腫瘤治療相關惡心嘔吐防治詳解

腫瘤治療相關惡心嘔吐防治詳解第一頁，共55頁。概述CINV所致惡心嘔吐的機制及防治對癥支持及護理宣教常用藥物第二頁，共55頁。概述臨床上多種抗腫瘤治療都可以引起惡心嘔吐，其中以化療引起的最為常見和較為嚴重，其他的藥物治療（分子靶向藥物和止痛藥物等）、放療以及手術等都可能引起患者惡心嘔吐。當并發(fā)腸梗阻、水電解質(zhì)紊亂和腦轉移等，也可發(fā)生不同程度的惡心嘔吐。惡心嘔吐對患者的情感、社會和體力功能都會產(chǎn)生明顯的負面影響，降低患者的生活質(zhì)量和對治療的依從性，并可能造成代謝紊亂、營養(yǎng)失調(diào)、體重減輕，增加患者對治療的恐懼感，嚴重時不得不終止抗腫瘤治療。積極、合理地預防和處理腫瘤治療相關的惡心嘔吐，將為腫瘤治療的順利進行提供保障。第三頁，共55頁。4化療所致惡心嘔吐（CINV）的病理生理

一.嘔吐中樞和化學感受器觸發(fā)區(qū)（CTZ）可能是產(chǎn)生惡心和嘔吐的中樞機制。除CTZ的傳入信號之外，化療藥物刺激胃和近段小腸粘膜，腸嗜鉻細胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)刺激腸壁上的迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)傳入纖維，將信號傳入到腦干直接刺激嘔吐中樞的神經(jīng)核，或間接通過CTZ啟動嘔吐反射。第四頁，共55頁。二.神經(jīng)遞質(zhì)：與化療所致惡心嘔吐（CINV）關系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)為5?羥色胺（5-HT）、P物質(zhì)和大麻素，其他還包括多巴胺、乙酰膽堿和組胺等。近年來認為5-HT是CINV，特別是急性嘔吐中發(fā)揮重要作用的遞質(zhì)，在迷走神經(jīng)傳入纖維、化學感受器觸發(fā)區(qū)及孤束核中均有多種5-HT受體。P物質(zhì)屬于激肽家族的調(diào)節(jié)多肽，能夠結合神經(jīng)激肽（NK）受體，在急性和延遲性嘔吐中產(chǎn)生重要作用。不同的神經(jīng)遞質(zhì)在不同的嘔吐類型中的作用和重要性存在差別。例如順鉑化療后8～12h的CINV主要由5-HT起介導作用，延遲性CINV則以P物質(zhì)起主導作用。第五頁，共55頁。三.化療導致的細胞損傷以及炎癥因子的釋放，在延遲性CINV中也起到重要的作用，故臨床上常利用糖皮質(zhì)激素的強大抗炎效應來防治延遲性CINV。第六頁，共55頁。惡心嘔吐的類型

1.急性惡心嘔吐：一般發(fā)生在給藥數(shù)分鐘至數(shù)小時，并在給藥后5～6小時達高峰，但多在24小時內(nèi)緩解。2.延遲性惡心嘔吐：多在化療24小時之后發(fā)生，常見于順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺和阿霉素化療時，可持續(xù)數(shù)天。3.預期性惡心嘔吐：在前一次化療時經(jīng)歷了難以控制的CINV之后，在下一次化療開始之前即發(fā)生的惡心嘔吐，是一種條件反射，主要由于精神、心理因素等引起。預期性惡心嘔吐往往伴隨焦慮、抑郁，與以往CINV控制不良有關，發(fā)生率為18％～57％，惡心比嘔吐常見。由于年輕患者往往比老年患者接受更強烈的化療，并且控制嘔吐的能力較差，容易發(fā)生預期性惡心嘔吐。4.爆發(fā)性嘔吐：即使進行了預防處理但仍出現(xiàn)的嘔吐，并需要進行“解救性治療”。5.難治性嘔吐：在以往的化療周期中使用預防性和／或解救性止吐治療失敗，而在接下來的化療周期中仍然出現(xiàn)嘔吐。第七頁，共55頁?？鼓[瘤藥物的催吐性分級

抗腫瘤藥物所致嘔吐主要取決于所使用藥物的催吐潛能。一般可將抗腫瘤藥物分為高度、中度、低度和輕微4個催吐風險等級，是指如不予以預防處理嘔吐發(fā)生率分別為>90％、30％～90％、10％～30％和<10％。多種抗腫瘤藥物的合并使用時以及多周期化療后，都有可能增加惡心嘔吐的發(fā)生率。第八頁，共55頁。

