期臨床人體耐受性試驗(yàn)方案

SFDA新藥臨床實(shí)驗(yàn)批件：XXXX號(hào)XXXX注射液Ⅰ期臨床人體耐受性實(shí)驗(yàn)方案（供修改稿）實(shí)驗(yàn)單位：XXXX實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)：XXXX申辦單位：XXXX方案設(shè)計(jì)：鄭青山，孫瑞元版本日期：20230815XXX注射液Ⅰ期臨床人體耐受性實(shí)驗(yàn)方案1研究背景XXX注射液具有養(yǎng)血活血，益氣通脈之功效；主治胸痹(冠心病心絞痛)心血瘀阻證，癥見(jiàn)胸部刺痛，絞痛，固定不移，入夜更甚，時(shí)或心悸不寧，舌質(zhì)暗紫脈沉弦；以及心肌梗塞、腦血栓及其后遺證、腦供血局限性。1.1制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性概述本方由XX和XXX兩味中藥組成，劑型設(shè)計(jì)為中藥注射劑（輸液），由于兩者有效部位的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)不同，故采用XX、XXX分別提取純化再合并配液的工藝。在質(zhì)量控制上采用HPLC和薄層掃描法定量分析XX素、原兒茶醛及XXX甲苷含量；以葡萄糖和半乳糖醛酸為對(duì)照品測(cè)定了多糖含量，分析了氨基酸組分，嚴(yán)格控制并檢測(cè)了制劑中的不溶性微粒、澄明度、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、草酸鹽、樹(shù)脂、鉀離子、重金屬、砷鹽、總固體、熾灼殘?jiān)捻?xiàng)目，用薄層法定性分析并鑒別了制劑中XX和XXX成分，并在此基礎(chǔ)上制定了“XXX注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”。XXX注射液樣品常溫考察三個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，說(shuō)明本品具有良好的穩(wěn)定性。臨床前藥效學(xué)研究概述XXX注射液可以改善心肌缺血；克制心率增快擴(kuò)張外周血管、增強(qiáng)心功能；減少腦梗塞重量、腦含水量，大劑量減少腦毛細(xì)血管通透性；抗血小板聚集、減少血液黏度和纖維蛋白原、改善血液流變性等活血化瘀的作用；拮抗垂體后葉素的作用。臨床前毒理學(xué)研究概述動(dòng)物急性毒性實(shí)驗(yàn)表白：小鼠靜脈注射的LD50為98。4g生藥/kg；小鼠腹腔注射的LD50為128。7g生藥/kg。動(dòng)物長(zhǎng)期毒性研究結(jié)果表白：用含生藥材8.1、16.2和32.4g/kg的劑量給SD大鼠連續(xù)腹腔注射XXX注射液六周，除大劑量組動(dòng)物有活動(dòng)減少、毛松亂、精神萎靡不振、腹瀉、瘦弱等現(xiàn)象，未見(jiàn)其他明顯毒性反映。XXX注射液用12.96、6.48和3.24g/kg的劑量給Beagle犬注射六周，經(jīng)一般體征、心電圖、體重、臟器系數(shù)、血液學(xué)檢查、血液生化、病理組織學(xué)檢查等觀測(cè)和檢測(cè)，并與同期的空白對(duì)照組比較，大劑量長(zhǎng)期用藥除少數(shù)犬有一定的不適，以及與本品的活血化瘀、抗血小板聚集及也許的增強(qiáng)免疫功能等藥效作用有關(guān)的指標(biāo)有明顯正常改變外，未見(jiàn)明顯毒性反映，提醒本品使用較為安全。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局XXXX號(hào)批文的規(guī)定，按照國(guó)家相關(guān)法規(guī)和倫理學(xué)規(guī)定，以及XXX注射液的組成、功能主治、藥效學(xué)、毒理學(xué)研究資料，對(duì)XXX注射液進(jìn)行Ⅰ期臨床耐受性實(shí)驗(yàn)，并制定本方案。2實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇健康人為受試者，從安全的初始劑量開(kāi)始，觀測(cè)人體對(duì)XXX注射液的耐受性，為制定本品的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)給藥方案，提供安全的劑量范圍。3受試者選擇、排除與實(shí)驗(yàn)終止3.1納入標(biāo)準(zhǔn)健康志愿者。年齡在19～45歲，男女兼有。體重在標(biāo)準(zhǔn)體重的±10%范圍內(nèi)[標(biāo)準(zhǔn)體重（kg）＝0.7×（身高cm－80）]。心、肝、腎、血液等檢查指標(biāo)均在正常范圍。根據(jù)GCP規(guī)定，獲取知情批準(zhǔn)，志愿受試。3.2排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠期、哺乳期婦女。重要臟器有原發(fā)性疾病。精神或軀體上的殘疾患者。懷疑或確有酒精、藥物濫用病史。根據(jù)研究者的判斷，具有較低入組也許性（如體弱等）。過(guò)敏體質(zhì)，如對(duì)兩種或以上藥物或食物過(guò)敏史者；或已知對(duì)本藥組分有過(guò)敏者。