影響血液及造血系統(tǒng)的藥物

關(guān)于影響血液及造血系統(tǒng)的藥物第1頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)抗凝血藥(anticoagulants)

一、血液凝固

(bloodcoagulation,bloodclotting)

是由一系列凝血因子參與的、復雜的蛋白質(zhì)水解活化過程；最終使可溶性的纖維蛋白原變成穩(wěn)定、難溶的纖維蛋白、網(wǎng)羅血細胞而成血凝塊。第2頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、抗凝血藥(anticoagulants)

是一類能通過干擾生理性凝血過程的某些環(huán)節(jié)而阻止血液凝固的藥物；臨床主要用于血栓的形成和已形成血栓的進一步發(fā)展。第3頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月第4頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

三、抗凝系統(tǒng)包括

抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ,ATⅢ)

蛋白質(zhì)C(proteinC,

又稱為抗凝蛋白C)

ATⅢ

合成部位:肝臟細胞，肺、脾、腎、心、腸、腦和血管內(nèi)皮細胞也具有合成ATⅢ

的能力。機制:ATⅢ

結(jié)構(gòu)中含有精氨酸殘基作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、

Ⅺa和Ⅻa→形成1:1

復合物→

凝血因子失活

→

抗凝作用。

第5頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

四、常用抗凝血藥

Ⅰ.凝血酶間接抑制藥

肝素、低分子量肝素、

硫酸皮膚素。

Ⅱ.凝血酶直接抑制藥重組水蛭素。

Ⅲ.維生素K

拮抗藥

香豆素類。第6頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月【肝素】heparin;heparinar

(一)

化學結(jié)構(gòu)和來源

肝素是一種分子中帶有大量負電荷的硫酸化糖胺聚糖，這決定了它具有強大抗凝作用；因與硫酸和羧酸共價結(jié)合而呈強酸性。豬→腸粘膜、肺；牛→肺；最初→得自肝。體內(nèi)存在于肥大細胞、血漿及血管內(nèi)皮細胞。第7頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月第8頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

(二)體內(nèi)過程

MW

大(3～30kD,15kD),不易透過生物膜，po不吸收；肌內(nèi)注射易引起局部刺激和出血癥狀，應避免；皮下注射20～60min

起效，1～2h

達血藥峰濃度。臨床常iv.

抗凝活性t1/2與劑量呈正相關(guān)。第9頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月(三)

藥理作用

1.

抗凝作用

(1)

增強ATⅢ活性帶負電荷肝素＋帶正電荷ATⅢ

賴氨酸殘基→

可逆性復合物

ATⅢ

發(fā)生構(gòu)象改變

→活性中心充分暴露

ATⅢ

以精氨酸殘基迅速與絲氨酸蛋白酶活性中心的絲氨酸殘基結(jié)合→加速ATⅢ

對凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa滅活

→抗凝作用.第10頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

肝素-ATⅢ-凝血酶復合物一旦形成→肝素從復合物上解離→與另一分子

ATⅢ

結(jié)合→反復循環(huán)利用。

ATⅢ-凝血酶復合物被單核-巨噬細胞系統(tǒng)所清除。

抗凝作用特點

①體內(nèi)、體外抗凝血作用強大、快速;

②抑制由凝血酶誘導的血小板聚集。第11頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

2.激活肝素輔助因子Ⅱ(HCⅡ)3.促進纖溶系統(tǒng)激活

4.降血脂作用肝素內(nèi)皮細胞釋放脂蛋白酶→

血漿CM和VLDL

的TG

水解為甘油和游離脂肪酸。

停用肝素，此作用立即消失；故無

重要臨床意義。第12頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

(四)

臨床應用

1.防治血栓栓塞性疾病，尤其適用于快速抗凝治療深

V

血栓、肺栓塞、外周A

栓塞等.

2.

治療早期彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)

各種原因引起均有效。

3.

防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成。

4.

體外抗凝

心導管檢查、體外循環(huán)及血液透析等。第13頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

(五)

不良反應

1.自發(fā)性出血主要有各種粘膜、傷口出血和關(guān)節(jié)腔積血。

輕度肝素過量

→

停用；

重度肝素過量

→

用魚精蛋白對

抗。每次不可超過50mg.第14頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月2.

血小板減少癥

發(fā)生率較高，故應用肝素期間應監(jiān)測血小板數(shù)量。

3.

