仿制藥研發(fā)趨勢(shì)及中美仿制藥申報(bào)注冊(cè)要求對(duì)比

仿制藥研發(fā)趨勢(shì)及中美仿制藥申報(bào)注冊(cè)要求對(duì)比龔兆龍博士副總裁兼首席技術(shù)官北京昭衍新藥研究中心有限公司1目前一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)仿制藥定義SFDA：仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研究。US

FDA：Agenericdrugisidentical

--

orbioequivalent

--

toabrandnamedrugindosageform,safety,strength,routeofadministration,quality,performancecharacteristicsandintendeduse.2目前二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)仿制藥與新藥3目前三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)新藥與仿制藥仿制藥研發(fā)趨勢(shì)美國(guó)FDA仿制藥注冊(cè)要求中國(guó)SFDA仿制藥注冊(cè)要求中美仿制藥注冊(cè)要求比較目錄4目前四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)新藥研發(fā)過(guò)程5目前五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)新藥：高風(fēng)險(xiǎn)高投入高回報(bào)6目前六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)SpecialToxstudies:photosafety,localtolerance,impurity/metabolitetestingFIH,Ph1Phase2Phase3NDAChronictoxicologyCompletionofgenetictoxbatteryCarciSXprotocols(ifneeded)ReproToxStudies(Segs1,2,(3))ADMEPharmacologySafetyPharmacologyAcuteToxicologySubchronicToxicologyGeneticToxicologyADMECarcinogenicityStudies(Seg3reprotox)IntegrationofallstudiesUSFDAPreclinicalRequirements7目前七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)ReasonsforAttrition(1991–2000)

IsmailKola&JohnLandis(2004).NatureReviews:DrugDiscovery3:711-7158目前八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)研發(fā)費(fèi)用增加與獲批新藥不成比例9目前九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)

FDA批準(zhǔn)新藥（平均20個(gè)/年）目前十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)2007年全球十大醫(yī)藥企業(yè)（壟斷，只有少數(shù)掙錢）目前十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)十大藥廠前5位藥品銷售市場(chǎng)份額目前十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)2007年全球十大生物制藥企業(yè)目前十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)2007年全球十大生物醫(yī)藥治療領(lǐng)域目前十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)

大藥企市值下降(新的不出，舊的將過(guò)期)目前十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)對(duì)策略16鼓勵(lì)創(chuàng)新–新藥機(jī)構(gòu)重組，資源整合節(jié)省開支開發(fā)仿制藥化學(xué)仿制藥生物仿制藥目前十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)新藥生命周期17目前十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)研發(fā)成本比較18目前十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)Why

Generic？19安全性、有效性、質(zhì)量：仿制藥==原研藥政府支持：合理利用資源藥廠興趣：市場(chǎng)利益驅(qū)使消費(fèi)者需求：節(jié)省開支目前十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA支持仿制藥20目前二十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)仿制藥上市大大降低藥價(jià)21目前二十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)美國(guó)仿制藥市場(chǎng)（價(jià)格）22目前二十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)美國(guó)仿制藥市場(chǎng)（市場(chǎng)）23目前二十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)

美國(guó)仿制藥市場(chǎng)目前二十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)美國(guó)仿制藥市場(chǎng)25目前二十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)美國(guó)仿制藥市場(chǎng)26目前二十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)全球仿制藥市場(chǎng)27目前二十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)全球領(lǐng)先仿制藥公司28目前二十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)仿制藥研發(fā)趨勢(shì)品種：市場(chǎng)前景，專利保護(hù)，技術(shù)難度時(shí)間：Bethefirst!18個(gè)月專賣權(quán)規(guī)模：多品種，規(guī)?；?9目前二十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA仿制藥法規(guī)301984年美國(guó)頒布《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期恢復(fù)法》（DrugPrice

CompetitionandPatentTermRestorationAct),通常被稱為“Hatch-Waxman修正案”（Hatch-WaxmanAmendments）。該修正案規(guī)定了仿制藥的批準(zhǔn)過(guò)程,被視為現(xiàn)代仿制藥工業(yè)的里程碑。保證品牌藥（brandnamedrug）生產(chǎn)廠家得到切實(shí)可行的市場(chǎng)保護(hù)，以鼓勵(lì)他們開發(fā)有價(jià)值的新藥。一旦這些藥的法定專利保護(hù)期和市場(chǎng)專賣期屆滿，其仿制品（generic

versions）能迅速上市，消費(fèi)者能從中受益。目前三十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA仿制藥法規(guī)31“Hatch-Waxman修正案”是對(duì)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C

