第二章藥物作用的三個階段

MedicinalChemistry&MolecularDesignDr.Jian-HuaLIANGSchoolofLifeandScienceBeijingInstituteofTechnology第一頁，共六十八頁。第二章藥物作用的三個階段藥劑學階段－藥物的釋放目的：選擇適當?shù)慕o藥途徑和劑型藥代動力學階段－吸收、分布、代謝、排泄目的：優(yōu)化生物利用度藥效學階段－藥物靶體相互作用目的：優(yōu)化所需的生物效應第二頁，共六十八頁。第一節(jié)藥劑學階段給藥途徑給藥劑型第三頁，共六十八頁。給藥途徑選擇適當?shù)慕o藥途徑(routeofadministration)1.胃腸道途徑：藥物通過胃腸道吸收；2.非胃腸道途徑：藥物直接進入血液循環(huán)（靜脈注射）或不經(jīng)過胃腸道吸收（肌肉注射、皮下注射、透皮給藥系統(tǒng)、鼻腔噴霧等）。第四頁，共六十八頁。胃腸道途徑口服給藥(p.o)是最常用的給藥方式,藥物經(jīng)胃腸道吸收后進入血液循環(huán),然后達到作用部位.口含或舌下(s.l.)如硝酸甘油直腸給藥(p.r.)第五頁，共六十八頁?？诜o藥口服后酸性藥物經(jīng)胃上皮組織吸收,弱堿性藥物經(jīng)小腸上皮組織吸收.口服劑型：片劑，軟（硬）膠囊，包衣片；片劑含10％的有效成分，80％的賦形劑（粘合、光澤、崩解）和10％的助劑，特殊的包衣可以通過胃不崩解，在十二指腸崩解。第六頁，共六十八頁。胃和腸胃是一個容積很大的器官，其黏膜面積較大，約為1平方米，有豐富的血流灌注，血流量為150mL/min，pH1~2左右。小腸是一個很長的管道狀器官，內(nèi)層覆蓋小腸黏膜，表面有大量的微絨毛，200平方米，血流量1000mL/min。第七頁，共六十八頁。胃腸吸收的影響因素藥物和劑型；血流灌注速率；胃腸道情況（胃排空，食物，腸蠕動），藥物相互作用，種屬差異，年齡，遺傳等。首過效應(firstpasseffect)口服給藥被吸收的藥物不能直接到達作用部位,而是經(jīng)門靜脈(portalvain)進入肝臟,在進入血液循環(huán)之前可能經(jīng)過一系列化學變化.這種代謝轉化稱首過效應.第八頁，共六十八頁?？诤蛏嘞聼o首過效應；腹腔給藥和部分直腸給藥也有首過效應（直腸給藥適合病人喪失意志、嘔吐或不能吞咽時）第九頁，共六十八頁。非胃腸道途徑－注射給藥靜脈注射(i.v.)是顯效最快的給藥方式,藥物直接進入血液,通過血液循環(huán)達到作用部位.由于藥物不通過體內(nèi)固有的屏障,因此瞬間即可達到有效血液濃度.肌肉注射(i.m.):比靜脈注射簡單，比皮下注射量大；水溶液吸收快，取決于部位和血流量皮下注射(s.c.)：如胰島素和嗎啡注射膜內(nèi)注射：不能通過血腦屏障的注射到脊髓第十頁，共六十八頁。注射給藥潛在問題：1因藥物而產(chǎn)生的意外反應時，很難降低其濃度；2必須滅菌以免傳染疾病；3注射量大時危險更大。優(yōu)點：但比口服吸收濃度更加準確。第十一頁，共六十八頁。血液成分血細胞45%：紅細胞(erythrocytes)44.6%,白細胞(leucocytes)0.15%,血小板(thrombocytes)0.25%血漿(plasma)55%:纖維蛋白源0.3%，血清54.7%，蛋白質(zhì)3.5%，電解質(zhì)0.4%，碳水化合物0.05%，激素(hormones)，酶。其它：維生素，抗體(antibody)，氣體，色素(dyestuffs)。第十二頁，共六十八頁。非胃腸道途徑－呼吸道給藥呼吸道由鼻腔、咽、喉、氣管、支氣管、肺組成。肺泡是主要的吸收部位，表面積大，血流豐富。屏障：呼吸道表面的液體，和呼吸道上皮細胞呼吸道吸收速度快，無首過效應。