實(shí)驗(yàn)前患有疾病（如失眠癥），正在應(yīng)用其他防止和治療的藥物者。3.3終止實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反映（危及生命，或影響正常的一般性工作和生活），雖未達(dá)成最大劑量，亦應(yīng)終止實(shí)驗(yàn)。如半數(shù)受試者出現(xiàn)輕度不良反映（如3/6，4/8），應(yīng)終止實(shí)驗(yàn)。在達(dá)成最大劑量時(shí)，雖未出現(xiàn)不良反映，亦應(yīng)終止實(shí)驗(yàn)。3.4退出標(biāo)準(zhǔn)受試者依從性差，不能準(zhǔn)時(shí)按量用藥。使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物。受試者不樂(lè)意繼續(xù)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出者。3.5剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)符合排除標(biāo)準(zhǔn)者一次藥未用者無(wú)任何記錄者4實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)行4.1實(shí)驗(yàn)程序?yàn)橥戤叡狙芯糠桨敢?guī)定的各項(xiàng)規(guī)定，研究人員應(yīng)遵照GCP及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。倫理委員會(huì)審定I期臨床研究方案和知情批準(zhǔn)書(shū)。通過(guò)體檢初選自愿受試者，然后進(jìn)一步全面檢查，合格者入選。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，對(duì)合格入選的受試者簽訂知情批準(zhǔn)書(shū)。單次耐受性實(shí)驗(yàn)累積性耐受性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入與記錄分析總結(jié)分析4.2單次給藥耐受性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)小鼠靜注給藥的LD50為98.4g/kg生藥；大鼠長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)（iv，42天）出現(xiàn)毒性劑量為16.2g/kg生藥；犬長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)（iv，42天）出現(xiàn)毒性的劑量為12.96g/kg生藥。按成人60kg計(jì)算，現(xiàn)擬定本實(shí)驗(yàn)的劑量：1．初試劑量擬定：根據(jù)改良Blachwell法計(jì)算，取小鼠LD50的1/600換算為人用劑量為9.8g生藥，相稱于注射液（36g生藥/250ml）約68ml。結(jié)合可操作性，初試劑量為65ml/日/人。2．最大劑量擬定：根據(jù)犬長(zhǎng)毒出現(xiàn)毒性劑量，取其1/10，人用劑量約77g生藥，結(jié)合可操作性，最大人用劑量為500ml/日/人。3．劑量遞增方案：見(jiàn)表1，參照費(fèi)氏遞增法（改良Fibonacci法）遞增，遞增比例和遞增劑量見(jiàn)圖1-2。每個(gè)受試者只接受一個(gè)相應(yīng)的劑量。從小劑量開(kāi)始，每個(gè)劑量觀測(cè)結(jié)束后，才可用下一劑量。不可同時(shí)進(jìn)行2個(gè)以上劑量組的實(shí)驗(yàn)。如出現(xiàn)較重不良反映時(shí)或如半數(shù)受試者出現(xiàn)輕度不良反映，即使未達(dá)成最大劑量，均應(yīng)停止實(shí)驗(yàn)。表1劑量遞增方案組號(hào)123456遞增比例起始量100%67%50%35%30%藥材量/g9.819.632.749.166.377.0用藥量/ml65135230340450500受試者數(shù)246666每組男女各半圖1各組劑量遞增比例圖2各組遞增劑量4．實(shí)驗(yàn)例數(shù)：30例，男女各半。5．入組方法：由于受試者均按60kg成人用藥，為排除體重因素對(duì)耐受性的影響，故將體重大小隨機(jī)編號(hào)，按隨機(jī)順序號(hào)入組用藥（表2）。6．實(shí)行中的調(diào)整：如第5組（450ml）組己出現(xiàn)嚴(yán)重不良反映（或半數(shù)出現(xiàn)輕度不良反映），則原第6組（500ml）組不再實(shí)驗(yàn)，該組3位男性和3位女性受試者按順序號(hào)轉(zhuǎn)入第4，3，2組三組，使每各增長(zhǎng)1位男性和1位女性。表2受試者根據(jù)體重不同按用藥順序號(hào)入組男性女性用藥順序號(hào)隨機(jī)號(hào)體重順序號(hào)用藥順序號(hào)隨機(jī)號(hào)體重順序號(hào)12141215211112101032363262424942955531053846581564397593756118681386379707963810822106912118311179312915128314139881391114994149113151001215926上表中，男性體重排在第14位，女性排在第15位者一方面用藥。