第九頁，共55頁。10第十頁，共55頁。CINV的其他相關因素

化療藥物、方案和患者自身狀況均可影響CINV的發(fā)生?；煼桨钢谢熕幬锏淖陨泶咄聺撃茉贑INV中是最重要的因素；每一種藥物的劑量強度、劑量密度、輸注速度和給藥途徑等不同，其催吐潛能也不盡相同。與CINV有關的患者自身因素，包括性別、年齡、酒精攝入史、焦慮、體力狀況、暈動病、基礎疾病以及既往化療的嘔吐控制等。其中既往化療過程中惡心嘔吐的控制是特別重要的因素，可能影響到當次化療中發(fā)生預期性和延遲性嘔吐。與老年患者相比，年輕患者發(fā)生惡心和嘔吐的頻率較高，嘔吐更難控制。有長期和大量酒精攝入（每天100ｇ酒精）的患者，嘔吐控制較為有效。女性與男性相比，惡心嘔吐的發(fā)生風險更高。在以上多種相關因素中，化療類型、年齡較輕以及女性是發(fā)生CINV的獨立風險因素。第十一頁，共55頁。CINV的治療原則第十二頁，共55頁。

一.預防為主：在腫瘤相關治療開始前，應充分評估嘔吐發(fā)生風險，制定個體化的嘔吐防治方案。如在化療前給予預防性的止吐治療；在末劑化療后，接受高度和中度催吐風險藥物進行化療的患者，惡心、嘔吐風險分別至少持續(xù)2-3天。因此在整個風險期，均需對嘔吐予以防護。第十三頁，共55頁。二.止吐藥的選擇：主要應基于抗腫瘤治療藥物的催吐風險、既往使用止吐藥的經(jīng)歷以及患者本身因素。第十四頁，共55頁。三.對于多藥方案，應基于催吐風險最高的藥物來選擇止吐藥。聯(lián)合應用若干種止吐藥能夠更好地控制惡心和嘔吐，特別是采用高度催吐化療時。第十五頁，共55頁。四.良好的生活方式也能緩解惡心／嘔吐，例如少吃多餐，選擇健康有益的食物，控制食量，不吃冰冷或過熱的食物等。第十六頁，共55頁。五.應注意可能導致或者加重腫瘤患者惡心嘔吐的其他影響因素：部分或者完全性腸梗阻；前庭功能障礙；腦轉移；電解質(zhì)紊亂：高鈣血癥，高血糖，低鈉血癥等；尿毒癥；與阿片類藥物聯(lián)合使用；腫瘤或者化療（如長春新堿），或者其他因素如糖尿病引起的胃輕癱；心理因素：焦慮、預期性惡心／嘔吐等。第十七頁，共55頁。CINV的預防

第十八頁，共55頁。1.高度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預防：推薦在化療前采用三藥方案，包括單劑量5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK?1受體拮抗劑。三藥方案對于順鉑所致惡心嘔吐的預防推薦為1級別，對于其他的高催吐方案均為2A級別。第十九頁，共55頁。2.中度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預防：推薦第1天采用5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松，第2和第3天繼續(xù)使用地塞米松。對于有較高催吐風險的中度催吐性化療方案，推薦在地塞米松和5-HT3受體拮抗劑的基礎上加阿瑞匹坦。第二十頁，共55頁。3.低度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預防：建議使用單一止吐藥物例如地塞米松、5-HT3受體拮抗劑或多巴胺受體拮抗劑（如甲氧氯普胺）預防嘔吐。第二十一頁，共55頁。4.輕微催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預防：對于無惡心和嘔吐史的患者，不必在化療前常規(guī)給予止吐藥物。盡管惡心和嘔吐在該催吐水平藥物治療中并不常見，但如果患者發(fā)生嘔吐，后續(xù)化療前仍建議給予高一個級別的止吐治療方案。第二十二頁，共55頁。5.多日化療所致惡心及嘔吐的預防：5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松是預防多日化療所致CINV的標準治療，通常主張在化療期間每日使用第一代5-HT3受體拮抗劑，地塞米松應連續(xù)使用至化療結束后2～3天。對于高度催吐性或延遲性惡心嘔吐高風險的多日化療方案，可以考慮加入阿瑞匹坦。第二十三頁，共55頁。第二十四頁，共55頁。25發(fā)生嘔吐（預防失?。┖蟮慕饩戎委?/p>