（粉劑或煙霧劑）第十三頁，共六十八頁?？瓜幍陌悬c在肺部，因此吸入性給藥會比注射給藥的效果更加明顯。并且極性足夠大，不易吸收進入血，而被限制在氣道。全麻藥常被設計疏水性，以迅速通過肺細胞膜。第十四頁，共六十八頁。給藥是一種將藥物輸入體內(nèi)的方法。所使用的方法要依據(jù)靶器官和藥物的藥代動力學性質(zhì)。在某些情況下，給藥的方法能解決許多藥代動力學方面的問題。第十五頁，共六十八頁。藥代動力學藥物血液游離型－結合型作用部位肌肉或皮下注射消化道肝靜脈注射組織吸收代謝排泄重吸收分布藥理作用腎,膽腎小管,腸肝循環(huán)第十六頁，共六十八頁。吸收吸收(absorption):藥物經(jīng)消化道和各種生物膜吸收.第十七頁，共六十八頁。藥物的吸收方式被動擴散(passivediffusion)主動轉運(activetransport)易化擴散(facilitateddiffusion)小孔轉運(poretransport)胞飲作用(pinocytosis)離子對吸收(ion-pairabsorption)第十八頁，共六十八頁。吸收的影響因素藥物吸收主要與藥物的物理性質(zhì)(如分配系數(shù),解離度,分子大小)有關,通過簡單的被動擴散或復雜的生理轉運機制到達作用部位.大多數(shù)口服藥物是在小腸上部吸收的，分子量大（>200）的，不能通過腸壁細胞間隙，則必須通過兩次細胞膜。第十九頁，共六十八頁。分配系數(shù)藥物要通過腸壁細胞系的細胞膜必須脂溶，但要溶解在腸和血液中又必須水溶；兩者須達到一個平衡。藥物的分配系數(shù)PP＝C生物相/C水相第二十頁，共六十八頁。P測定由于藥物在生物相中的濃度難以測定，通常用有機相模擬。最常用的是Po/w=n-Octanol/Water.P值越大，則藥物的脂溶性越由于各種化合物的P值差別很大，所以采用它的對數(shù)lgP表示。高第二十一頁，共六十八頁。P和活性結構藥物的分配系數(shù)取決于其化學結構由于藥物的化學結構可看成各取代基按一定方式組合而成?？梢杂檬杷?shù)(hydrophobicconstant）π來表示取代基的疏水性。π

＝lgPx–lgPH第二十二頁，共六十八頁。ππ>0,取代基具有疏水性π<0，取代基具有親水性第二十三頁，共六十八頁。常見基團π值同一取代基在芳香族系統(tǒng)和脂肪族系統(tǒng)有差別:苯基 2.13(芳) 2.13(脂)正丁基 2.00 2.00I- 1.15 1.00Cl- 0.76 0.39叔胺基 -0.18 -0.32羧基 -0.28 -1.26 羥基 -0.67 -1.16-CN -0.57 -0.71第二十四頁，共六十八頁。藥物的解離度有相當多的藥物是弱有機酸或弱有機堿，以非解離（脂溶性）或解離（脂不溶性）兩種形式存在。有機酸或有機堿藥物的吸收不取決于其總濃度，而是與其解離度有關。如消化道上皮細胞具有脂質(zhì)膜的功能，鹽由于脂溶性差可能不被吸收。第二十五頁，共六十八頁。未解離藥物/解離藥物酸性藥物堿性藥物lg[HA]/[A-]=pKa-pHlg[B]/[BH＋]=pH-pKa環(huán)境pH值越小，未解離藥物濃度越高環(huán)境pH值越大，未解離藥物濃度越高第二十六頁，共六十八頁。環(huán)丙沙星在胃腸道的不同形式胃（pH1.0-3.5)十二指腸（pH~4)環(huán)丙沙星的化學結構第二十七頁，共六十八頁。胃腸吸收的比較阿司匹林(pKa=3.5)是弱酸，在胃中(pH1.2)99％以上以分子形式存在，故能被胃吸收；pH7~8時，腸中吸收率0?？鼘?pKa=8.4)是弱堿，pH1胃中吸收率是零，pH7~8腸中吸收率41～54％。第二十八頁，共六十八頁。問：pH為7.4時候，苯丙醇胺的離子百分比為多少？