4.3累積性（多次給藥）耐受性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1.劑量：預(yù)做2個(gè)劑量組。單次給藥耐受性實(shí)驗(yàn)未出現(xiàn)不良反映的劑量，稱為“最大耐受量”，下降1個(gè)劑量進(jìn)行多累積性實(shí)驗(yàn)。如實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反映，則再下降一個(gè)劑量進(jìn)行另一組實(shí)驗(yàn)；如實(shí)驗(yàn)中未見(jiàn)明顯的不良反映，則上升一個(gè)劑量（即用最大耐受量）進(jìn)行1組實(shí)驗(yàn)。例如，表1中第5組為未出現(xiàn)不良反映的最大劑量，則選用次組（第4組）進(jìn)行累積性實(shí)驗(yàn)，如第4組未出現(xiàn)不良反映，則另一組劑量按第5組劑量進(jìn)行；如第4組出現(xiàn)明顯的不良反映，則用第3組劑量進(jìn)行下一組實(shí)驗(yàn)。2．療程：每日一次，連續(xù)靜滴7天。3.受試者例數(shù)：2組共12人，男女各半。4.4實(shí)驗(yàn)藥品與給藥1．實(shí)驗(yàn)藥品：XXX注射液，由XXX藥業(yè)有限公司提供，規(guī)格：500ml。批號(hào)：XX。經(jīng)XXX藥品檢查所檢查，實(shí)驗(yàn)用藥須符合臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案），批號(hào)需與檢查批號(hào)一致。2．給藥方法：?jiǎn)蝿┝拷M受試者實(shí)驗(yàn)前禁食12h，實(shí)驗(yàn)當(dāng)天經(jīng)各項(xiàng)指標(biāo)檢查后，統(tǒng)一在8：00AM開(kāi)始靜滴。累積劑量組受試者實(shí)驗(yàn)前禁食12h，實(shí)驗(yàn)當(dāng)天經(jīng)各項(xiàng)指標(biāo)檢查后，統(tǒng)一在8：00AM開(kāi)始靜滴。連續(xù)用藥7天。4.5觀測(cè)指標(biāo)人口學(xué)特性：性別，年齡，身高，體重，職業(yè)。一般情況：觀測(cè)實(shí)驗(yàn)前和實(shí)驗(yàn)后不同時(shí)間點(diǎn)心率、心律、呼吸、血壓、體溫。實(shí)驗(yàn)室檢查：觀測(cè)實(shí)驗(yàn)前后不同時(shí)間血液學(xué)檢查（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、紅細(xì)胞比積、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、凝血酶原時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)化比率、部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原）、尿常規(guī)（白細(xì)胞、紅細(xì)胞、蛋白測(cè)定）、大便常規(guī)及隱血實(shí)驗(yàn)、肝功能（ALT），腎功能（BUN、Cr）；ECG。其他檢查：觀測(cè)實(shí)驗(yàn)前乙肝全項(xiàng)、胸透、B超（肝、膽、脾、胰）。不良反映觀測(cè)：具體見(jiàn)后。5不良事件1.重要記錄受試者用藥后主觀癥狀及理化檢查。準(zhǔn)確記錄受試者不良事件出現(xiàn)時(shí)間、限度、連續(xù)時(shí)間及解決通過(guò)。2.明確判斷不良事件與本實(shí)驗(yàn)的關(guān)系：根據(jù)衛(wèi)生藥品不良反映監(jiān)察中心制訂的標(biāo)準(zhǔn)（參見(jiàn)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》P21），按“肯定、很也許、也許、可疑、不也許”五級(jí)分類法。3.擬定不良事件的限度：根據(jù)GCP附錄2名詞釋義中“藥品不良反映”、“不良事件”、“嚴(yán)重不良事件”的定義。*輕度（不解決，不斷藥），*中度（停藥，不解決），*重度（停藥，對(duì)癥解決），*危重（住院治療，搶救）。4．重點(diǎn)觀測(cè)的不良反映：根據(jù)臨床前研究資料，以及對(duì)上市的同類藥的不良反映文獻(xiàn)檢索（XX注射液16篇和XXX注射液8篇），發(fā)現(xiàn)1995-2023年所報(bào)告的XXX注射液44例不良反映，以過(guò)敏反映為多，占59.1%，其中過(guò)敏性休克5例；XX注射液也以過(guò)敏反映為主。因此，本實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)重點(diǎn)觀測(cè)用藥過(guò)程中的情況：過(guò)敏反映、局部刺激、心悸、胸悶、血壓、心率等（必要時(shí)較大劑量可在靜滴期間加做ECG檢查）；實(shí)驗(yàn)中應(yīng)注意對(duì)消化系統(tǒng)表現(xiàn)（流涎、惡心、嘔吐等）及實(shí)驗(yàn)前后肝、腎及造血功能的變化。