其他可引起過敏反應、皮下注射可致局部壞死等；長期應用可引起脫發(fā)、骨質(zhì)疏松和骨折等。孕婦應用可致早產(chǎn)和死胎。第15頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

(六)禁忌癥肝素過敏、有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、嚴重肝或腎功能不全、膽囊疾病、內(nèi)臟腫瘤、嚴重高血壓、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動性肺結(jié)核、產(chǎn)后、外傷及術(shù)后等禁用。第16頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月【低分子量肝素】代表藥伊諾肝素鈉

(lowmolecularweightheparin,LMWH)

1.

WM:

1～

7kD,由普通肝素直接降解或分離獲得；

2.

對因子Ⅹa的抑制作用較強；

3.

體內(nèi)激活的血小板釋放血小板因子

4

(PF4)

可抑制普通肝素的作用，而LMWH

則由于分子量小而較少受PF4的抑制→

抗凝血作用強、引起出血并發(fā)癥少；

4.

生物利用度高，半衰期長。第17頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月【香豆素類】coumarins

華法林(warfarin;華福靈；酮芐香豆素；芐丙酮香豆素；殺鼠酮)

雙香豆素(dicoumarin;dicoumarol;

敗壞翹搖素)

醋硝香豆素(acenocoumarol;新抗凝；硝芐丙酮香豆素；雙香豆素乙脂；心德隆)第18頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月第19頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

(一)體內(nèi)過程

po吸收快而完全；F高，近

100%;血漿蛋白結(jié)合高,達97%以上；t1/210-60h.

(二)藥理作用

最主要是抗凝作用。

特點：體內(nèi)發(fā)揮抗凝作用，體外無效。第20頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

機制：本類藥是VitK

的拮抗劑，它們抑制肝臟的VitK環(huán)氧化物還原酶，阻止VitK的環(huán)氧型向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止VitK

的反復利用。

VitK

循環(huán)受阻→阻斷凝血因子Ⅱ、

Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成中谷氨酸的γ羧基化，使其停留于無凝血活性的前體階段→產(chǎn)生抗凝作用。第21頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

另外，本類藥對體內(nèi)已形成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白

C

及蛋白

S無直接拮抗作用；必須在體內(nèi)原有的因子耗竭后才能發(fā)揮抗凝作用(po后

12～24h,凝血因子的t1/26-60h).

確定香豆素類抗凝效果的最好方法是測定凝血酶原時間。第22頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月VitK

作用示意圖KH2

氫醌型VitK,KO環(huán)氧型VitK

第23頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

(三)

臨床應用

po主要用于防治血栓栓塞性疾?。?/p>

對需快速抗凝者應先選用肝素，再應用香豆素類進行長期抗凝。

1.心房纖顫、心臟瓣膜病所致血栓栓塞

是華法林的常規(guī)應用；另外，接受心臟瓣膜修復術(shù)的患者，需長期服用華法林。

2.

髖關(guān)節(jié)手術(shù)患者

可降低V

血栓形成的發(fā)生率。

3.

預防復發(fā)性血栓栓塞性疾病肺栓塞、深部V

血栓形成患者，用肝素或溶栓藥后，常規(guī)服用華法林維持3-6M.第24頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

(四)不良反應

1.出血:過量易致自發(fā)性出血，可累及機體的所有臟器；最嚴重者為顱內(nèi)出血，應密切觀察。

處理:輕度出血→減量或停藥即可緩解。中度或嚴重出血→緩慢iv大量

VitK1

治療或輸新鮮血漿或全血。

2.

皮膚和軟組織壞死；

3.

其他:胃腸道反應、粒細胞增多等；華法林可引起肝臟損害，并有致畸作用。第25頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

(五)

藥物相互作用阿司匹林、保泰松等使血漿中游離香豆素類濃度↑,抗凝作用增強?！齎itK

生物利用度的藥物或VitK

吸收、生成↓,均增強香豆素類作用。第26頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月肝素和香豆素類藥物抗凝作用的異同

1.

相同點兩類藥物均可抑制血栓的形成和發(fā)展。

2.