Act）的修訂，設(shè)立了第505（j）節(jié)。第505（j）節(jié)建立了簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA）的批準(zhǔn)程序，即仿制藥無(wú)需提交完整的新藥申請(qǐng)，參考以前批準(zhǔn)的NDA，并依靠FDA對(duì)該藥品的安全性和有效性的資料，就可獲得批準(zhǔn)。目前三十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)專利保護(hù)期延長(zhǎng)32目前三十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)“第一個(gè)”仿制藥33Hatch-Waxman修正案中Roche-Bolar條款允許仿制藥商在專利藥到期前提出申請(qǐng)。即一旦藥品的專利到期，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的同類仿制藥商就可以立即上市?！暗谝粋€(gè)”仿制申請(qǐng)者擁有180天的市場(chǎng)專賣權(quán)（marketexclusivity）作為鼓勵(lì)。即從仿制藥開始商業(yè)上市（commercialmarketing）之日起或者從法院判決認(rèn)定該專利無(wú)效、不可實(shí)施（unenforceable）或不被侵權(quán)之日起，無(wú)論何者為先，有資格擁有180天的市場(chǎng)專營(yíng)權(quán)。許多仿制藥商不再僅僅滿足于等到專利到期前才開始申報(bào)。他們瞄準(zhǔn)一些還有數(shù)年才到期的重量級(jí)藥物，包括抗抑郁藥Lexapro、抗精神病藥奧氮平(Zyprexa)等，試圖推出“第一個(gè)”仿制藥。目前三十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA仿制藥要求34Sameactiveingredient(s)(Pharmaceuticalequivalent)SamerouteofadministrationSamedosageformSamestrengthSameconditionsofuseComparedtoreferencelisteddrug(RLD)–(brandnameproduct-listedin"OrangeBook",)目前三十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA仿制藥相關(guān)定義35PharmaceuticalEquivalence Sameactivedrugingredient;samestrength;samedosageformandrouteofadministration;comparablelabeling;meetscompendialor

otherapplicablestandardsofstrength,quality,purity,andidentity.Bioavailability Therateandextenttowhichtheactiveingredientoractivemoietyis

absorbedfromadrugproductandbecomesavailableatthesiteof

action.Bioequivalence Twopharmaceuticalequivalentdrugproductsarebioequivalentifafter

drugadministration,thebioavailabilities(rateandextentofdrug

availability)providesimilareffectswithrespecttoefficacyandsafety.目前三十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA仿制藥相關(guān)定義36Bioequivalenceisestablishediftheinvivo

bioavailabilityofatestdrugproduct(usuallythe

genericproduct)doesnotdiffersignificantly(i.e.,

statisticallyinsignificant)intheproduct‘srateand

extentofdrugabsorptionfromthatofthereference

listeddrug(usuallythebrandnameproduct)when

administeredatthesamemolardoseoftheactive

moietyundersimilarexperimentalconditions,either

singledoseormultipledose.目前三十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA仿制藥相關(guān)定義37TheRLDisthereferencedrugproductuponwhichan

applicantrelieswhenseekingapprovalofanabbreviated

newdrugapplication(ANDA).TheRLDisgenerallythebrand-namedrugthathasafull

newdrugapplication(NDA).FDAdesignatesasinglereferencelisteddrugasthe

standardtowhichallgenericversionsmustbeshowntobe

bioequivalent.FDAhopestoavoidpossiblesignificantvariationsamong

genericdrugsandtheirbrandnamecounterpart.Such

variationscouldresultifgenericdrugswerecomparedto

differentreferencelisteddrugs.目前三十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA仿制藥指導(dǎo)38目前三十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA仿制藥指導(dǎo)39目前三十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA仿制藥指導(dǎo)40目前四十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA仿制藥指導(dǎo)41目前四十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA仿制藥指導(dǎo)42目前四十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)43BioequivalenceExample

6

12

18

24

30

36

42

48012345678Test/GenericReference/Brand目前四十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)T/R(%)80%125%44PossibleBEResults(90%CI)目前四十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)新藥與仿制藥申報(bào)要求45NewDrug GenericDrugNDA

