病理生理學(xué)第十五章 肝性腦病

(Hepaticencephalopathy)醫(yī)學(xué)院病理生理教研室肝性腦病

繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的以意識(shí)障礙為主要表現(xiàn)的精神神經(jīng)綜合征。

概念2按其病情進(jìn)展，可分為4期，肝性昏迷是最后階段。

分期3輕微的精神癥狀Ⅰ期（前驅(qū)期）4睡眠障礙、行為失常Ⅱ期（昏迷前期）5

撲翼樣震顫Flappingtremor(asterixis)6昏睡、精神錯(cuò)亂Ⅲ期（昏睡期）7肝性昏迷

(hepaticcoma)Ⅳ期（昏迷期）8

一、肝性腦病的原因和分類(lèi)9（一）肝性腦病的原因

晚期肝硬化、急性重型病毒性肝炎、晚期肝癌、急性肝中毒、嚴(yán)重膽道疾患以及門(mén)—體靜脈分流術(shù)后等。10

（二）分類(lèi)根據(jù)發(fā)病機(jī)制：

內(nèi)源性和外源性肝性腦病根據(jù)發(fā)病速度：

急性、亞急性和慢性肝性腦病11門(mén)-體分流毒性代謝產(chǎn)物繞過(guò)肝臟外源性肝性腦病嚴(yán)重肝C壞死肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物內(nèi)源性肝性腦病根據(jù)發(fā)病機(jī)制：急性肝功能衰竭肝硬化12內(nèi)源性外源性急性肝衰竭功能炎

肝硬化病因誘因不明顯明顯血氨水平升高或正常常升高預(yù)后差較好發(fā)病特點(diǎn)急性大量肝細(xì)胞壞死

慢性肝功能不全肝功能差

較好病程短長(zhǎng)13

急性肝性腦?。浩鸩〖眲?、病情兇險(xiǎn)、病程短、預(yù)后差（重型病毒性肝炎、急性肝中毒）。慢性肝性腦病：起病緩慢、病情相對(duì)較輕、病程較長(zhǎng)、近期預(yù)后較好（各型肝硬化晚期）。

亞急性肝性腦病：介于急性和慢性肝性腦病之間。根據(jù)發(fā)病速度：14根據(jù)肝功能失調(diào)的原因和障礙程度：A型：急性肝功能衰竭所引起的肝性腦病。B型：不伴有內(nèi)在肝病的嚴(yán)重門(mén)－體靜脈分流所引起的肝性腦病。C型：肝硬化伴門(mén)靜脈高壓和（或）門(mén)－體靜脈分流所引起的肝性腦病。15嚴(yán)重肝病腦病

？16二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制

氨中毒學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)其他學(xué)說(shuō)17（一）氨中毒學(xué)說(shuō)18氨中毒學(xué)說(shuō)的理論依據(jù)正常人血氨濃度低于100ug/dl，多數(shù)肝性腦病患者血氨濃度升高（200-1000ug/dl），且血氨增高與神經(jīng)精神癥狀嚴(yán)重程度相平行。慢性肝病患者攝入高蛋白飲食或含胺藥物，常誘發(fā)肝性腦病。肝性腦病患者腦電圖變化與血氨濃度變化相平行。肝性腦病患者經(jīng)過(guò)降血氨治療，病情?？珊棉D(zhuǎn)。19組織腺苷酸分解Pro.、AA.尿素分解腸道吸收腎小管上皮細(xì)胞分泌（谷氨酰胺）尿素谷氨酸和谷胺酰胺血氨

1.氨的來(lái)源與去路銨鹽20肝臟鳥(niǎo)氨酸循環(huán)鳥(niǎo)氨酸瓜氨酸精氨酸NH3NH3ATP尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）21正常血氨濃度：不超過(guò)100g/dl2.血氨升高的原因

氨生成增多

氨清除不足22●

尿素合成減少，氨清除不足

肝受損ATP不足肝內(nèi)酶系統(tǒng)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)障礙●

門(mén)--體分流,氨繞過(guò)肝臟進(jìn)入體循環(huán)●

氨參與的合成代謝減弱23食物消化、吸收和排空腸道細(xì)菌生長(zhǎng)活躍氨的生成增多腸粘膜淤血、水腫腸蠕動(dòng)減弱膽汁分泌減少①腸道產(chǎn)氨增多24上消化道出血血液蛋白質(zhì)分解氨產(chǎn)生增加25腎功能不全氮質(zhì)血癥胃腸道的尿素產(chǎn)氨增多②腎臟產(chǎn)氨增多26肌肉收縮加劇

腺苷酸分解↑產(chǎn)氨增多③肌肉產(chǎn)氨增多27氨在體內(nèi)的存在形式

NH3+H+

NH4+

易通過(guò)血腦屏障,不易排出不通過(guò)血腦屏障，易從腸、腎排出NH3NH4+脂溶性水溶性28“酸透析”乳果糖乳酸醋酸293.氨對(duì)腦的毒性作用

①-酮戊二酸消耗→參與三羧酸循環(huán)的量減少→ATP↓②NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過(guò)程→ATP↓③氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP④氨抑制丙酮酸脫羧酶活性→乙酰輔酶A生成減少→ATP↓

NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP(1)干擾腦的能量代謝30(2)使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變①興奮性遞質(zhì)谷氨酸、乙酰膽堿↓乙酰輔酶A＋膽堿乙酰膽堿31②抑制性遞質(zhì)谷氨酰胺、γ氨基丁酸↑谷氨酸γ氨基丁酸

谷氨酸脫羧酶琥珀酸

轉(zhuǎn)氨酶

NH3(-)

32②氨對(duì)腦能量代謝及神經(jīng)遞質(zhì)的影響葡萄糖→6-磷酸葡萄糖乳酸丙酮酸乙酰輔酶A膽堿乙酰膽堿↓+草酰乙酸α-酮戊二酸檸檬酸γ-氨基丁酸↑琥珀酸ATP↓谷氨酸↓NADNADHNADHNAD+NH3NADHNAD④①谷氨酰胺↑+NH3ATP③ⅡⅣ

ⅠⅢ33(3)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的直接抑制作用

①與K+競(jìng)爭(zhēng)鈉泵，影響K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布

②干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性(4)刺激大腦邊緣系統(tǒng)34(二)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)35

嚴(yán)重肝病患者體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的一些生物胺（如苯乙醇胺、羥苯乙醇胺），與正常神經(jīng)遞質(zhì)—多巴胺和去甲腎上腺素在結(jié)構(gòu)上很相似，但其生理效應(yīng)極低，不能正常地傳遞神經(jīng)沖動(dòng)，故稱(chēng)之為假性神經(jīng)遞質(zhì)。假性神經(jīng)遞質(zhì)(falseneurotransmitter,FNT)36HOHOCHOHCH2NH2HOHOCH2CH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2去甲腎上腺素苯乙醇胺多巴胺羥苯乙醇胺（鱆胺）正常神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)37

肝性腦病的發(fā)生是由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，最后導(dǎo)致昏迷。

假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)38假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)1.

假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生39gutbrain酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO腸菌正常代謝liver40肝功能衰竭酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺苯乙胺↑↑羥苯乙醇胺苯乙醇胺-羥化酶412.假性神經(jīng)遞質(zhì)引起肝性腦病的機(jī)制假性神經(jīng)遞質(zhì)↑取代正常神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)沖動(dòng)傳遞受阻腦病部位？42意識(shí)腦干（網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)）間腦大腦皮質(zhì)興奮性覺(jué)醒狀態(tài)突觸神經(jīng)遞質(zhì)43昏迷腦干（網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)）間腦大腦皮質(zhì)興奮性↓抑制狀態(tài)突觸神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)44(三)血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)45

1.血漿氨基酸失衡血漿芳香族氨基酸(AAA)升高支鏈氨基酸(BCAA)減少●

正常：BCAA/AAA=3～3.5●肝性腦?。築CAA/AAA=0.6～1.246

苯丙氨酸芳香族氨基酸

酪氨酸

色氨酸纈氨酸支鏈氨基酸

亮氨酸

異亮氨酸47(1)血漿氨基酸失衡的原因

肝功能胰島素

促進(jìn)骨骼肌攝取、利用BCAA胰高血糖素胰島素/胰高血糖素分解代謝>合成代謝蛋白質(zhì)分解AAABCAA/

AAAAAA在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化、分解BCAA48

(2)血漿氨基酸失衡與肝性腦病BCAA/AAA↓進(jìn)入腦內(nèi)的AAA↑FNT↑、NA↓、DA↓49苯乙醇胺↑酪胺羥苯乙醇胺↑脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa苯乙胺脫羧-羥化50

進(jìn)入腦內(nèi)色氨酸增多，還與血漿白蛋白減少有關(guān)，與白蛋白結(jié)合的色氨酸不能通過(guò)血腦屏障，而游離的色氨酸可以進(jìn)入腦內(nèi)。5-HT既是抑制性介質(zhì)，

又是假性神經(jīng)介質(zhì)！2.色氨酸的作用51

γ氨基丁酸（GABA）是腦內(nèi)最主要的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。

GABA的作用主要是使突觸后膜對(duì)CL-的通透性增大，突觸前神經(jīng)元興奮時(shí)，GABA從囊泡內(nèi)釋放并與相應(yīng)的突觸后神經(jīng)元GABA受體結(jié)合，胞外CL-內(nèi)流增加，神經(jīng)元呈超極化狀態(tài)，造成CNS功能抑制。

3.GABA學(xué)說(shuō)52Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意圖53血腦屏障通透性肝功能?腸源性

GABA↑血中

GABA↑腦內(nèi)GABA↑GABA清除↓突觸后膜GABA受體↑CNS抑制GABA學(xué)說(shuō)54(四)其他學(xué)說(shuō)硫醇：抑制尿素合成、抑制線粒體呼吸過(guò)程，降低腦內(nèi)Na+－K+-ATP酶活性短鏈脂肪酸：抑制腦細(xì)胞Na+、K+-ATP酶活性、干擾膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)，影響神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)酚吲哚55三、肝性腦病的誘因●

上消化道出血●水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂●

感染●

腎功能張障礙●

其他：高蛋白飲食、便秘等56四、肝性腦病的防治原則57