臨床研究中實驗室的全面質(zhì)量管理童明慶

藥物臨床研究中

臨床實驗室的全面質(zhì)量管理

(GLP)

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院抗菌藥藥效動力學研究室童明慶第一頁，共四十八頁。臨床實驗室的定義臨床實驗室是以為診斷、預防、治療人體疾病或評估人體健康提供信息為目的，對來自人體的材料進行生物學、微生物學、免疫學、化學、血液免疫學、血液學、生物物理學、細胞學、病理學等檢驗的實驗室(參見ISO15189)。第二頁，共四十八頁。臨床實驗室

在新藥臨床研究中的重要性新藥臨床研究的目的：了解藥物是否安全、有效藥物安全、有效的許多重要信息均來自于臨床實驗室檢查。例如:為了觀察藥物對受試者肝臟、腎臟和血液的影響,我們常常需要在受試者給藥前后檢查肝功能、腎功能、尿常規(guī)和血常規(guī).再如:為了評價抗菌藥物對感染菌的抗菌活性,我們要培養(yǎng)、分離致病菌并做藥物敏感試驗。我們可以毫不過分地這么說:離開臨床實驗室檢查,似乎不可能對藥物是否安全、有效作出評價。為了對藥物進行正確評價，必須實行臨床實驗室的全面質(zhì)量管理(GLP)

第三頁，共四十八頁。實行臨床實驗室全面質(zhì)量管理

所依據(jù)的文件《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)ISO15189：2007《醫(yī)學實驗室－質(zhì)量和能力的專用要求》(我國的等同文件CNAL/CL02-2007),在2003的基礎上對溝通和信息管理提出了要求GB/T19001－2000/ISO9001：2008質(zhì)量管理體系

要求，2000的基礎上強調(diào)了過程方法：組織內(nèi)諸過程的系統(tǒng)的應用，連同這些過程的識別和相互作用及其管理，可稱之為“過程方法”。

GB/T15481－2000/ISO/IEC17025：1999檢測和校準實驗室能力的通用要求

第四頁，共四十八頁。有關(guān)質(zhì)量管理的幾個概念質(zhì)量：一組固有特性滿足要求的程度。Deming:好的質(zhì)量并不一定意味著高的質(zhì)量，而是在低的成本上，使符合市場要求的質(zhì)量達到一致和可靠的程度。質(zhì)量是“對目的的適用性”。第五頁，共四十八頁。有關(guān)質(zhì)量管理的幾個概念質(zhì)量管理：在質(zhì)量方面，指揮和控制之組織的協(xié)調(diào)活動。管理是和別人一起，或通過別人使活動完成得更有效的過程。管理的五大要素：計劃、組織、指揮、協(xié)調(diào)和控制。第六頁，共四十八頁。有關(guān)質(zhì)量管理的幾個概念質(zhì)量管理體系：在質(zhì)量方面，指揮和控制之組織建立質(zhì)量方針和目標，并實現(xiàn)這些目標的體系；為實施質(zhì)量管理所需的組織結(jié)構(gòu)、程序、過程和資源。第七頁，共四十八頁。有關(guān)質(zhì)量管理的幾個概念質(zhì)量控制：質(zhì)量管理的一部分，致力于滿足質(zhì)量要求。質(zhì)量保證：質(zhì)量管理的一部分，致力于提供質(zhì)量要求會得到滿足的信任。第八頁，共四十八頁。臨床實驗室

全面質(zhì)量管理的人員要求人員的管理：人事政策、工作指導（制度等）、組織和規(guī)劃；人員的評價：背景、經(jīng)驗、能力；實驗室的工作的人員：應熟悉GCP、GLP和ISO15189的有關(guān)要求,具有嚴謹?shù)目茖W作風和職業(yè)道德,具有相關(guān)的教育背景和專業(yè)資格,應有一定的培訓和工作經(jīng)歷，具有從事試驗檢測的業(yè)務能力,應能嚴格履行職責和各項標準操作規(guī)程。第九頁，共四十八頁。臨床實驗室

全面質(zhì)量管理的人員要求實驗室領(lǐng)導人：具有基礎教育，研究生教育，繼續(xù)教育，以及若干年的臨床實驗室培訓或工作經(jīng)驗的背景。實驗室負責人的職責應包括專業(yè)、學術(shù)、咨詢、組織、管理以及教育事務,制定、實施并監(jiān)控臨床實驗室的服務和質(zhì)量改進標準。實驗室負責人應能對臨床提供試驗的選擇，實驗室服務的應用，以及實驗數(shù)據(jù)的解釋等方面的建議。第十頁，共四十八頁。臨床實驗室