Requirements ANDARequirementsChemistry 1.ChemistryManufacturing 2.ManufacturingControls 3.ControlsLabeling 4.LabelingTesting 5.TestingAnimalStudiesClinicalStudies 6.BioequivalenceBioavailability目前四十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)仿制藥要求THERAPEUTICEQUIVALENTSGenericdrugproductsareconsideredtobetherapeuticequivalents

onlyiftheymeetthefollowinggeneralcriteria:*Safeandeffective*Pharmaceuticalequivalents*Bioequivalent*Adequatelylabeled*ManufacturedincompliancewithCurrentGood

ManufacturingPractice(cGMP)regulations.Therapeuticequivalencecodes“A”=Substitutable“B”=Inequivalent,NOTSubstitutable46目前四十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA仿制藥批準(zhǔn)數(shù)47目前四十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA仿制藥申報(bào)數(shù)48目前四十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA仿制藥申報(bào)數(shù)49目前四十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA仿制藥申報(bào)數(shù)50目前五十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)FDA/GPhAFallTechnicalConference51目前五十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)

GDUFA“GDUFA”Generic

Drug

User

Fees?Only

CDER

program

not

supported

by

user

fees

Approx.

80%

of

RXs;

estimated

$10

billion

in

savings?Backlog

of

over

2000

Originals;

4000

Supplements?FDA

receives

~800

Originals,

~1600

DMFs

annually?Impacts

all

of

CDER–Review–Inspection–Petitions–Medical/clinical

consults–Post‐marketing

safetyGDUFA

Status?Second

attempt

to

negotiate;

first

in

2007?Public

meeting

held

in

3rdQuarter

2010?Expect

to

enter

negotiation

in

1st

Quarter

2011目前五十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)仿制藥批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)-

US

FDAcontainthesameactiveingredientsastheinnovatordrug

(inactiveingredientsmayvary)beidenticalinstrength,dosageform,androuteofadministrationhavethesameuseindicationsbebioequivalentmeetthesamebatchrequirementsforidentity,strength,purity,andqualitybemanufacturedunderthesamestrictstandardsofFDA'sgoodmanufacturingpracticeregulationsrequiredforinnovatorproducts53目前五十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)仿制藥申報(bào)程序54目前五十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)55SimplifiedApplication21CFR314.94DoNotProveSafeandEffectiveProveBioequivalenttotheReferenceListedDrug21CFRPart320Bioequivalencebasedon Cmax AUC(areaunderthetime-concentrationcurve)ANDA申報(bào)目前五十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)56NeedaReference“ListedDrug”21CFR314.92SameActiveIngredientsSameRouteofAdministrationSameDosageFormSameStrengthSameIndication/ConditionsforUseSomeChangesAllowed–SuitabilityPetition(Patentsgotomarketing,notapprovability)ANDA申報(bào)目前五十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)571984年的Hatch—Waxman法案提出了四種可能狀態(tài)聲明：1)：

專利尚未申請(qǐng)2)：

專利已經(jīng)過(guò)期3)：

專利將會(huì)過(guò)期4)：

專利無(wú)效或不存在侵權(quán)對(duì)于1）和2）兩種情形，只要其它部分符合條件，該ANDA可馬上被批準(zhǔn)。

對(duì)于3),ANDA可能在專利屆滿之日（patentexpirationdate）被批準(zhǔn)。對(duì)于4),法院決定是否侵犯專利。ANDA申報(bào)目前五十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)58IV：

專利無(wú)效或不存在侵權(quán)仿制藥申請(qǐng)者必須首先通知專利的所有者。而專利的所有者可以在收到該通知的45天內(nèi)提出專利侵權(quán)的訴訟。如原研藥廠家以第Ⅳ狀態(tài)聲明為基礎(chǔ)起訴仿制藥廠家，F(xiàn)DA則在3O個(gè)月內(nèi)不能批準(zhǔn)該藥，除非法庭在此之前判決原研藥專利無(wú)效或侵權(quán)不存在。如果在3O個(gè)月內(nèi)，法庭判定原研藥專利無(wú)效或侵權(quán)不存在，F(xiàn)DA可立即批準(zhǔn)仿制藥申請(qǐng)。如果在30個(gè)月內(nèi)，法庭判定原研藥專利有效而且侵權(quán)存在，F(xiàn)DA就必須等到該藥專利過(guò)期后才能批準(zhǔn)仿制藥申請(qǐng)ANDA申報(bào)目前五十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)59ANDA申報(bào)侵權(quán)訴訟目前五十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)GenericDrugReviewMuchthesameasnew,brandnamedrugreview8majorparts目前六十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)GenericDrugReviewFDA-approvedgenericdrugsmusthavesameactiveingredient(s)samelabeledstrengthsamedosageformsameadministration