不同點

①

肝素通過強化AT-Ⅲ

對凝血因子

Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa的滅活而發(fā)揮作用；香豆素類是VitK

拮抗劑，阻斷凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成中的谷氨酸的γ羧基化，使其停留于無凝血活性的前體階段→影響凝血過程。第27頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

②肝素在體內(nèi)、外均有強大的抗凝作用；香豆素類只在體內(nèi)有抗凝作用。

③肝素不能po,只能iv或皮下用藥；

香豆素類可po,參與體內(nèi)代謝后才能發(fā)揮抗凝作用。

④應用過量引起出血時，肝素可用魚精蛋白對抗；香豆素類則用VitK1對抗。

⑤肝素作用快而強；香豆素類作用慢而持久。第28頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)抗血小板藥物一、抑制血小板代謝的藥物（一）磷酸二酯酶抑制藥雙嘧達莫(dipyridamole;潘生丁).

（二）環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林(aspirin).

（三）TXA2合成酶抑制藥利多格雷(ridogrel)

吡可托安(picotamide).第29頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

（四）前列環(huán)素類藥依前列醇(epoprostenol;前列環(huán)素).

二、血小板活化抑制藥噻氯匹定(ticlopidine).

三、血小板GPⅡb/Ⅲa-R

阻斷藥阿昔單抗(abciximab;C7E3Fab;

阿伯西馬)第30頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

第三節(jié)纖維蛋白溶解藥(fibrinolytics)

本類藥可使纖溶酶原(plasminogen)

轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶(plasmin),最終降解纖維蛋白及纖維蛋白原而限制血栓增大和使血栓溶解的一類藥物，又稱血栓溶解藥

(thrombolytics).第31頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

這類藥物對陳舊性已機化的血栓無作用，臨床主要用于急性血栓栓塞性疾病。這類藥物的主要缺點：對纖維蛋白無特異性，在溶解血栓的同時可誘發(fā)嚴重出血；出血時iv氨甲環(huán)酸或氨甲苯酸以對抗溶栓酶的作用。第32頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月纖溶酶原纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原ⅫaKa

(+)

(+)組織型纖溶酶原激活因子(t-pA)(+)纖溶酶纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白降解產(chǎn)物(+)

(+)(+)(+)尿激酶鏈激酶-纖溶酶原復合物(－)氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸第33頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月第34頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月【鏈激酶】streptokinase,SK又稱溶栓酶；鏈球菌激酶

1.

是纖溶酶原間接激活劑；

2.

主要用于血栓栓塞性疾?。?/p>

3.

過敏反應有皮疹、藥熱等；

4.

iv過快→出血、BP↓.

潛在出血病人禁用。第35頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月【尿激酶

】urokinase,UK

又稱雙鏈尿激酶；uronase

無抗原性，不引起過敏反應；是纖溶酶原直接激活劑；對纖維蛋白無選擇性；出血等不良反應較SK輕；其他與

SK

相似。第36頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

【阿尼普酶

】anistreplase

又稱茴香酰化纖溶酶原-鏈激酶復合物

1.是

SK

與乙?；w溶酶原的復合物，它進入體內(nèi)后緩慢去酰基而生效；

2.

更易進入凝血塊中與纖維蛋白結(jié)合；

3.t1/2長，90～105min;

4.

具有選擇性作用，全身纖溶作用弱。第37頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月【葡萄球菌激酶】staphylokinase,SAK

從金黃色葡萄菌中分離或用DNA

重組技術(shù)制備；臨床用于急性心肌梗死等血栓性疾??；具有特異性溶栓、抗原性弱于SK、出血少等優(yōu)點。

【瑞替普酶

】reteplase

是第三代溶栓藥。具有溶栓療效高、見效快、耐受性較好、生產(chǎn)成本低、給藥方法簡便、不需按體重調(diào)整給藥劑量等優(yōu)點。第38頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

第四節(jié)促凝血藥

(drugsusedinbleedingdisorders)

是一類用于治療凝血因子缺乏、纖溶功能過強或血小板減少等原因所致凝血功能障礙的藥物。第39頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

【維生素

K】vitaminK;VitK

(一)分類

1.

脂溶性

VitK1(植物性食物)和VitK2(腐敗魚粉所得及腸道細菌產(chǎn)生).

2.

