期兩組的PFS相似)次要終點：RR、6周DCROS、EGFR突變型與野生型患者的OSPFS初治IIIB/IV期非鱗癌ECOGPS0-1可接受順鉑治療順鉑/吉西他濱/貝伐單抗(PGB)厄洛替尼/貝伐單抗(EB)RPD或不可耐受的毒性PD或不可耐受的毒性順鉑：80mg/m2d1qd22吉西他濱：1.25g/m2d1+8qd22 最多6周期貝伐單抗：15mg/kgd1qd22厄洛替尼：150mg/dThomasM,etal.2011ASCOAbstract#7504.INNOVATIONS：研究設(shè)計目前十七頁\總數(shù)四十八頁\編于八點ThomasM,etal.2011ASCOAbstract#7504.PFSOS研究結(jié)果：非選擇人群，一線治療化療優(yōu)于TKI目前十八頁\總數(shù)四十八頁\編于八點一項韓國回顧性真實世界研究納入1164例：EGFR突變型166(14.3%)EGFR野生型275(23.6%)EGFR未知型723(62.1%)SunJM,etal.Lung

Cancer.

2013;80:191-6.EGFR未知型TKI治療未獲益目前十九頁\總數(shù)四十八頁\編于八點EGFR(+)EGFR(-)EGFR未知PORR73.2%18.1%28.1%<0.001PFS10.4m1.8m2.9m<0.001未知型與野生型療效更接近治療方案參照野生型更合理SunJM,etal.Lung

Cancer.

2013;80:191-6.EGFR未知型TKI治療未獲益目前二十頁\總數(shù)四十八頁\編于八點未知人群：能否基于臨床特征來選擇靶向藥物？36%的患者具有3個或以上臨床特征預(yù)測因素(性別、種族、吸煙史和組織學(xué)分型)，但實際沒有EGFR突變JackmanDM,etal.ClinCancerRes.2009;15(16):5267-73.在辨別哪些患者適用TKI治療時，依據(jù)臨床特征來篩選并不準(zhǔn)確！目前二十一頁\總數(shù)四十八頁\編于八點PartI基因狀態(tài)野生型/未知型患者的一線治療化療仍是首選PartII肺癌的個體化化療PartIII一線化療藥物的選擇內(nèi)容：目前二十二頁\總數(shù)四十八頁\編于八點RRM1,ERCC1與DNA損傷修復(fù)目前二十三頁\總數(shù)四十八頁\編于八點ERCC1參與DNA的修復(fù)與切除ERCC1見于所有的腫瘤細(xì)胞，表達(dá)水平差異很大鉑類藥理作用的本質(zhì)是破壞DNA，影響DNA復(fù)制JournalofClinicalOncology,2013,31(8):1050-1060.ERCC1mRNA表達(dá)與鉑類療效負(fù)相關(guān)目前二十四頁\總數(shù)四十八頁\編于八點早期NSCLC預(yù)測標(biāo)志物研究TranslLungCancerRes2013;2(3):208-221目前二十五頁\總數(shù)四十八頁\編于八點ClinCancerRes.2002Jul;8(7):2286-91.ERCC1低表達(dá)的NSCLC接受含鉑類方案生存期延長目前二十六頁\總數(shù)四十八頁\編于八點NEnglJMed.2006Sep7;355(10):983-91.ERCC1陰性的NSCLC接受含鉑類治療獲益顯著目前二十七頁\總數(shù)四十八頁\編于八點Customizingcisplatinbasedonquantitativeexcisionrepaircross-complementing1mRNAexpression:aphaseIIItrialinnon-small-celllungcancer.MCoboetal,JCO2007RANDOMASSIGNMENTControlarmGenotypicarmERCC1levels1:2Docetaxel/cisplatinLowgenotypicgroupDocetaxel/cisplatinHighgenotypicgroupDocetaxel/cisplatin目前二十八頁\總數(shù)四十八頁\編于八點Customizingcisplatinbasedonquantitativeexcisionrepaircross-complementing1mRNAexpression:aphaseIIItrialinnon-small-celllungcancer.MCoboetal,JCO2007目前二十九頁\總數(shù)四十八頁\編于八點ASCO2013：基于ERCC1和RRM1表達(dá)的

個體化化療選擇并不可靠BeplerG,etal.JClinOncol.2013;31:2404-12根據(jù)預(yù)測標(biāo)志物選擇方案的試驗組療效劣于對照組或相當(dāng)目前三十頁\總數(shù)四十八頁\編于八點PartI基因狀態(tài)野生型/未知型患者的一線治療化療仍是首選PartII肺癌的個體化化療PartIII一線化療藥物的選擇內(nèi)容：目前三十一頁\總數(shù)四十八頁\編于八點ECOG1594:化療療效達(dá)到平臺藥物ORRmOSmTTP順鉑/紫杉醇21％7.8m3.4m順鉑/吉西他濱22％8.1m4.2m順鉑/多西他賽17％7.4m3.7m卡鉑/紫杉醇17%8.1m3.1mTTPECOG1594SchillerJHetal.NEnglJMed2002;346:92-8.OS0510152520300.01.00.80.20.40.6(月)順鉑紫杉醇順鉑吉西他濱順鉑多西他賽卡鉑紫杉醇目前三十二頁\總數(shù)四十八頁\編于八點SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98.無論何種組織學(xué)類型，包括紫杉醇、多西他賽或吉西他濱在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥一線化療的總生存期和無進(jìn)展生存期相似方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細(xì)胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09健擇/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43健擇/順鉑4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG1594研究：