目前六十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)GenericDrugReviewThedrugcompanymustshowthegenericdrugis“bioequivalent”

tothebrand-namedrug.activeingredientworksinthesamewayactiveingredientworksinthesameamountoftime

目前六十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)GenericDrugReviewThegenericdrug’slabelingmustbebasicallythesameasthatoftheapprovedbrand-namedrug.目前六十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)GenericDrugReview4. Thedrugcompanymust:fullydocumentthegenericdrug’schemistry,manufacturingsteps,andqualitycontrolmeasuresdetaileachstepoftheprocess目前六十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)GenericDrugReview5. Therawmaterialsandthefinished productmustmeetUSPspecifications, ifthesehavebeenset. USP-UnitedStatesPharmacopeia目前六十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)GenericDrugReviewThedrugcompanymust:showthatitsgenericdrugmaintainsstabilityaslabeledbeforeitcanbesoldcontinuetomonitordrug’sstability目前六十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)GenericDrugReviewThedrugcompanymust:complywithfederalregulationsforcurrentgoodmanufacturingpracticesgiveafulldescriptionofthefacilitiesitusestomanufacture,process,test,package,label,andcontrolthedrug目前六十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)GenericDrugReview8. Inspectionattheproposedmanufacturingsiteensuresthatthefirm:iscapableofmeetingcommitmentsoftheapplicationcanmanufacturetheproductconsistently目前六十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)69問(wèn)卷式評(píng)審-FDA仿制藥評(píng)審模式問(wèn)卷式評(píng)審模式（Question-based-Review，QbR）1)在于幫助仿制藥評(píng)審部門有效地評(píng)估制劑的關(guān)鍵屬性，有效控制配方，生產(chǎn)工藝及參數(shù)，并建立與臨床療效相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)備完整統(tǒng)一的評(píng)審報(bào)告。2)幫助制藥企業(yè)了解仿制藥評(píng)審部門的評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)和程序。3)指導(dǎo)制藥企業(yè)把藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念用于仿制藥開發(fā)，也有助于提高仿制藥開發(fā)的效率以及產(chǎn)品的質(zhì)量。目前六十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)70QBR:DrugSubstance目前七十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)71QBR:DrugProduct目前七十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)72QBR:DrugSubstance目前七十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)73QBR:DrugProduct目前七十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)74QBR:DrugProduct目前七十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)75QBR:ProcessDevelopmentReport目前七十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)76QBR:ProcessDevelopmentReport目前七十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)77QBR:ProcessDevelopmentReport目前七十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)QbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QualitybyDesignisascientificapproachwheresystematicstudyofproductdevelopmentisundertakenbaseduponpredefinedobjectiveswithemphasisonproductandprocessunderstandingandprocesscontrolbasedonsoundscienceandqualityriskmanagement78目前七十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)QbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)早期的理念是“藥品質(zhì)量是通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)控制的”，后來(lái)過(guò)渡到“藥品質(zhì)量是通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程控制來(lái)實(shí)現(xiàn)的”，進(jìn)而又發(fā)展到“藥品質(zhì)量是通過(guò)良好的設(shè)計(jì)來(lái)達(dá)到的”。這就意味著藥品從研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量。新的理念讓人們認(rèn)識(shí)到藥物質(zhì)量不能僅靠最后的測(cè)試來(lái)提高，而是來(lái)源于產(chǎn)品的精心設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過(guò)程的合理控制，并在良好的cGMP條件下生產(chǎn)。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)是指一種以科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理作為基礎(chǔ)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及生產(chǎn)過(guò)程分析技術(shù)等來(lái)實(shí)現(xiàn)的系統(tǒng)性研發(fā)方法。該方法首先制定目標(biāo)，再來(lái)考慮產(chǎn)品和生產(chǎn)過(guò)程的理解和控制，希望在產(chǎn)品設(shè)計(jì)，配方開發(fā)及生產(chǎn)過(guò)程中就考慮預(yù)期的質(zhì)量，因此需要了解配方及生產(chǎn)過(guò)程的變異如何影響產(chǎn)品，進(jìn)而確保產(chǎn)品質(zhì)量。整個(gè)流程，是先根據(jù)安全及療效來(lái)開始確定產(chǎn)品的質(zhì)量要求，進(jìn)而確定產(chǎn)品的配方及生產(chǎn)過(guò)程，然后分析影響質(zhì)量關(guān)鍵的物質(zhì)特性及生產(chǎn)過(guò)程參數(shù)，最后經(jīng)由控制這些物質(zhì)特性和生產(chǎn)過(guò)程參數(shù)達(dá)到控制質(zhì)量的目的。79目前七十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)QbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)TheICHhasgeneratedthreeGuidancetoaddresstheQbDPharmaceuticalDevelopmentQ8(R2)(August2009)QualityRiskManagementQ9(November2005)PharmaceuticalQualitySystemQ10(June2008)80目前八十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)QbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)81目前八十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)仿制藥審評(píng)主要問(wèn)題常見“拒收”信件的缺陷有：非活性成分含量超過(guò)以前在批準(zhǔn)的相同用藥途徑的產(chǎn)品中使用的量；生物等效性研究不完整；穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)不完整；包裝不完整；申請(qǐng)文件的要素不正確。82目前八十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)中國(guó)仿制藥法規(guī)《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)） 2007年10月1日實(shí)施第十二條仿制藥申請(qǐng)，是指生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)；但是生物制品按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。第三十一條生物等效性試驗(yàn)，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。第七十四條仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研究。83目前八十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)中國(guó)仿制藥法規(guī)《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）第八十一條國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心依據(jù)技術(shù)審評(píng)意見、樣品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告和樣品檢驗(yàn)結(jié)果，形成綜合意見，連同相關(guān)資料報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)綜合意見，做出審批決定。符合規(guī)定的，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)或者《藥物臨床試驗(yàn)批件》；不符合規(guī)定的，發(fā)給《審批意見通知件》，并說(shuō)明理由。第八十二條申請(qǐng)人完成臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心報(bào)送臨床試驗(yàn)資料。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)技術(shù)意見，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)或者《審批意見通知件》。84目前八十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)中國(guó)仿制藥法規(guī)《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）第一百三十六條國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《中華人民共和國(guó)藥典》、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和其他藥品標(biāo)準(zhǔn)，其內(nèi)容包括質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求。

藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)給申請(qǐng)人特定藥品的標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不得低于中國(guó)藥典的規(guī)定。第一百三十七條藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及其檢驗(yàn)方法的設(shè)定，應(yīng)當(dāng)符合中國(guó)藥典的基本要求、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則及國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)編寫原則。85目前八十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)中國(guó)是仿制藥大國(guó)86目前八十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)仿制藥注冊(cè)流程87目前八十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求88本附件中的中藥是指在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑。本附件中的天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。一、注冊(cè)分類及說(shuō)明（一）注冊(cè)分類

1.未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。

2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。

3.新的中藥材代用品。

4.藥材新的藥用部位及其制劑。

5.未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。

6.未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。

7.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。

8.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。

9.仿制藥。9.“仿制藥”是指注冊(cè)申請(qǐng)我國(guó)已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物。（12）對(duì)于“注冊(cè)分類9”仿制藥應(yīng)與被仿制品種一致，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。目前八十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求89一、注冊(cè)分類

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品：

2.改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑。

3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：

4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。

5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

申請(qǐng)注冊(cè)分類6的藥品，應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。無(wú)法按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究的，應(yīng)按照新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究，必要時(shí)對(duì)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目進(jìn)行增訂和/或修訂。目前八十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求90第一部分治療用生物制品一、注冊(cè)分類

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的生物制品。

2.單克隆抗體。

3.基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。

4.變態(tài)反應(yīng)原制品。

5.由人的、動(dòng)物的組織或者體液提取的，或者通過(guò)發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。

6.由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。

7.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的生物制品。

8.含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。

9.與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國(guó)內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點(diǎn)突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。

10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等）。

11.首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。

12.國(guó)內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。

13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。

14.改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項(xiàng)）。

15.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。

11.對(duì)注冊(cè)分類7、10和15的生物制品，應(yīng)首先從比較研究角度分析評(píng)價(jià)其制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)活性（必要時(shí)包括藥代動(dòng)力學(xué)特征）與已上市銷售制品的一致性。在上述方面與已上市制品基本相同，且已上市制品具有確切的臨床安全性和有效性的前提下，毒理方面一般僅需采用一種相關(guān)動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)研究，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的期限可僅為一個(gè)月；主要藥效學(xué)方面可僅提供1－2項(xiàng)主要?jiǎng)游锼幮W(xué)試驗(yàn)，也可結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的活性檢測(cè)來(lái)綜合考慮。注冊(cè)申請(qǐng)人若能充分確證其與已上市制品的一致性，也可提出理由申請(qǐng)減免相應(yīng)的藥理毒理研究。目前九十頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求91第二部分預(yù)防用生物制品

