噬血細胞綜合征

噬血細胞綜合征噬血細胞綜合征/NUMPAGES13噬血細胞綜合征噬血細胞綜合征噬血細胞綜合征噬血細胞綜合征（hemophagocyticsyndrome，HPS），是一組\o"骨髓"骨髓、脾臟、\o"淋巴結"淋巴結等造血組織中良性、反應性增生的組織細胞吞噬自身血細胞而引發(fā)的一系列臨床病癥。臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱，肝、脾、淋巴結大，外周血細胞減少，\o"肝功能"肝功能異常，凝血功能障礙等。1979年首先由Risdull等報告，多發(fā)于兒童?？捎筛腥静《荆蚴且驗橛盟幉划?，以及體內(nèi)有腫瘤（對于小孩來說腫瘤幾率低）等誘發(fā)，由于嬰幼兒自身抵抗能力弱，調節(jié)不當，致使\o"單核-巨噬細胞"單核巨噬細胞增生而且對自身血細胞發(fā)生攻擊并消除，使得嬰兒貧血導致死亡。嗜血細胞綜合征-分類原發(fā)性HPS，或稱家族性HPS，為常染色體\o"隱性遺傳"隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關。

繼發(fā)性HPS分為感染相關性HPS（infection-associatedhemophagocyticsyndrome,IAHS），此型多與\o"病毒"病毒感染有關，由病毒引起者稱病毒相關性HPS（virus-associatedhemophagocyticsyndrome,VAHS）；由\o"腫瘤"腫瘤引起者稱腫瘤相關性HPS（malignancy-associatedhemophagnocyticsyndrome,MAHS）。嗜血細胞綜合征-流行病學本病以兒童多見，男性多于女性。兒童原發(fā)性HLH（FHL）的年發(fā)病率約為0.12/1O萬，80%的患者在2歲以前發(fā)病。繼發(fā)性HPS在任何年齡均可發(fā)病。所以，一般認為2歲前發(fā)病者提示的原發(fā)性可能性大，8歲后發(fā)病者則提示繼發(fā)性的可能性大，2－8歲發(fā)病者則根據(jù)臨床表現(xiàn)進行判斷。在日本和亞洲國家發(fā)病率較高。本病來勢兇險，東方患者的死亡率約為45％。嗜血細胞綜合征-病因巨噬細胞圖冊HPS可以看作細胞因子?。╟ytokinedisease），或巨噬細胞激活綜合征。作為\o"免疫應答"免疫應答的反應性\o"T細胞"T細胞（Th1和Tc）和單核吞噬細胞過度分泌淋巴、\o"單核因子"單核因子〔巨噬細胞增生的誘導因子（PIF）〕激活巨噬細胞。惡性細胞亦可直接刺激組織細胞，或由腫瘤細胞產(chǎn)生釋放細胞因子（如γ-干擾素），誘發(fā)臨床綜合征，稱之為副新生物綜合征（para-neoplasticsyndrome）。高細胞因子血癥作為血細胞減少和器官衰竭的中間機制。CD＋4T細胞分泌誘導巨噬細胞增生的因子（PIF）為HPS的始動因素。IFNγ和TNF-α引起骨髓造血抑制，IFN-γ、TNFα和IL-1導致發(fā)熱、肝功能異常、高脂血癥及凝血障礙?？扇苄診o"白介素2"白介素2受體（sIL-2R）的過度增高結合IL-2可作為抑制正常免疫反應的“阻斷因子”導致繼發(fā)性免疫缺陷狀態(tài)。21世紀初公認的HPS患者血細胞減少有多種因素參與：1、噬血細胞增多，加速血細胞的破壞；2、血清中存在造血祖細胞增殖的抑制性物質，\o"骨髓"骨髓內(nèi)粒系和紅系前體細胞和巨核細胞進行性減少，歸因于抑制性單核因子和淋巴因子的產(chǎn)生，諸如\o"γ-干擾素"γ-干擾素、腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-1以及造血生長抑制因子的產(chǎn)生。\o"嗜血細胞綜合征的病因學調查及骨髓象分析，趙志紅，趙新萍"[1]嗜血細胞綜合征-發(fā)病機制1、存在免疫調節(jié)障礙或免疫失衡。2、淋巴和單核因子持續(xù)產(chǎn)生，作為免疫應答的反應性T細胞分泌淋巴因子可活化巨噬細胞，尤其如γ-干擾素不僅能抑制造血，而且亦能活化巨噬細胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬細胞。3、遺傳因素影響機體對\o"感染"感染的反應方式，如家族性噬紅細胞性淋巴組織細胞增生癥和X聯(lián)淋巴增殖綜合征的兒童可發(fā)生類似的血液學異常。4、存在單克隆性T細胞增殖，在EB病毒相關噬血細胞綜合征(EBV-AHS)的患者采用\o"PCR法"PCR法檢測10/11例呈TCRγ鏈重排，亦有報道TCRβ基因的單克隆性重排，顯示EB病毒感染T細胞引起單克隆增殖的可能，或許是末梢T細胞“腫瘤”的一種特殊類型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T細胞\o"染色體"染色體基因組造成單克隆T細胞增生（從良性到新生物前期或明顯的惡性增殖）伴異常的T細胞。為何異常的T細胞反應導致組織巨噬細胞的吞噬行為改變，可能由T細胞過度分泌的淋巴因子所介導。嗜血細胞綜合征-病理特征良性組織細胞增加并伴嗜血現(xiàn)象，多見于淋巴結的\o"淋巴竇"淋巴竇和髓索、肝竇、\o"門靜脈"門靜脈、脾臟的紅髓和\o"骨髓"骨髓。在急性期，該病與白血病、惡性組織細胞增生癥、傳染性單核細胞增生癥等病相似，且并非所有病例第一次骨穿即能發(fā)現(xiàn)嗜血細胞，有時需多部位穿刺才能確診。骨髓多增生活躍，粒系統(tǒng)所占比例降低，中性粒細胞可見毒性變。