鎮(zhèn)靜催眠藥(中樞藥理)

本章重點：1、地西泮的作用及其機制、臨床應用及用藥注意事項2、苯二氮卓類和巴比妥類的異、同點1目前一頁\總數二十六頁\編于二十一點2目前二頁\總數二十六頁\編于二十一點Sedative:緩解煩躁不安→安靜

劑量入睡困難/容易↑覺醒次數/減少睡眠時間短/長

Hypnotics:改善睡眠障礙夜驚、夜游癥

→促進與維持近似生理睡眠小劑量↑劑量3目前三頁\總數二十六頁\編于二十一點生理性睡眠NREMS：4期與夜驚、夜游癥有關REMS：夢境、反跳現象

藥物性睡眠1.改善睡眠障礙：縮短睡眠誘導時間、延長睡眠時間、↑覺醒閾、減少覺醒次數、縮短NREMS4期→夜驚、夜游癥。2.縮短REMS→反跳現象4目前四頁\總數二十六頁\編于二十一點催眠藥應用原則：1.消除誘因：環(huán)境、生活習慣、遺傳、藥物、疾病等2.藥物：健康人暫時性或老年人間斷性失眠，用最低有效量、短期應用、交替應用3.長期失眠用非藥物治療（心理療法），輔以藥物5目前五頁\總數二十六頁\編于二十一點第一節(jié)苯二氮類（benzodiazepines,BZs）圖15-11，4苯并二氮類14437216目前六頁\總數二十六頁\編于二十一點表15-1苯二氮類的結構、半衰期和劑量比較表

7目前七頁\總數二十六頁\編于二十一點

地西泮（diazepam，安定）

氟西泮（flurazepam,氟安定）

氯氮（chlordiazepoxide）

奧沙西泮（oxazepam）

三唑侖（triazolam）

8目前八頁\總數二十六頁\編于二十一點

地西泮30-60h奧沙西泮5-10h氟西泮50-100h三唑侖2-4h氯氮唑5-10h去甲地西泮地莫西泮去甲氯氮唑羥乙基氟西泮去烷基氟西泮50hα-羥代謝物結合物腎排泄圖15-3BZs生物轉化過程長效；中效；短效;活性代謝產物；9目前九頁\總數二十六頁\編于二十一點

地西泮

（diazepam，安定）10目前十頁\總數二十六頁\編于二十一點【作用與應用】

1.抗焦慮（焦慮模型）、暫時記憶缺失、鎮(zhèn)靜焦慮狀態(tài)、焦慮癥;麻醉前給藥、心臟電擊復律和內窺鏡檢查前給藥2.催眠:

↓入睡潛伏期、↓夜間覺醒次數、↑睡眠時間，醒后自覺精力恢復

延長NREM的2期、縮短

4相。

失眠癥、小兒夜驚、夜游癥11目前十一頁\總數二十六頁\編于二十一點大鼠獎懲沖突實驗（焦慮模型）大白鼠、燈光、竹桿、食物、電柵板?條件反射：閃光→踩桿→食物（獎賞）?破壞條件反射：閃光→踩桿→電擊足部（懲罰）閃光→→（焦慮）?小劑量地西泮：閃光→踩桿→抗焦慮12目前十二頁\總數二十六頁\編于二十一點

焦慮反應、焦慮癥

焦慮是一種N官能癥，NS無明顯形態(tài)改變;是一種心理現象。當預感到某種困難、危險將來臨時所產生的緊張不安、擔憂、害怕的情緒體驗，亦有植物NS功能紊亂。適度的焦慮屬正常的反應（焦慮反應）。焦慮反應過度或沒有明顯原因經常出現的焦慮，認為是焦慮癥。