一、注冊(cè)分類

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的疫苗。

2.DNA疫苗。

3.已上市銷售疫苗變更新的佐劑，偶合疫苗變更新的載體。

4.由非純化或全細(xì)胞（細(xì)菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗。

5.采用未經(jīng)國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的菌毒種生產(chǎn)的疫苗（流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外）。

6.已在國(guó)外上市銷售但未在國(guó)內(nèi)上市銷售的疫苗。

7.采用國(guó)內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的結(jié)合疫苗或者聯(lián)合疫苗。

8.與已上市銷售疫苗保護(hù)性抗原譜不同的重組疫苗。

9.更換其他已批準(zhǔn)表達(dá)體系或者已批準(zhǔn)細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)的疫苗；采用新工藝制備并且實(shí)驗(yàn)室研究資料證明產(chǎn)品安全性和有效性明顯提高的疫苗。

10.改變滅活劑（方法）或者脫毒劑（方法）的疫苗。

11.改變給藥途徑的疫苗。

12.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售疫苗的劑型，但不改變給藥途徑的疫苗。

13.改變免疫劑量或者免疫程序的疫苗。

14.擴(kuò)大使用人群（增加年齡組）的疫苗。

15.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的疫苗。目前九十一頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)化藥6類申報(bào)資料要求92一綜述資料：1、藥品名稱2、證明性文件3、立題目的與依據(jù)4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)5、藥品說(shuō)明書樣稿、起草說(shuō)明及最新參考文獻(xiàn)6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿二藥學(xué)研究資料：7、藥學(xué)研究資料綜述8、制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者或組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明，12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書13、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)目前九十二頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)化藥6類申報(bào)資料要求93三藥理毒理研究資料：16、藥理毒理研究資料綜述21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。（局部用藥除按所屬注冊(cè)分類及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目21，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)。）四臨床研究資料：28、國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述29、臨床研究計(jì)劃及研究方案30、臨床研究者手冊(cè)31、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。32、臨床研究報(bào)告注：其中，29～32項(xiàng)，對(duì)于口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)，一般為18至24例。需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)。原料藥一般不用進(jìn)行臨床試驗(yàn)。目前九十三頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)新藥與仿制藥安全、有效、質(zhì)量可控安全：臨床前毒理，臨床有效：臨床前藥理，臨床質(zhì)量可控：CMC94目前九十四頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)SFDAReview/ApprovalProcessChenXiaoyuan,CDE,SFDA,200895目前九十五頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)SFDA/CDEWorkloadDongLuandWenlongHuang,OverviewofdrugevaluationsysteminChina,201096目前九十六頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)NewDrugApplication:FDAvs.SFDA97DaleChenoweth,DDT.Volume10,Number17,September2005目前九十七頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)SFDAProgress:ReviewTimelineApplicationTypeTimeline(Day)NewDrugClinicalTrial90NewDrugManufacture150ChangeofFormulation160GenericDrug160Supplement40ImportRe-registration8098目前九十八頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)美國(guó)FDA與中國(guó)藥監(jiān)局USFDAHistory:100yearBudget:$3.2billion(2010)Employees:asofOct.1,2009CBER946CDER2,889Total11,516Applicationapprovals: IND:2577(2009) investigational,treatment, exploratory NDA:131 505(b)(1);505(b)(2)

ANDA:599 505(j)ChineseSFDAHistory:8years(SDA)Budget:RMB707M(2010)Employees:asofDec.31,2009 CDE120 Total47,472Applicationapprovals:

NewDrugs: CTA:298;NDA:164

GenericDrug: CTA:196;ANDA:1623 ImportDrug: CTA:320;NDA:489 Supplement: SFDA:2492;PFDA:853799目前九十九頁(yè)\總數(shù)一百零七頁(yè)\編于十一點(diǎn)相關(guān)指導(dǎo)原則USFDAAdvertising3(6draft)Chemistry31(draft12)ClinicalMedical47(draft29)ClinicalPharmacology8(draft4)CombinationProducts1(drat2)CurrentGMP/Compliance29(draft12)DrugSafety2(draft2)ElectronicSubmissions7(draft7)GenericDrug17(draft3)GoodReviewPractices3Pharmacology/Toxicology14(draft6)ICH–Efficacy22(6)ICH-JointSafety/Efficacy10(2)ICH-Quali