全面質(zhì)量管理的人員要求其他關(guān)鍵人員：技術(shù)主管：是實驗室主任在各個部門的助手，他們的工作職責是：監(jiān)督和保證本部門職工能按質(zhì)量標準和在規(guī)定時間內(nèi)完成檢驗任務，改進實驗室的規(guī)定和程序并報經(jīng)主任批準執(zhí)行，保證本部門工作遵守政府和(或)國家實驗室認可委員會的規(guī)定，安排并評價職工的工作……。第十一頁，共四十八頁。臨床實驗室

全面質(zhì)量管理的人員要求其他關(guān)鍵人員：質(zhì)量主管(或質(zhì)量內(nèi)審員等其他稱謂):監(jiān)督質(zhì)量管理體系的執(zhí)行,根據(jù)質(zhì)量管理體系的規(guī)定對體系的所有管理及技術(shù)要素進行定期的內(nèi)部審核，以證實體系運作持續(xù)符合質(zhì)量管理體系的要求。授權(quán)簽字人：可以簽發(fā)報告的人。能對檢測、校準和檢查結(jié)果作出正確的評價。第十二頁，共四十八頁。質(zhì)量管理體系的建立質(zhì)量管理體系的框架

質(zhì)量手冊A

程序文件（族）B

SOP，作業(yè)指導書

卡片文件C第十三頁，共四十八頁。質(zhì)量管理體系的建立質(zhì)量手冊:質(zhì)量手冊應對臨床實驗室進行概述，闡明其法律地位、資源以及主要職責(包括實驗室提供的服務范圍)；對質(zhì)量管理體系及其所用文件的架構(gòu)進行描述；明確質(zhì)量方針,即臨床實驗室總的質(zhì)量宗旨和方向；應該包括或指明含技術(shù)程序在內(nèi)的支持性程序；質(zhì)量手冊中還應規(guī)定技術(shù)管理層及質(zhì)量主管的權(quán)力和職責，包括確保遵循相關(guān)文件、標準的責任。還包括文件控制、質(zhì)量控制、設施和環(huán)境、安全、信息、檢驗及其結(jié)果的確認和報告等的說明……第十四頁，共四十八頁。質(zhì)量管理體系的建立程序文件：是指臨床實驗室各項活動或過程的實施途徑,將這些途經(jīng)寫成文件即為程序文件。

執(zhí)行程序文件可以規(guī)范各級人員的行為。臨床實驗室主要的程序文件有:操作規(guī)程建立與修改程序、質(zhì)控程序、合同評審程序(對檢驗任務、方法、人力、物力、信息資源、質(zhì)量保證計劃等的評審)、試劑和儀器選購程序、內(nèi)部審核程序、臨床抱怨解決程序、管理評審程序等。

第十五頁，共四十八頁。質(zhì)量管理體系的建立標準操作規(guī)程（SOP）或作業(yè)指導書:標準操作規(guī)程是指具體檢驗項目的操作指導書標準操作規(guī)程可來自國際、國家、地區(qū)的法規(guī)中規(guī)定的程序,可來自公認或權(quán)威教科書,來自同行評議的書刊和雜志,亦可來自試劑盒制造商(SFDA批準的)的說明書；自建的標準操作規(guī)程要用經(jīng)確認的程序進行驗證,經(jīng)過一定的評審程序評審后才可授權(quán)使用。