女，因晉職稱，提心吊膽、煩躁不安、胃部飽滿、腹脹難受；心慌胸悶、呼吸急促、嘆息、出汗、睡眠差、記憶減退

措施：自我調節(jié)、心態(tài)平衡、心理免疫力、深呼吸、聽音樂、欣賞大自然美景……；

鎮(zhèn)靜藥物：地西泮…..13目前十三頁\總數二十六頁\編于二十一點

3.抗驚厥：破傷風、子癇、小兒高熱、藥物中毒等多種原因所致驚厥。地西泮、三唑侖。

4.抗癲癇：癲癇持續(xù)狀態(tài)-地西泮、癲癇小發(fā)作-硝西泮、多種癲癇類型--氯硝西泮等

5.肌肉松弛：中樞性。腦血管意外、脊髓損傷等所致肌強直；局部關節(jié)病變、腰肌勞損及內窺鏡檢查所致肌痙攣。地西泮14目前十四頁\總數二十六頁\編于二十一點作用機制

1.中樞有與BZs結合的位點，分布在皮質、邊緣系統(tǒng)、中腦以及腦干、脊髓處；其位點的分布

與GABAA–R基本一致。2.1）

BZs+BZ-R

復合物

↑GABA能N傳遞功能和突觸抑制效應

2）有其他機制參與GABAA–R阻斷藥比庫庫林（bicuculline）BZs-R阻斷藥氟馬西尼15目前十五頁\總數二十六頁\編于二十一點

圖15-3

GABAA-R—BZ-R—氯離子通道（配體門控離子通道受體）GABABZs巴比妥類印防己毒素N甾體GABAGABABZsCl通道16目前十六頁\總數二十六頁\編于二十一點：

圖15-2GABAA受體在細胞膜上的模式圖

作用機制

α亞基

β亞基GABA結合位點BZs結合位點

17目前十七頁\總數二十六頁\編于二十一點↑

GABA能N傳遞功能和突觸抑制效應

+BZ-R

[BZ+BZ-R]復合物↓

↑GABA與GABAAR結合↓

Clˉ通道開放頻率↑↓↑Clˉ通道內流↓細胞內超極化↓→突觸后抑制

抗焦慮、鎮(zhèn)靜、記憶缺失催眠、抗驚厥、抗癲癇、中樞肌松BZs18目前十八頁\總數二十六頁\編于二十一點【不良反應及注意事項】1.副反應：頭昏、嗜睡、乏力2.長期大劑量：耐受性、依賴性3.孕婦、哺乳婦忌用3.急性中毒：昏迷、呼吸抑制。

解毒藥：BZ-R拮抗藥，氟馬西尼（flumazenil）與BZs位點結合→競爭性拮抗地西泮作用，用于BZs中毒的診斷和治療。對巴比妥類的中樞抑制無對抗作用。19目前十九頁\總數二十六頁\編于二十一點

第二節(jié)巴比妥類（Barbiturates）

苯巴比妥異戊巴比妥司可巴比妥硫噴妥5巴比妥酸20目前二十頁\總數二十六頁\編于二十一點表15-221目前二十一頁\總數二十六頁\編于二十一點【作用及應用】

?中樞抑制作用（普遍性）

鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇、麻醉、抑制呼吸和循環(huán)、昏迷、死亡。

?

GABA能N功能：延長Cl-通道開放時間；擬GABA作用。22目前二十二頁\總數二十六頁\編于二十一點作用和應用1.鎮(zhèn)靜催眠：苯巴比妥、司可巴比妥等2.抗驚厥和抗癲癇：苯巴比妥3.麻醉：誘導麻醉-硫噴妥靜脈麻醉-硫賁妥基礎麻醉-巴比妥類麻醉前給藥-苯巴比妥、異戊苯巴比妥23目前二十三頁\總數二十六頁\編于二十一點【不良反應】1.后遺效應2.過敏反應3.反跳現象：縮短快動眼睡眠時相4.耐受性、依賴性5.急性中毒24目前二十四頁\總數二十六頁\編于二十一點BZs與巴比妥類比較：①↑劑量，無麻醉作用②治療指數高、安全范圍大、中樞抑制作用選擇性高③反跳現象輕、依賴性輕④無肝藥酶誘導作用25目前二十五頁\總數二十六頁\編于二十一點第三節(jié)其他鎮(zhèn)靜催