藥物化學(xué)第二講(中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物)

章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物PPT模板下載：行業(yè)PPT模板：節(jié)日PPT模板：素材下載：PPT背景圖片：圖表下載：優(yōu)秀PPT下載：教程：Word教程：教程：資料下載：課件下載：范文下載：試卷下載：教案下載：2015四川自貢2021/10/101第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥第二節(jié)抗癲癇藥物第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥第四節(jié)抗抑郁藥第三節(jié)抗精神病藥物第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥2021/10/102

第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥2021/10/103鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜安靜消除焦慮、激動(dòng)生理性睡眠麻醉、抗驚厥小劑量中劑量大劑量依賴性！戒斷癥狀！2021/10/104鎮(zhèn)靜催眠藥的分類2021/10/105結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮?類藥物占據(jù)苯二氮?受體時(shí)，則GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。一、苯并二氮?類藥物2021/10/106一、苯并二氮?類藥物代表藥物：地西泮－偶然獲得的創(chuàng)新藥物苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮?

地西泮diazepam

（Roche的目標(biāo)化合物）（反應(yīng)的主要產(chǎn)物無活性）（反應(yīng)的副產(chǎn)物有活性）（結(jié)構(gòu)簡化產(chǎn)物）2021/10/107一、苯并二氮?類藥物地西泮的水解特點(diǎn)：1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)；4，5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。2021/10/108一、苯并二氮?類藥物地西泮的體內(nèi)代謝過程C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。奧沙西泮oxazepam

替馬西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

2021/10/109一、苯并二氮?類藥物地西泮的合成2021/10/1010一、苯并二氮?類藥物flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam2021/10/1011一、苯并二氮?類藥物以長鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長作用；1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強(qiáng)。七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)；3位的一個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。4，5雙鏈被飽和或駢入四氫唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用。5位為苯基取代，專屬性很強(qiáng)，若以其他基團(tuán)替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團(tuán)，如氟，可明顯增強(qiáng)活性。引入吸電子基團(tuán)，如硝基，可使水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行，可明顯增強(qiáng)活性；當(dāng)A環(huán)被其他芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。2021/10/1012二、巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代2021/10/1013二、巴比妥類藥物臨床常用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium長時(shí)效中時(shí)效超短時(shí)效短時(shí)效2021/10/1014二、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間的平衡巴比妥酸

單內(nèi)酰亞胺

雙內(nèi)酰亞胺

三內(nèi)酰亞胺2021/10/1015二、巴比妥類藥物理化性質(zhì)：酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。2021/10/1016二、巴比妥類藥物作用機(jī)制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能；使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降；產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應(yīng)用：催眠藥；治療癲癇大發(fā)作。2021/10/1017二、巴比妥類藥物合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法2021/10/1018二、巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)取代成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)作用時(shí)間長短----藥物的體內(nèi)代謝速度2021/10/1019二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間：易代謝：藥物作用時(shí)間短不易代謝：藥物作用時(shí)間長5位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長由于不易被氧化而重吸收2021/10/1020二、巴比妥類藥物代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間：5位取代基為支鏈或不飽和烴時(shí)，代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短2021/10/1021二、非苯二氮?類藥物GABAA受體激動(dòng)劑咪唑并吡啶類：唑吡坦zolpidem第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥常用酒石酸鹽選擇性地與苯二氮?1受體亞型結(jié)合與2、3受體亞型親和力很差在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性2021/10/1022二、非苯二氮?類藥物咪唑并吡啶類：扎來普隆zaleplon苯二氮?1受體完全激動(dòng)劑鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒有精神依賴性2021/10/1023

第二節(jié)抗癲癇藥物2021/10/1024抗癲癇藥物歷史悠久溴化鈉溴化鉀毒性大酰脲類苯二氮卓類二苯并氮雜卓類GABA類似物脂肪羧酸類磺酰胺類早期治療藥物011938年發(fā)現(xiàn)02現(xiàn)代臨床抗癲癇藥物

苯妥英鈉類似酰脲結(jié)構(gòu)032021/10/1025一、環(huán)內(nèi)酰脲類結(jié)構(gòu)類型：2021/10/1026一、環(huán)內(nèi)酰脲類苯妥英鈉PhenytoinSodium大倫丁鈉（DilantinSodium）治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對(duì)小發(fā)作無效2021/10/1027一、環(huán)內(nèi)酰脲類合成路線：2021/10/1028一、環(huán)內(nèi)酰脲類吸濕性和酸性：鈉鹽具有吸濕性空氣中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性苯妥英的pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)2021/10/1029一、環(huán)內(nèi)酰脲類主要被肝微粒體酶代謝具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”的特點(diǎn)如果用量過大或短時(shí)內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)約20%以原形由尿排出主要代謝產(chǎn)物為無活性的5-(4-羥苯)-5-苯乙內(nèi)酰脲與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外體內(nèi)代謝：2021/10/1030二、苯并二氮?類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用抗驚厥作用，用于控制各種癲癇如氯硝西泮、氯巴占等