第十六頁，共四十八頁。自建操作的標準操作規(guī)程（方法）的評價（Validation）靈敏度（Sensitivity），即最低檢出限（Limitofquantitation，LOQ）：批間變異為20％的最小檢測值；最低定量限指的是具有不確定度的最低檢出限。精密度（Precision）：批內(nèi)、批間CV＜15％，LOQ附近CV＜20％；準確度（Accuracy）：回收率100％±15％，在LOQ附近為100％±20％；線性（Linerity）和線性范圍：r≥0.99；（分析）特異性和敏感性（specificityandsencitivity）診斷特異性和診斷敏感性指的是真陽性和真陰性率標本的穩(wěn)定性（Samplestability）干擾（Interferences）來源質(zhì)控（Qualitycontrol）：質(zhì)控樣品占5％。經(jīng)專家會議按審評程序?qū)徳u（要有記錄），證明所建方法能滿足臨床研究要求后（必要時做臨床預試驗）方可應用。第十七頁，共四十八頁。安全和有效性評價方法的挑戰(zhàn)關(guān)注特殊安全性評價方法根據(jù)文獻和臨床前毒理學研究的結(jié)果增加新的安全性評價檢測項目。如：抗凝和促凝，心肌損傷，免疫原性等。建立特殊的藥效評價方法根據(jù)藥物的療效特點建立客觀可靠的實驗觀察指標。如：戒煙藥的評價，溶栓藥的評價，BV治療藥的評價等。第十八頁，共四十八頁。合同評審：人機料環(huán)境技術(shù)方法檢測工作獨立性授權(quán)第十九頁，共四十八頁。質(zhì)量管理體系的建立標準操作規(guī)程通常包括以下內(nèi)容：a)

檢驗目的；b)

用于檢驗程序的原理；c)性能參數(shù)（如線性、精密度、以測量不確定度表示的準確性、檢出限、測量區(qū)間、測量真實性、敏感性和特異性）；d)

原始樣品系統(tǒng)（如血漿、血清和尿液）；e)

容器和添加劑類型；f)

所需設備和試劑；g)

校準程序（計量學溯源性）；h)

程序步驟；第二十頁，共四十八頁。質(zhì)量管理體系的建立i)

質(zhì)量控制程序；j)

干擾（如乳糜血、溶血、膽紅素血）和交叉反應；k)

結(jié)果計算程序的原理，包括測量不確定度；l)

生物參考區(qū)間；m)

患者檢驗結(jié)果的可報告區(qū)間；n)

警告/危急值（當適用時）；o)

實驗室解釋；p)

安全性預警措施；q)變異的潛在來源。第二十一頁，共四十八頁。檢驗前的質(zhì)量控制1.檢驗申請書的填寫,至少要含有如下內(nèi)容:a)

患者的唯一標識；b)醫(yī)師或經(jīng)依法授權(quán)提出檢驗申請或使用醫(yī)學資料的其他人員的姓名或其它唯一標識，以及最終檢驗報告的目的地。如果提出檢驗申請的醫(yī)師的地址與接收檢驗申請的實驗室所在的地址不同，則應提供其地址，作為申請表內(nèi)容的一部分；第二十二頁，共四十八頁。檢驗前的質(zhì)量控制1.檢驗申請書的填寫,至少要含有如下內(nèi)容:c)

原始樣品的類型和原始解剖部位（適當時）；d)

申請的檢驗項目；e)

患者的相關(guān)臨床資料，至少應包括性別和出生日期，以備解釋檢驗結(jié)果用；f)

原始樣品采集日期和時間；g)實驗室收到樣品的日期和時間。第二十三頁，共四十八頁。檢驗前的質(zhì)量控制2.標本采集的SOP,至少要含有如下內(nèi)容:a)

知情同意書（適當時）b)

原始樣品采集之前，向患者提供有關(guān)自我準備的信息和指導c)

患者準備（例如，為護理人員或負責靜脈穿刺的醫(yī)生提供指導）d)

原始樣品的確認e)

原始樣品采集（如靜脈穿刺，皮膚穿刺，血，尿及其它體液），注明原始樣品采集量及所用的容器和必須的添加劑第二十四頁，共四十八頁。檢驗前的質(zhì)量控制2.標本采集的SOP,至少要含有如下內(nèi)容:f)

特殊采集時機（如需要）g)從樣品采集到實驗室接收樣品期間所需的任何特殊的處理（如運輸要求、冷藏、保溫、立即送檢等）；h)

臨床資料（如用藥史）；i)

原始樣品采集人員的身份標識；j)對樣品采集過程中所使用的材料進行安全處置。第二十五頁，共四十八頁。檢驗前的質(zhì)量控制3.實驗室應監(jiān)控樣品向?qū)嶒炇业倪\送，以使其運送達到如下要求：a)根據(jù)申請檢驗項目的性質(zhì)在一定時間內(nèi)運送，同時應考慮實驗室的相關(guān)規(guī)定；b)在原始樣品采集手冊中規(guī)定的溫度范圍內(nèi)運送，并使用指定的保存劑以保證樣品的完整性；c)應以確保對運送人員、公眾及接收實驗室都安全的方式運送，并且應遵循國家、地區(qū)及當?shù)胤ㄒ?guī)的要求。