女性受試者應(yīng)觀測(cè)對(duì)月經(jīng)的影響。如實(shí)驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)敏、休克、呼吸循環(huán)衰竭等按相應(yīng)的搶救方法進(jìn)行治療。5.報(bào)告制度：出現(xiàn)重度不良事件時(shí)，研究者填寫(xiě)“嚴(yán)重不良事件報(bào)告表”，在72h內(nèi)分別報(bào)告國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司、安全監(jiān)管司和省級(jí)藥品監(jiān)督管理局、申辦者及倫理委員會(huì)，并在報(bào)告上署名及注明日期。緊急情況，涉及特別嚴(yán)重或致死的不良事件，應(yīng)以最快的通訊方式（涉及電話、傳真、E-mail等）（寫(xiě)明具體人名和聯(lián)系電話）。申辦者還應(yīng)及時(shí)向各有關(guān)參研單位通報(bào)，并保證滿足所有法律法規(guī)規(guī)定的報(bào)告程序。6．不良反映觀測(cè)時(shí)間：對(duì)實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)不良反映者，應(yīng)觀測(cè)和隨訪至癥狀或體征及相應(yīng)理化檢查恢復(fù)至正常。6實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量控制與保證所有研究過(guò)程均應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程。1．研究單位資格：臨床研究單位必須是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)M定的具有I期臨床條件的藥品臨床研究基地。2．研究人員資格：研究人員必須是通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)培訓(xùn)的醫(yī)師，并在高級(jí)專業(yè)人員的指導(dǎo)下進(jìn)行工作。3.實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)控措施：實(shí)驗(yàn)室要建立實(shí)驗(yàn)觀測(cè)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序。4.I期臨床病房實(shí)驗(yàn)質(zhì)控措施：實(shí)驗(yàn)前檢查I期臨床病房必須符合規(guī)范化規(guī)定，保證搶救設(shè)備齊全。臨床實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前對(duì)研究者（涉及護(hù)理人員）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)方案的培訓(xùn)。操作人員檢查儀器功能良好無(wú)端障，并進(jìn)行儀器試運(yùn)營(yíng)。由專業(yè)的護(hù)理人員給受試者用藥。實(shí)驗(yàn)期間定期統(tǒng)一用餐，宜清淡飲食，欽料用純凈水或溫開(kāi)水，不用碳酸飲料。實(shí)驗(yàn)用藥由專業(yè)培訓(xùn)的護(hù)理人員負(fù)責(zé)保管，專柜上鎖，室溫保存。剩余實(shí)驗(yàn)用藥單獨(dú)存放，并在《臨床實(shí)驗(yàn)用藥使用登記表》上登記剩余數(shù)量，并于臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，集中退還申辦者或銷毀。采用臥位血壓，血壓測(cè)量方法：使用汞柱式血壓計(jì)，袖帶置于右上臂，以Korotkoff第一相的汞柱數(shù)值為收縮壓，以Korotkoff第五相的汞柱數(shù)值為舒張壓，取舒張壓差值小于5mmHg的兩次血壓數(shù)值的平均值。對(duì)每一受試者由同測(cè)壓者使用同一臺(tái)儀器測(cè)血壓。6.監(jiān)查員：由申辦者任命監(jiān)查員，保證臨床實(shí)驗(yàn)中受試者的權(quán)益得到保障，實(shí)驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整無(wú)誤，保證實(shí)驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案、《藥品臨床實(shí)驗(yàn)管理規(guī)范》和有關(guān)法規(guī)。7倫理學(xué)規(guī)定臨床實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前制定實(shí)驗(yàn)方案，本方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)行。