第二十九頁，共六十八頁。計算pH7.4的時候，異戊巴比妥的離子百分比第三十頁，共六十八頁。酸性藥物pKa>7.5時，在pH1~8基本為非離子型，其轉運不受pH影響；pKa2.5~7.5時，解離度變化大，其轉運受pH影響大；pKa<2.5時，基本為離子型，轉運很慢。第三十一頁，共六十八頁。堿性藥物pKa<5時，不受pH影響；pKa5~11時，受pH影響大。第三十二頁，共六十八頁。P和吸收部位胃腸道吸收lgP＝0.5-2.0口腔吸收lgP＝4－5.5皮膚吸收lgP>2一些極性非常強的藥物可以通過載體蛋白或胞飲作用進入細胞膜，否則選擇注射給藥。有時藥物被故意設計成強極性的，使之在胃腸道不被吸收，如治療腸感染的抗菌藥物。第三十三頁，共六十八頁。藥物的水溶性藥物的水溶性對ADME都有很大的影響。當考慮藥物的水溶性時候，要記住兩個重要的概念：分子中官能團形成氫鍵的能力和官能團的離子化程度。第三十四頁，共六十八頁。氫鍵：偶極－偶極作用氫鍵：每一個能給與或者接受氫鍵的官能團都能增加該化合物的整體水溶性。反之，不能形成氫鍵的官能團則不能增加水溶性，但可以增加分子的疏水性。分子內(nèi)氫鍵降低水溶性。藥物分子與水形成氫鍵的示意圖第三十五頁，共六十八頁。離子－偶極作用離子化：并不是所有的有機鹽都是水溶性的。為了與水充分作用，必須高度解離。兩性離子或者多離子的分子可能存在分子間作用，這種作用比與水相互作用更強。這種情況下，藥物水溶性非常差。經(jīng)典的例子是酪氨酸。溶解度：0.45g/1000mL第三十六頁，共六十八頁。分布分布(distribution):藥物通過血液循環(huán)分布到各個作用部位（血液－組織－細胞）,也有極少數(shù)通過淋巴循環(huán)分布.血中蛋白質(zhì)特別是白蛋白,能與各種藥物結合,從而無法發(fā)揮應有的藥理作用.第三十七頁，共六十八頁。1、一旦藥物被供血系統(tǒng)吸收，1分鐘就會分布全身。2、人體內(nèi)大約有100億根毛細管，總表面積200m^2；藥物離開血液系統(tǒng)不必通過細胞膜，而是通過毛細管的細胞間隙（90～150A°）滲入體液中。3、分布到細胞：藥物靶點第三十八頁，共六十八頁。血腦屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)：向大腦提供血液的毛細管由緊密且不含有空隙的細胞排列在一起，且毛細管的外部覆蓋有脂肪屏障。要設計作用大腦的藥物，必須具有很小的極性基團或是前藥（有時是載體蛋白）。作用于心臟等器官的藥物，設計成極性大時可以避免中樞系統(tǒng)的不良反應。第三十九頁，共六十八頁。胎盤屏障胎盤屏障(placentalbarrier)：胎盤屏障將母親的血液和胎兒的血液隔離。藥物能穿過胎盤屏障，主要是被動擴散。妊娠早期，器官形成期間，有些藥會導致胎兒先天畸形，如Thalidomide；妊娠后期或分娩，某些重要功能如呼吸會受影響，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，胎兒代謝能力有限，會導致新生兒抑郁癥。第四十頁，共六十八頁。分布的影響因素藥物在體內(nèi)的分布在很大程度上取決于藥物的理化性質(zhì)：分配系數(shù)和解離度。藥物通過血腦屏障的速度與在pH7.4時的P值成正比。分配系數(shù)低，穿越中樞神經(jīng)速度則低。在生理pH7.4時，安替比林未解離99.7%，磺胺嘧啶未解離11%,對氨基苯磺酸0.01%。解離度直接影響藥物分布。第四十一頁，共六十八頁。分布對藥效的影響藥物在血漿和脂肪之間的分布，取決于P，這種分布將影響藥物的作用強度(potency)和持續(xù)時間(duration)。