第二十六頁，共四十八頁。檢驗前的質(zhì)量控制4.應制定有關(guān)接受或拒收原始樣品的準則，形成文件。如果接受了不合格的原始樣品，最終的報告中應說明問題的性質(zhì)，在解釋檢驗結(jié)果時應注意。

第二十七頁，共四十八頁。試驗中的質(zhì)量控制在要求操作人員必須按SOP進行操作的同時，實驗室應建立內(nèi)部質(zhì)量控制體系，以保證檢驗結(jié)果達到預期的質(zhì)量標準。應設計并實施測量系統(tǒng)校準和真實性驗證的計劃，以確保結(jié)果可溯源到SI單位，或可參比到一個自然常數(shù)或其它規(guī)定的參考值。

第二十八頁，共四十八頁。試驗中的質(zhì)量控制校準：在規(guī)定條件下，為確定測量儀器或測量系統(tǒng)所指示的量值，或?qū)嵨锪烤呋騾⒖嘉镔|(zhì)所代表的量值，與對應的由標準復現(xiàn)的量值之間關(guān)系的一組操作。溯源性（traceability）：通過一條具有規(guī)定不確定度的不間斷的比較鏈，使測量結(jié)果或計量標準的值能夠與規(guī)定的參考標準，通常是國家計量基（標）準或國際計量基（標）準聯(lián)系起來的特性。［VIM：1993，定義6.10］

第二十九頁，共四十八頁。試驗中的質(zhì)量控制測量不確定度（uncertaintyofmeasurement）：與測量結(jié)果（最佳估計值）相聯(lián)系的一個參數(shù)，以表征合理地賦予被測量之值（真值）的分散性［VIM：1993，定義3.9］

。第三十頁，共四十八頁。試驗中的質(zhì)量控制如果同樣的檢驗應用不同的程序或設備(如多種儀器測定同一項目)，或在不同地點(如多中心藥物研究中的各中心)進行，或以上各項均不同時，應該有明確的機制來判斷在整個臨床適用區(qū)間內(nèi)檢驗結(jié)果的可比性。解決辦法：通過校準和溯源、通過（實驗室）能力驗證或?qū)嶒炇议g比對第三十一頁，共四十八頁。試驗中的質(zhì)量控制（實驗室）能力驗證（proficiencytesting）:利用實驗室間的比對，對實驗室的校準和檢驗工作進行判定。實驗室間比對（inter-laboratorycomparison）:按照預先規(guī)定的條件，由兩個或多個實驗室對相同或類似的被測物品進行檢測的組織、實施和評價。第三十二頁，共四十八頁。試驗中的質(zhì)量控制室內(nèi)質(zhì)控——統(tǒng)計過程控制（statisticalprocesscontrol，SPC）：用統(tǒng)計學方法使過程處于受控狀態(tài)所進行的活動。過程（process）：一個將輸入轉(zhuǎn)化為輸出的相互關(guān)聯(lián)或相互作用的活動。第三十三頁，共四十八頁。試驗中的質(zhì)量控制質(zhì)控圖UCLμ＋3σCLμLCLμ－3σ質(zhì)控物應具有均一性和穩(wěn)定性第三十四頁，共四十八頁。試驗后的質(zhì)量控制授權(quán)報告人應對檢驗結(jié)果進行系統(tǒng)性評審，評價其與可獲得的患者相關(guān)臨床信息的符合性，并簽發(fā)檢驗結(jié)果。檢驗結(jié)果不能隨意改動,如發(fā)現(xiàn)差錯必須修改應遵循一定的程序和權(quán)限,修改之處應有清晰的標注、簽名(縮寫)并注明日期,修改后的原結(jié)果應清晰可見。原始樣品和其它實驗室樣品及其檢測結(jié)果的保存應符合相關(guān)的政策。不再用于檢驗的樣品應進行安全處理，處理方法應符合倫理要求和當?shù)仃P(guān)于廢棄物處置的法規(guī)或推薦方法。

第三十五頁，共四十八頁。試驗后的質(zhì)量控制實驗室管理層與檢驗申請者應共同負責確保檢驗報告在約定時間內(nèi)送達經(jīng)授權(quán)的可以接收并使用相關(guān)醫(yī)學信息的人員。檢驗結(jié)果應清晰易懂，文字表述正確。