氯硝西泮

氯巴占

clonazepamclobazam2021/10/1031三、二苯并氮雜?類

卡馬西平Carbamazepine2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜?類化合物二個(gè)苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系

具有尿素的結(jié)構(gòu)2021/10/1032三、二苯并氮雜?類

合成路線：2021/10/1033三、二苯并氮雜?類

體內(nèi)代謝：初級(jí)代謝物Carbamazepine的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性2021/10/1034三、二苯并氮雜?類

相關(guān)藥物：10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好2021/10/1035四、GABA衍生物從GABA的結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計(jì)而成的與GABA神經(jīng)能有關(guān)的藥物。普洛加胺

加巴噴丁

氨己烯酸progabidegabapentinvigabatrin2021/10/1036四、GABA衍生物作用于GABA受體發(fā)揮作用對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療效果口服吸收迅速藥理學(xué)作用2021/10/1037四、GABA衍生物由一個(gè)活性藥物（原藥）和一個(gè)可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥

通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥2021/10/1038四、GABA衍生物二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用GABA前藥的作用2021/10/1039五、脂肪羧酸類丙戊酸丙戊酸鈉丙戊酰胺2021/10/1040

第三節(jié)抗精神失常藥2021/10/1041

作用機(jī)制病因：精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，多巴胺過多或多巴胺受體過敏。本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能。2021/10/1042抗精神失常藥的分類（根據(jù)適應(yīng)癥）2021/10/10431吩噻嗪類噻噸類丁酰苯類二苯氮卓類2345取代苯甲酰胺類2021/10/1044一、吩噻嗪類1.發(fā)現(xiàn)和發(fā)展鹽酸氯丙嗪（治療精神分裂和躁狂癥）異丙嗪（非那根）2021/10/1045一、吩噻嗪類氯丙嗪的合成路線2021/10/1046一、吩噻嗪類47側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化體內(nèi)代謝過程2021/10/1047一、吩噻嗪類吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系2021/10/1048一、吩噻嗪類NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奮乃靜(Perphenazine)

-Cl氟奮乃靜(Fluphenazine)

-CF3三氟拉嗪(Trifluoperazine)

-CF3硫乙拉嗪(Thiethylperazine)

-SC2H5甲硫達(dá)嗪(Thioridazine)R1=CF3>Cl>COCH3>H>OH其他同類藥物

2021/10/1049一、吩噻嗪類利用其側(cè)鏈的羥基與長鏈的脂肪酸成酯，改變其脂溶性，可以延長其作用時(shí)間。制成供注射的長效藥物，維持1～3周，特別使用于拒服藥物、服藥不合作以及需長期治療的患者。R藥名

-COC6H13奮乃靜庚酸酯(PerphenazineEnanthate)-COC9H19奮乃靜癸酸酯(PerphenazineDecanoate)長效抗精神病藥物——前藥2021/10/1050二、噻噸類（硫雜蒽類）抗精神病:Z＞E；抗組胺作用：E＞Z2021/10/1051二、噻噸類（硫雜蒽類）

具有與氯丙嗪相同的側(cè)鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強(qiáng)，并有較強(qiáng)的抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E＝7:1)。臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁和焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。氯普噻噸(泰爾登)2021/10/1052三、丁酰苯類哌替啶pethidine

鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作用加強(qiáng)2021/10/1053三、丁酰苯類氟哌啶醇（Haloperidol）鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂癥，重癥精神??；有錐體外系的副作用及致畸作用；作用時(shí)間短，可將其制成癸酸酯，每月注射一次。2021/10/1054四、二苯并二氮?類氯氮平Clozapine屬二苯并二氮?類抗精神病藥三環(huán)母核不在同一平面使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限2021/10/1055

第四節(jié)抗抑郁藥2021/10/1056抑郁癥屬精神病抑郁癥：情感活性發(fā)生障礙的精神失常，表現(xiàn)為情感活性過分低落，且常有強(qiáng)烈的自殺傾向。臨床癥狀：情緒改變、認(rèn)知改變、意志與行為改變、軀體癥狀。WHO估計(jì)全球3.4億人患抑郁癥，預(yù)計(jì)到2020年將是危害人類健康的第二大病癥。原因：20%去甲腎上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。2021/10/1057單胺氧化酶抑制劑015-羥色胺重?cái)z取抑制劑02去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑03

其它抗抑郁藥分類（按作用機(jī)制）042021/10/1058一、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑

發(fā)現(xiàn)過程：2021/10/1059一、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑

體內(nèi)代謝過程2021/10/1060一、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑

吸收、代謝：口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物－地昔帕明（desipramine），都能進(jìn)入BBB。丙咪嗪起效較慢；地昔帕明，是一個(gè)強(qiáng)效的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，抗抑郁作用更強(qiáng)，目前已經(jīng)單獨(dú)成藥。2021/10/1061二、5-羥色胺(5-HT)重?cái)z取抑制劑