幼紅系統(tǒng)增生多正常，淋巴系統(tǒng)比例亦未見明顯改變，可見異型淋巴細胞。單核巨噬系統(tǒng)增生活躍，常>10%，巨噬細胞大小為20~40微米，或更大，胞漿豐富，吞噬多個成熟紅細胞，或幼紅細胞或\o"血小板"血小板等。\o"巨核細胞"巨核細胞大致正常。\o"關于嗜血細胞綜合征"[2]嗜血細胞綜合征-臨床表現(xiàn)家族性噬血細胞綜合征噬血細胞綜合征——皮疹發(fā)病年齡一般早期發(fā)病，70％發(fā)生于1歲以內(nèi)，甚至可在生前發(fā)病，出生時即有臨床表現(xiàn)。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病，但也有遲至8歲發(fā)病者。成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其發(fā)病年齡相似。癥狀體征，癥狀多樣，早期多為發(fā)熱、肝、脾腫大，有的有\(zhòng)o"皮疹"皮疹、淋巴結腫大和神經(jīng)癥狀。發(fā)熱持續(xù)，亦可自行退熱；\o"肝脾腫大"肝脾腫大明顯，且呈進行性；皮疹無特征性，常為一過性，往往出皮疹時伴高熱；約有一半病人有淋巴結腫大，有的有巨大淋巴結。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀一般在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期，表現(xiàn)為興奮性增高、前囟飽脹、頸強直、\o"肌張力"肌張力增強或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII對顱神經(jīng)麻痹、共濟失調偏癱或全癱、失明、意識障礙、顱內(nèi)壓增高等。肺部的癥狀多為肺部淋巴細胞及巨噬細胞浸潤所致，但難與感染鑒別。繼發(fā)性噬血細胞綜合征1、感染相關性噬血細胞綜合征（IAHS）嚴重感染引起的強烈\o"免疫反應"免疫反應，淋巴組織細胞增生伴吞噬血細胞現(xiàn)象，本病常發(fā)生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者稱病毒相關性HPS（VAH），但其它微生物感染，如細菌、真菌、\o"立克次體"立克次體、原蟲等感染也可引起HPS。其臨床表現(xiàn)除有HPS的共同表現(xiàn)（如前所述）外，還有感染的證據(jù)。骨髓檢查有淋巴組織細胞增生，并有吞噬紅細胞、血小板和有核細胞現(xiàn)象。2、腫瘤相關性噬血細胞綜合征本病分為兩大類：一類是\o"急性淋巴細胞白血病"急性淋巴細胞白血?。绷埽┫嚓P的HPS，急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒有感染伴發(fā)的HPS。除急淋外，縱隔的精原細胞瘤（mediactinalgermcelltumor）也常發(fā)生繼發(fā)性HPS。第二類是淋巴瘤相關的HPS（lymphoma-associatedhemophagocytic，syndrome,LAllS），\o"淋巴瘤"淋巴瘤常為亞臨床型，沒有淋巴瘤的表現(xiàn)，故往往誤診為感染相關性HPS，特別容易誤診為EB病毒相關性淋巴瘤（NK/T細胞淋巴瘤）。嗜血細胞綜合征-并發(fā)癥出血、感染、多臟器功能衰竭和\o"DIC"DIC。嗜血細胞綜合征-輔助檢查血象多為全血細胞減少，以血小板減少為明顯，\o"白細胞"白細胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動性的一個指征。病情緩解時，首先可見到血小板上升；而在病情惡化時，亦首先見到血小板下降。骨髓象噬血細胞綜合征——淋巴增生骨髓在疾病早期的表現(xiàn)為中等度的增生性骨髓象，噬血現(xiàn)象不明顯，常表現(xiàn)為反應性組織細胞增生，無惡性細胞浸潤，應連續(xù)多次檢查骨髓，以便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象。該病的極期除組織細胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細胞，主要吞噬紅細胞，也可吞噬血小板及\o"有核細胞"有核細胞。骨髓增生度降低，這很難與細胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細胞，胞體延長如馬尾或松粒狀，這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細胞。高細胞因子血癥在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動期常見下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL－2）、γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF）等。血脂可見\o"甘油三酯"甘油三酯增多，可在疾病的早期出現(xiàn)，脂蛋白電泳常見極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低。當病情緩解時，脂蛋白膽固醇可恢復正常。