第三十六頁，共四十八頁。試驗后的質(zhì)量控制報告中應包括［但不限于］以下內(nèi)容：a)

清晰明確的檢驗標識，適當時還包括測量方法；b)

發(fā)布報告的實驗室的標識；c)患者的唯一性標識和地點，如可能，注明報告的送達地；d)檢驗申請者的姓名或其它唯一性標識和申請者的地址；e)

原始樣品采集的日期和時間，當可行并與患者醫(yī)療護理有關(guān)時，還應注明實驗室接收樣品的時間；f)

報告發(fā)布的日期和時間，如果沒有在報告中注明，也應保證在需要時可以隨時查到；第三十七頁，共四十八頁。試驗后的質(zhì)量控制g)

原始樣品的來源和系統(tǒng)（或原始樣品的類型）；h)

以SI單位或可以溯源至SI單位的單位報告的結(jié)果（見ISO指南31）（如適用）；i)

生物參考區(qū)間（如適用）；j)

結(jié)果的解釋（如需要）；k)

其它注釋（例如，可能影響檢驗結(jié)果的原始樣品的質(zhì)或量）；l)

報告授權(quán)發(fā)布人的標識；m)

相關(guān)時，應提供原始結(jié)果和修正后的結(jié)果；n)如可能，應有審核并發(fā)布報告的授權(quán)人的簽名。

第三十八頁，共四十八頁。實驗室設備的管理與質(zhì)控

選擇設備時應考慮到能源和將來的處置（基于環(huán)境保護方面的考慮）。應確定設備（在安裝時及常規(guī)使用中）能夠達到所要求的性能標準，并且符合相關(guān)檢驗所要求的條件。實驗室管理層應建立一套程序，用于定期檢測并證實設備、試劑、分析系統(tǒng)等經(jīng)過了適當校準并處于正常功能狀態(tài)。

第三十九頁，共四十八頁。實驗室設備的管理與質(zhì)控應有記錄并歸檔的預防性維護程序，該程序至少應遵循制造商的建議。如果有制造商的使用說明、操作手冊或其它相關(guān)文件，可酌情使用這些資料建立符合相關(guān)標準的要求，明確校準周期。每件設備均應以唯一性標簽、標記或其它方式進行區(qū)別。

第四十頁，共四十八頁。實驗室設備的管理與質(zhì)控應保持與檢驗性能有關(guān)的每件設備的記錄，這些記錄至少應包括以下內(nèi)容：a)

設備標識；b)

制造商的名稱、類型識別和序列號或其它唯一性的識別；c)

制造商的聯(lián)系人、電話（適當時）；d)

設備到貨日期和投入運行日期；e)

當前的位置（適當時）；f)

接收時的狀態(tài)（例如新品，使用過，修復過）；g)

制造商的說明書或其存放處（如果有）；h)

證實設備可以使用的設備性能記錄；i)

已執(zhí)行及計劃進行的維護；j)

設備的損壞、故障、改動或修理；K)預計更換日期（可能時）。

第四十一頁，共四十八頁。質(zhì)量改進

1.投訴的解決實驗室應有相應的政策和程序，解決來自臨床醫(yī)生、患者或其它方面的投訴或其它反饋意見。應記錄投訴、調(diào)查以及實驗室采取的糾正措施并保存。鼓勵實驗室從其服務對象那里獲取正面和負面的反饋信息，推薦以系統(tǒng)化的方式進行（如調(diào)查）。

第四十二頁，共四十八頁。質(zhì)量改進

2.

不符合項的識別和控制當發(fā)現(xiàn)檢驗過程的任何方面有不符合所制定的程序或質(zhì)量管理體系的要求，或不符合申請檢驗的臨床醫(yī)生的要求時，實驗室管理層應有相應的政策和程序并實施，以確保：a)

指定專人負責解決問題；b)

明確規(guī)定應采取的措施；c)

考慮不符合檢驗的臨床意義，適當時，通知申請檢驗的臨床醫(yī)生；d)

如有必要可終止檢驗，停發(fā)報告；e)

立即采取補救措施；f)

若已報出了不符合的檢驗結(jié)果，必要情況下應收回或予以適當標識；g)

明確規(guī)定授權(quán)恢復檢驗操作者的責任；h