水溶性

VitK3和VitK4,人工合成。第40頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

(二)藥理作用機制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體物質(zhì)活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氫醌型

VitK環(huán)氧型VitK第41頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月(三)

臨床應用治療VitK缺乏引起的出血，用于口服抗凝血藥過量；廣譜抗生素；梗阻性黃疽、膽瘺；慢性腹瀉；廣泛腸段切除后；新生兒。第42頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

【凝血因子制劑】

這是一類從健康人體或動物血液中提取并經(jīng)分離提純、凍干而制得的、含有各種凝血因子的制劑，主要用作凝血因子缺乏時的替代或補充療法。第43頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月1.凝血酶(thrombin)2.抗血友病球蛋白

(globulinantihemophilia,Ⅷ因子)3.凝血酶原復合物(prothrombincomplex,因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)

【氨甲環(huán)酸】tranexamicacid

止血環(huán)酸；凝血酸；抗血纖溶酸；氨甲基環(huán)己酸

合成的氨基酸類抗纖溶藥。第44頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月第五節(jié)抗貧血藥

(anti-anemicdrugsoragentsusedinanemias)

貧血:循環(huán)血液中

RBC或

Hb

低于正常。

分為:缺鐵性貧血、巨幼細胞貧血

(葉酸或VitK12缺乏)、再生障礙性貧血。第45頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

Irondeficiencyisthemostcommoncauseofchronicanemia,whichoftencomesfromsomediseaseswithchroniclossofblood.Ironinvolvesintheformationofhemoglobin,soitslackleadstohypochromicanemia.第46頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月【鐵劑】iron

po鐵劑

硫酸亞鐵(ferroussulfate;鐵釩；硫酸低鐵)

枸櫞酸鐵銨(ferricammoniumcitrate)

富馬酸亞鐵(ferrousfumarate;

富血鐵；富馬鐵)

注射鐵劑

右旋糖酐

(苷)鐵(irondextran;葡聚糖鐵)

山梨醇鐵(ironsorbitex;ironsorbitol)第47頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

(一)

體內(nèi)過程

1.吸收

有機鐵的吸收率＞無機鐵；食物中

Hb、肌紅蛋白中的鐵(Fe3+),以血紅素分子形式吸收，不受食物成分影響。非血紅素鐵和無機鐵必須還原為Fe2+

才能吸收；且吸收差，受食物成分干擾。

胃酸、VitC、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵的還原，可促進吸收。第48頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

妨礙鐵吸收因素

胃酸缺乏，食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀，妨礙其吸收；四環(huán)素與鐵絡(luò)合，不利于鐵的吸收。

2.轉(zhuǎn)運：需要轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin).3.分布與儲存直接進入骨髓或以鐵蛋白儲存。

4.

排泄:腸粘膜、皮膚細胞脫落及膽汁、尿、汗液，每日約1mg.第49頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

(二)臨床應用：缺鐵性貧血

(小細胞低色素性貧血).

(三)不良反應常見一般消化道癥狀。小兒誤服1g以上可引起急性中毒。中毒解救:po中毒者→

NaHCO3

液洗胃和灌注去鐵胺。注射中毒者→

im去鐵胺二乙撐三胺戊乙酸鈉鈣。第50頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

【葉酸】folicacid

(一)藥理作用是機體細胞生長和分裂所必需的物質(zhì)；葉酸缺乏將影響細胞的分裂和成熟，表現(xiàn)在巨幼RBC在形成正常RBC過程中出現(xiàn)障礙，造成巨幼RBC性貧血。

第51頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月(二)臨床應用

1.巨幼RBC

性貧血:葉酸為主+VitB12;

2.惡性貧血：VitB12為主+葉酸；大劑量葉酸僅能糾正血象，不能改善神經(jīng)損害癥狀。

3.

二氫葉酸還原酶抑制劑所致貧血甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶、氨苯蝶啶

→抑制二氫葉酸還原酶→貧血→用甲酰四氫葉酸鈣

(亞葉酸鈣)治療。

4.治療同型半胱氨酸血癥第52頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

谷氨酸食物

+二氫蝶酸合酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸

+對氨苯甲酸一碳單位

(PABA)

核酸合成影響葉酸代謝藥物↑磺胺砜類對氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶氨苯蝶啶第53頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月

【維生素B12】vitaminB12,VitB12

又稱鈷胺素，cyanocobalamin1.

體內(nèi)具有輔酶活性的VitB12為→甲鈷胺和5ˊ-脫氧腺苷鈷胺；藥用VitB12

為→氰鈷胺和羥鈷胺。

2.VitB12+胃粘膜壁細胞分泌的糖蛋白

(內(nèi)因子)

結(jié)合，免受胃液消化而