如果藥物作用部位與藥物的親和力強，那么很低的血藥水平即可達到療效。相反如果藥物分布的部位離作用部位很遠，那么作用部位的血藥水平就難以達到治療濃度。硫噴妥靜脈（pH7.4,P=2)注射后，包括中樞系統(tǒng)血藥濃度很高，迅速催眠；然而10分鐘后分布到脂肪和肌肉中，失去催眠作用。第四十二頁，共六十八頁。分布的影響因素藥物與蛋白結合：可逆，不可逆。作用力：氫鍵，范德華力，疏水鍵，離子鍵。蛋白結合物的影響：1大，不易通過細胞膜，分布受限制；2沒有活性，無治療作用；3影響作用時間，如很強但可逆的結合。有蛋白結合存在時，藥理作用取決于游離藥物濃度，與總藥濃度無關。第四十三頁，共六十八頁。代謝代謝(metabolism):藥物代謝的結果是藥物等外源性物質(zhì)(xenobiotics)發(fā)生化學轉變,易于從尿中排出體外,通常降低或抑制藥理活性,有時也提高活性,如百浪多息.代謝主要在肝臟,腎肺大腦也能影響.藥物代謝：Ⅰ相和Ⅱ相第四十四頁，共六十八頁。排泄排泄(excretion):藥物及其代謝物必須以適當?shù)乃俣扰懦鲶w外,排泄過慢引起體內(nèi)蓄積中毒,過快必須每天多次給藥,造成患者負擔.排泄主要途徑腎(尿)和直腸(糞便),有時通過肺(呼氣),口腔(唾液)和皮膚(汗)排泄.第四十五頁，共六十八頁。1腎排泄腎排泄對水溶性藥物和已被生物轉化的藥物清除起主要作用。涉及腎小球過濾，腎小管重吸收和腎小管分泌。血液進入腎臟，通過腎小球（毛細管壁）上的空隙進入腎單位即腎小球過濾，該過程無論藥物極性與否；但游離藥物才能被過濾。最后通過腎單位到達膀胱。第四十六頁，共六十八頁。腎單位被豐富的血網(wǎng)包圍，通過腎單位的細胞膜，藥物可以再次回到血液。但只有親脂性藥物才會被腎小管重吸收。重吸收與pH有關：血漿的pH為7.4，而尿液的pH在4.5~8.0，弱酸性的對氨基苯磺胺，在尿pH5時,半衰期11.4h（76％未解離）;尿pH8時，t1/2=4.2h（0.3％未解離）。藥物的半衰期是指藥物在血液中的濃度降到一半時所需時間。（非線性）藥物的代謝一般使得極性增大，使重吸收的可能性減小。第四十七頁，共六十八頁。針對離子的腎小管的分泌是主動轉運：酸類和堿類如青霉素被迅速清除。羧苯磺胺能抑制該分泌，從而增強青霉素的作用時間。第四十八頁，共六十八頁。2膽汁排泄肝臟是物質(zhì)代謝的器官，也是膽汁生成和分泌的器官；膽汁排泄經(jīng)歷肝細胞，膽和腸。主要消除在腸pH下解離、不能被重吸收的有機離子。藥物的相對分子量在500以上才能從膽汁分泌，相對分子量低于150的藥物幾乎100％從尿排出。藥物一般以原形藥或代謝產(chǎn)物進入膽汁。藥物由膽汁排出，在腸道重新被吸收，成為肝腸循環(huán)。第四十九頁，共六十八頁。3生物轉化絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)經(jīng)歷生物轉化，這一過程是藥物清除的主要部分。藥物代謝的主要部位在肝臟。一般代謝物極性增強，穿越生物膜能力下降，不易達到作用部位。第五十頁，共六十八頁。研究藥代對新藥指導作用分離和鑒別代謝過程出現(xiàn)的中間體，并研究其藥理和毒理性質(zhì)，在臨床前和早期臨床研究期間，通過其代謝的研究，了解和得到藥動學數(shù)據(jù)，為大規(guī)模臨床研究做好準備。設計適當劑型（如鎮(zhèn)痛藥美普他酚直腸給藥，避免首過效應），提高生物利用度解釋藥物作用機理尋找和發(fā)現(xiàn)新藥第五十一頁，共六十八頁。藥效學階段藥效學（Pharmacodynamic)特性表現(xiàn)在藥物與相應的受體相結合而產(chǎn)生一定的生理作用，是藥物化學家最感興趣的階段,涉及藥物與靶體相互作用的性質(zhì)和強度。