肝功能\o"轉氨酶"轉氨酶及\o"膽紅素"膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時，可有低鈉血癥、\o"低白蛋白血癥"低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。凝血象在疾病活動時，常有凝血異常，特別是在疾病活動期，有低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時間延長，在有肝受損時，其\o"凝血酶原"凝血酶原時間可延長。腦脊液中等量的細胞增多（5-50×106/L），主要為淋巴細胞，可能有單核細胞，但很少有噬血細胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床表現(xiàn)，其腦脊液亦可能正常。免疫學檢查家族性HPS常有自然殺傷細胞及T細胞活性降低。影像檢查部分病人胸片可見間質性肺浸潤，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時亦可通過CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。嗜血細胞綜合征-診斷診斷標準1、發(fā)熱超過1周，高峰≥38.5℃；2、肝脾腫大伴全血細胞減少（累及≥2個細胞系，骨髓無增生減低或增生異常）；3、肝功能異常（血LDH≥正常均值＋3SD，一般≥1000U／L）及凝血功能障礙（血纖維蛋白原≤1.5g／L），伴\o"高鐵蛋白血癥"高鐵蛋白血癥（≥正常均值＋3SD，一般≥1000ng／ml）；4、噬血組織細胞占骨髓涂片有核細胞≥3％，或和累及骨髓、淋巴結、肝、脾及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織學表現(xiàn)。鑒別診斷鑒別診斷最容易混淆的是家族性HPS與繼發(fā)性HPS，特別是與病毒相關性HPS的鑒別，因為病毒感染不但與病毒相關性HPS有關，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而誘發(fā)。家族性HPS為常染色體隱性遺傳病，常問不到家族史，更增加了診斷的難度。一般認為，在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS。在2~8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果還難肯定，則應按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過、嚴重肝功能損害、骨髓中組織細胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應診斷為HPS。嗜血細胞綜合征-治療原發(fā)性HPS或病因不明未檢出明顯潛在疾患者除加強支持治療和并發(fā)癥的治療外，目前（21世紀初）尚無特效治療，根本性治療是同種異體\o"造血干細胞移植"造血干細胞移植。繼發(fā)性HPS應作病因探索，治療應以基礎病與HPS并重。家族性噬血細胞綜合征1、化學療法：常用的化療藥物有細胞毒性藥物，如長青花堿或長春新堿與腎上腺皮質激素聯(lián)用，亦可應用反復的血漿置換，或VP16或VM26與\o"腎上腺皮質激素"腎上腺皮質激素合用。有的應用VP16、腎上腺皮質激素，鞘內(nèi)注射\o"氨甲煤呤"氨甲煤呤（MTX）及頭顱照射治療取得良好效果。有的主張在緩解時，應用上述藥物小劑量維持治療。2、免疫治療：有人用環(huán)胞菌素A治療家族性HPS取得滿意效果，同樣，用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）亦可誘導緩解。3、造血干細胞移植：盡管上述化療可使病情緩解，有的可緩解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先報告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海舉行的國際小兒血液腫瘤學術研討會上，日本學者Imashukn報告5例由EBV所致的HPS，應用造血干細胞移植，隨后用\o"環(huán)胞菌素A"環(huán)胞菌素A加VP16，大大改善了本病的預后。4、治療方案：國際組織細胞協(xié)會1994年提出一個治療家族性HPS的方案（HLH94）:地塞米松每日10mg/m2與VP16每周150mg/m2，連用3周，第4周起減量，第9周起VP16每2周用藥1次，并加用環(huán)胞菌素A每日5~6mg/kg口服，共用1年。有神經(jīng)癥狀者，前8周每2周鞘內(nèi)注射MTX1次。如果是家族性HPS，爭取做異基因造血干細胞移植。如果為非家族性HPS，則在8周治療后根據(jù)病情停止治療。繼發(fā)性噬血細胞綜合征繼發(fā)性HPS針對病因進行相應治療。1、對HPS或高細胞因子血癥的治療對策為：（1）、\o"類固醇"類固醇療法或大劑量甲基\o"強的松龍"強的松龍沖擊；（2）、靜脈滴注大劑量\o"丙種球蛋白"丙種球蛋白（多用于VAHS）；（3）、抑制T細胞活化的特異性抑制劑環(huán)孢菌素A或聯(lián)用G-CSF治療VAHS，或抗胸腺細胞球蛋白；（4）、直接拮抗細胞因子的抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑；（5）、為抑制或減少淋巴因子的供應源可采用化療。包括CHOP、CHOPE方案或緩慢靜滴