組織學(xué)類型－既往的研究無顯著差異目前三十三頁\總數(shù)四十八頁\編于八點JMDB研究

培美曲賽對非鱗癌患者的療效更優(yōu)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51OS(非鱗癌)OS(鱗癌)目前三十四頁\總數(shù)四十八頁\編于八點晚期NSCLC非鱗癌（尤其EGFR突變未知）患者：

優(yōu)選培美曲塞NSCLC組織學(xué)分組一線治療Pem/Cisvs.Gem/Cis維持治療Pemvs.Placebo二線治療Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鱗癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校對的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鱗癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校對的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018*非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類型的NSCLCScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.目前三十五頁\總數(shù)四十八頁\編于八點JMDB研究：基線特征與總生存期所有患者(N=1722)年齡<65歲(n=1116)年齡≥65歲(n=606)女性(n=514)男性(n=1208)高加索裔(n=1346)東南亞裔(n=220)其他種族(n=156)吸煙(n=1265)不吸煙(n=250)ECOGPS0(n=612)ECOGPS1(n=1110)組織學(xué)確診(n=1145)細(xì)胞學(xué)確診(n=577)IIIB期(n=414)IV期(n=1308)腺癌(n=846)大細(xì)胞癌(n=153)鱗癌(n=473)其他組織學(xué)類型(n=250)OverallSurvivalHazardRatiowith95%CIHazardRatio1.081.230.670.840.950.890.990.920.950.911.000.931.340.880.930.980.840.880.970.940.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2FavorsCis/PemFavorsCis/GemScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008(inpress).目前三十六頁\總數(shù)四十八頁\編于八點培美曲賽順鉑/比較對象全組非鱗癌組鱗癌組吉西他濱-順鉑0.94（0.84,1.05）0.85（0.75,0.97）1.23（1.01,1.51）紫杉醇-卡鉑0.91（0.71,1.17）0.78（0.58,1.05）1.34（0.84,2.11）長春瑞濱-順鉑0.80（0.62,1.03）0.67（0.50,0.91）1.25（0.78,2.02）TreatJ,etal.LungCancer2012;76(2):222-7晚期NSCLC非鱗癌患者一線化療方案比較相比其他三代化療藥物，

培美曲賽/順鉑方案一線療效更優(yōu)目前三十七頁\總數(shù)四十八頁\編于八點延長總生存降低毒性延緩腫瘤進(jìn)展一線化療的目的目前三十八頁\總數(shù)四十八頁\編于八點ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51培美曲塞+順鉑(N=512)吉西他濱+順鉑(N=488)Median?(95%CI)11.8mos(10.4,13.2)10.4mos(9.6,11.2)AdjustedHR?(95%CI)0.81(0.70,0.94)優(yōu)效性檢驗P=0.00513.5%預(yù)設(shè)的非鱗癌亞組分析顯示：

培美曲塞/順鉑治療非鱗癌患者的療效更優(yōu)目前三十九頁\總數(shù)四十八頁\編于八點培美曲賽+順鉑(N=436)吉西他濱+順鉑(N=411)MedianOS12.6mos10.9mosAdjustedHR?(95%CI)0.84(0.71,0.99)優(yōu)效性檢驗p=0.033腺癌亞組：

培美曲賽/順鉑顯著延長OS16.0%ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51目前四十頁\總數(shù)四十八頁\編于八點培美曲賽+順鉑(N=76)吉西他濱+順鉑(N=77)MedianOS10.4mos6.7mosHR?(95%CI)0.67(0.48,0.96)優(yōu)效性檢驗p=0.027大細(xì)胞癌亞組：

培美曲塞/順鉑顯著延長OS55.2%ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51目前四十一頁\總數(shù)四十八頁\編于八點Yangetal,JThoracOncol.2010;5(5):688–695.1.00.80.60.40.20.00612182430生存概率時間(月)PC21.2(17.1,28.2)GC17.7(11.7,22.0)中位OS(95%CI)CPvs.CG調(diào)整HR=0.7095%CI:0.39,1.24非鱗癌東亞裔亞組CPn=67CG,n=59無進(jìn)展生存非鱗癌患者，n4746中位PFS時間，月6.45.6調(diào)整HR(CPvs.CG)(95%CI)0.61(0.39-0.96)鱗癌患者，n2013中位PFS時間，月4.25.3調(diào)整HR(CPvs.CG)(95%CI)2.03(0.70-5.85)ORR非鱗癌患者，n4341ORR(%)46.517.1鱗癌患者，n188ORR(%)33.362.5東亞裔亞組(EGFR突變狀態(tài)未知)：

培美曲賽獲益趨勢與全球人群一致目前四十二頁\總數(shù)四十八頁\編于八點一線方案的選擇需考慮患者總生存獲益培美曲賽/順鉑一線治療唯一在非鱗癌患者中獲得OS顯著延長東亞人群OS獲益與全組一致，且均較全組延長6個月以上東亞非鱗癌患者的OS達(dá)到21.2個月目前四十三頁\總數(shù)四十八頁\編于八點延長總生存降低毒性延緩腫瘤進(jìn)展一線化療的目的目前四十四頁\總數(shù)四十八頁\編于八點化療方案的選擇PujolJL,etal.Oralabstractpresentedat2012ESMO.Vienna,Austria.中性粒細(xì)胞減少p<0.001貧血(血紅蛋白)P=0.001血