理想的是藥物化學家以掌握的靶體(酶,受體,轉運蛋白,核酸)知識為基礎進行設計,使藥物具有最佳體積,形狀,水溶性/酯溶性比和官能團配置.第五十二頁，共六十八頁。藥物與受體的互補性藥物必須在化學結構上滿足受體的要求才能被受體識別，即與受體結合。藥物與受體要求有互補性(complementarity)。在疏水性、電性、立體性三個方面與受體的部位相適應。該結構部分的空間排布，與受體的結合程度有相當程度的一致性。第五十三頁，共六十八頁。藥物與受體的互補性不一定在結合前就完全具備的。根據(jù)誘導契合說，藥物與受體的互補性將隨著藥物與受體復合物的形成而增高。藥物與受體的互補性是在結合過程中形成的（當然也不排除結合前就具有互補性的可能性）這為研究構效關系及進行藥物設計帶來了一定的困難。第五十四頁，共六十八頁。受體構象的可變性及受體識別藥物的條件，決定藥物結構特異性的高低，結構特異性逾高的藥物與受體的互補性逾高。受體與藥物結合的敏感性越強,藥物的選擇性就越高,從而只產(chǎn)生所希望的機體反應.第五十五頁，共六十八頁。激動劑和拮抗劑化合物的藥效學包括化合物與受體（或酶）的親和力（affinity）和內(nèi)在活性（intrinsicactivity），這均與其化學結構有關。作用于受體的藥物基本分為兩類：激動劑和拮抗劑。激動劑對受體具有親和力，且有內(nèi)在活性，以激活受體產(chǎn)生生理作用；而拮抗劑只有親和力。第五十六頁，共六十八頁。Affinity

Affinitycanbemeasuredusingradioligandlabeling.TheextenttowhichthetestcompoundinhibitsthebindingofaradioligandismeasuredandaScatchardplotrevealswhetherthetestcompoundpreventsradioligandbindingcompetitivelyornoncompetitively.TheIC50valueforthetestcompoundistheconcentrationofcompoundthatprevents50%oftheradioactiveligandbeingbound.第五十七頁，共六十八頁。Efficacy效能Efficacyisameasureofthebiochemicalorphysiologicaleffectwhichresults,followingthebindingofadrugtoitstarget.

Efficacyisameasureofthemaximumeffectthedrugcanproduce,whilepotecyistheconcentractionofagonistrequiredtoproduce50%ofthemaximumpossibleeffect.Schildanalysisisusedtodeterminethedissociationconstant(Kd)ofacompetitiveantagonist.

第五十八頁，共六十八頁。Potency效價強度PotencyThepotencyofadrugreferstotheamountofdrugrequiredtoachieveadefinedbiologicaleffect.Thesmallerthedoserequired,themorepotentthedrug.Efficacyisameasureofthemaximumbiologicaleffectthatadrugcanproduce.Itispossibleforadrugtobepotent(i.e.activeinsmalldoses),b