若本方案在臨床實(shí)驗(yàn)實(shí)際執(zhí)行過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題，需要對(duì)本方案進(jìn)行修訂，修訂的實(shí)驗(yàn)方案再次報(bào)請(qǐng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)行。如發(fā)現(xiàn)涉及實(shí)驗(yàn)用藥品的重要新資料則必須將知情批準(zhǔn)書(shū)作書(shū)面修改送倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，再次取得受試者批準(zhǔn)。臨床實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，研究者必須向受試者提供有關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)的具體情況，涉及實(shí)驗(yàn)性質(zhì)、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、也許的受益和危險(xiǎn)、可供選用的其它治療方法以及受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充足了解后表達(dá)批準(zhǔn)，并簽署“知情批準(zhǔn)書(shū)”后方能開(kāi)始臨床實(shí)驗(yàn)。8數(shù)據(jù)管理和記錄分析1.數(shù)據(jù)的采集：①研究者必須保證數(shù)據(jù)真實(shí)、完整、準(zhǔn)確。②研究記錄所有項(xiàng)目均需填寫(xiě)，不得空項(xiàng)、漏項(xiàng)（無(wú)記錄的空格劃斜線）；做任何更正時(shí)只能劃線，旁注改后的數(shù)據(jù)，說(shuō)明理由，由研究者署名并注明日期，不得擦涂、覆蓋原始記錄。③實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目齊全。實(shí)驗(yàn)病例完畢觀測(cè)后3天內(nèi)將研究記錄等資料交研究負(fù)責(zé)人審核，10天內(nèi)將研究病歷交項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。2.數(shù)據(jù)的監(jiān)查：監(jiān)查員審核每份原始研究登記表，并逐份填寫(xiě)“監(jiān)查員審核頁(yè)”，確認(rèn)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄及時(shí)、準(zhǔn)確、規(guī)范、完整。監(jiān)查員每次訪視后書(shū)寫(xiě)“臨床實(shí)驗(yàn)監(jiān)查報(bào)告”。3.數(shù)據(jù)檢查和錄入：由記錄單位數(shù)據(jù)管理員校對(duì)錄入，如有疑問(wèn)，填寫(xiě)疑問(wèn)表返回監(jiān)查員，由研究者對(duì)疑問(wèn)表中的問(wèn)題進(jìn)行書(shū)面解答并署名，交回?cái)?shù)據(jù)管理員，輸入數(shù)據(jù)庫(kù)。疑問(wèn)表應(yīng)妥善保管。4．記錄分析：由記錄人員完畢，內(nèi)容涉及：①由于受試人數(shù)較少，單例的結(jié)果應(yīng)結(jié)合專業(yè)分析。②記錄受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口記錄學(xué)和其他基線特性及安全性分析。③描述性記錄分析，定性指標(biāo)以頻數(shù)表，百分率或構(gòu)成比描述；定量指標(biāo)以均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差，或最大值、最小值、中位數(shù)描述。完畢記錄后提交記錄報(bào)告書(shū)。5.資料存檔：總結(jié)結(jié)束后將原始研究資料存檔。9實(shí)驗(yàn)總結(jié)由Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)的重要研究者做出總結(jié)。內(nèi)容涉及：Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)的安全劑量范圍；推薦Ⅱ期臨床研究的劑量和理由；未發(fā)生不良反映的劑量；發(fā)生不良反映的劑量；發(fā)生中度不良反映的劑量；6.不良反映分析：不良反映的性質(zhì)、危害限度、發(fā)生時(shí)間、連續(xù)時(shí)間、有無(wú)前期征兆等。個(gè)別受試者出現(xiàn)的重要不良反映，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行劑量相關(guān)性分析；對(duì)出現(xiàn)的不良反映，應(yīng)進(jìn)行反映的限度與劑量依賴關(guān)系分析；對(duì)不良反映發(fā)生的時(shí)間應(yīng)注意觀測(cè)是漸次加重還是自行緩解，對(duì)受試者進(jìn)行自身前后對(duì)比分析。10資料