抑制神經(jīng)細(xì)胞對(duì)5-HT的重?cái)z取，提高其在突觸間隙中的濃度，改善病人的低落情緒。選擇性強(qiáng)，副作用明顯低于三環(huán)類。2021/10/1062二、5-羥色胺(5-HT)重?cái)z取抑制劑

肝臟中代謝，腎臟中消除；二者藥理活性相當(dāng)，t1/2=30h；都是臨床上常用抗抑郁藥物。體內(nèi)代謝過程2021/10/1063二、5-羥色胺(5-HT)重?cái)z取抑制劑

立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強(qiáng)本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢2021/10/1064

第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對(duì)應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。2021/10/1065臨床兩類鎮(zhèn)痛藥1.麻醉性鎮(zhèn)痛藥2.作用于阿片受體3.用于嚴(yán)重創(chuàng)傷或燒傷的銳痛4.副作用大、成癮性高5.管制藥品鎮(zhèn)痛藥1.非甾體類抗炎藥2.作用于前列腺素生物合成3.治療頭疼、關(guān)節(jié)疼、牙疼等鈍痛2021/10/1066麻醉性鎮(zhèn)痛藥的分類（來源）2021/10/1067

受體激動(dòng)劑：為對(duì)受體有親和力和內(nèi)在活性的藥物，能夠與受體形成藥物－受體復(fù)合物并激活受體產(chǎn)生效應(yīng)。受體拮抗劑：與受體有較強(qiáng)的親和力，但是無內(nèi)在活性，本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激動(dòng)劑與受體結(jié)合的藥物。2021/10/1068

阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥

阿片受體分型及其效應(yīng)m、k、d、

m：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮

k：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁

d：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快

：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安2021/10/1069一、嗎啡及其衍生物

罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英的原植物。2021/10/1070一、嗎啡及其衍生物

鹽酸嗎啡Morphinehydrochloride天然嗎啡具有左旋光性，由5個(gè)環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，C5,C6,C14上的氫與D環(huán)順勢(shì)，分子中有5個(gè)手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅(-)-嗎啡有活性。2021/10/1071一、嗎啡及其衍生物

嗎啡的性質(zhì)：

化學(xué)性質(zhì)嗎啡結(jié)構(gòu)中3位有酚羥基，呈弱酸性；17位的叔氮原子呈堿性；－酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽2021/10/1072一、嗎啡及其衍生物

嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應(yīng)顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。為m阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。不良反應(yīng)較多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。需按國家頒布的《麻醉藥品管理?xiàng)l例》管理。2021/10/1073一、嗎啡及其衍生物

構(gòu)效關(guān)系2021/10/1074一、嗎啡及其衍生物

嗎啡分子的結(jié)構(gòu)修飾2021/10/1075二、合成鎮(zhèn)痛藥

哌啶類01氨基酮類02苯嗎喃類03

其他合成鎮(zhèn)痛藥042021/10/1076二、合成鎮(zhèn)痛藥

1.哌啶類鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride雖為酯類藥物，但由于4-苯基的空間位阻，水溶液短時(shí)間煮沸不致水解。2021/10/1077二、合成鎮(zhèn)痛藥

又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活性弱于嗎啡（1/10），起效快，維持時(shí)間短，但成癮性也弱，呼吸抑制較小，不良反應(yīng)較少，口服效果比嗎啡好。1.哌啶類臨床上用于外傷性疼痛和平滑肌痙攣，分娩時(shí)鎮(zhèn)痛及癌癥患者晚期緩解疼痛，臨床上應(yīng)用廣泛。2021/10/1078二、合成鎮(zhèn)痛藥

哌替啶進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造：N-取代基對(duì)活性影響不大2021/10/1079二、合成鎮(zhèn)痛藥

將羰基和氧交換：活性增強(qiáng)，短時(shí)作用但代謝產(chǎn)物有毒，只能外用。強(qiáng)效短時(shí)，鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)于嗎啡，成癮性弱。將O換成N：2021/10/1080二、合成鎮(zhèn)痛藥

2.氨基酮類（開鏈類）

鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化學(xué)名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，并可鎮(zhèn)咳，可口服。中毒劑量與有效劑量相當(dāng)，有強(qiáng)烈的呼吸抑制。成癮性較小。作戒毒藥物，對(duì)顯著，戒斷癥狀控制療效脫毒治療成功率高。2021/10/1081二、合成鎮(zhèn)痛藥

3.嗎啡喃類

6,7-苯并嗎喃弱鎮(zhèn)痛美他佐辛2021/10/1082二、合成鎮(zhèn)痛藥

3.嗎啡喃類

噴他佐辛（Pentazocine）混合的激動(dòng)－拮抗劑作用于k受體，小劑量時(shí)，鎮(zhèn)痛作用好，大劑量時(shí)，輕度拮抗嗎啡的作用，是一個(gè)混合的激動(dòng)-拮抗劑；鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，哌替啶的3倍，成癮性極小，稱為“非麻醉性鎮(zhèn)痛藥”。2021/10/1083二、合成鎮(zhèn)痛藥

4.其他鎮(zhèn)痛藥2021/10/1084

第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥物一、抗帕金