基本原則：酌情給予不同類型的止吐藥。第二十五頁，共55頁。1.重新評估藥物催吐風險、疾病狀態(tài)、并發(fā)癥和治療；注意各種非化療相關性催吐原因，如腦轉移、電解質(zhì)紊亂、腸梗阻、腫瘤侵犯至腸道或其他胃腸道異常，或其他合并癥。重新審視上一次無效的止吐方案，考慮更換止吐藥物。2.針對催吐風險確定給予患者的最佳治療方案。如果嘔吐患者口服給藥難以實現(xiàn)，可以經(jīng)直腸或靜脈給藥；必要時選擇多種藥物聯(lián)合治療，同時可以選擇不同的方案或不同的途徑。3.考慮在治療方案中加入勞拉西泮或阿普唑侖。4.考慮在治療方案中加入奧氮平或者采用甲氧氯普胺替代5-HT3受體拮抗劑或者在治療方案中加入一種多巴胺拮抗劑。5.保證足夠的液體供應，維持水電解質(zhì)平衡，糾正酸堿失衡。6.除5-HT3受體拮抗劑外，可選擇其他藥物輔助治療：包括勞拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奧氮平、東莨菪堿、丙氯拉嗪和異丙嗪等（均為2A推薦）。第二十六頁，共55頁。預期性惡心和嘔吐的治療

隨著化療次數(shù)的增加，預期性惡心嘔吐發(fā)生率常有增加的趨勢。預期性惡心嘔吐一旦發(fā)生，治療較為困難，所以最佳的治療是預防其發(fā)生，預防途徑是盡可能在每周期化療中控制急性和遲發(fā)性惡心嘔吐的發(fā)生。苯二氮卓類可以降低預期性惡心和嘔吐的發(fā)生，但其有效性隨化療的持續(xù)而傾向于下降?？捎盟幬镉邪⑵者騺龊蛣诶縻?。第二十七頁，共55頁。對癥支持及護理宣教

第二十八頁，共55頁。1.環(huán)境與飲食病房內(nèi)空氣流通性差，溫度和濕度過高或過低，異味、噪音及空間擁擠雜亂等不良因素均可刺激患者，誘發(fā)或加重惡心嘔吐。食物氣味過重、油膩、食物過熱以及過冷都可引起惡心、嘔吐；甜食也往往是引起嘔吐的因素。因此，制造愉悅的環(huán)境，在病房內(nèi)選擇播放柔和、旋律慢、頻率低和患者喜歡的輕音樂，鼓勵患者閱讀、看電視或從事感興趣的活動等，可以轉移患者的注意力，有助于穩(wěn)定情緒，減輕惡心嘔吐癥狀。放化療期間，宜合理搭配飲食，適當清淡，少食多餐，每日5～6次，在1天中最不易惡心的時間多進食（多在清晨）。進食前和進食后盡量少飲水。餐后勿立即躺下，以免食物返流，引起惡心。忌酒，勿食甜、膩、辣和油炸食品。少食含色氨酸豐富的食物，例如香蕉、核桃和茄子。此外，還應積極做好患者家屬和周圍人群的健康教育，形成良好的社會支持系統(tǒng)，多安慰和鼓勵患者。第二十九頁，共55頁。2.營養(yǎng)支持加強飲食護理，積極向患者宣傳進食和增加營養(yǎng)的重要性。根據(jù)患者的嗜好，與患者和家屬共同制定飲食計劃，給予清淡易于消化的高營養(yǎng)、高維生素的流質(zhì)或半流質(zhì)飲食，以減少食物在胃內(nèi)滯留的時間。食物要溫熱適中，偏酸的水果可緩解惡心。調(diào)整飲食方式，少食多餐，在治療前后1～2h避免進食。避免接觸正在烹調(diào)或進食的人員，以減少刺激。嘔吐頻繁時，在4～8h內(nèi)禁飲食，必要時可延長至24h，再緩慢進流質(zhì)飲食。避免大量飲水，可選用肉湯、菜湯和果汁等，以保證體內(nèi)營養(yǎng)的需要，維持電解質(zhì)平衡。第三十頁，共55頁。3.其他治療極大的心理壓力和焦慮恐懼緊張的情緒均可通過大腦及腦干激發(fā)嘔吐，且腫瘤患者易產(chǎn)生悲觀失望情緒，對治療失去信心，所以做好心理疏導和心理護理十分重要。治療過程中必須了解病情，熟悉治療方案，掌握患者心理狀態(tài)，給予合理指導，穩(wěn)定患者情緒。護理心理、社會因素與癌癥患者的存活質(zhì)量和生存期具有明顯的相關性。因而對于癌癥患者的心理治療尤為重要，越來越受到重視。第三十一頁，共55頁。2023/5/17常用藥物第三十二頁，共55頁。５?ＨＴ３受體拮抗劑化療可使５?ＨＴ３從消化道的嗜鉻細胞中釋放出來，與消化道粘膜的迷走神經(jīng)末梢的５?ＨＴ３受體結合，進而刺激嘔吐中樞引起嘔吐。５?ＨＴ３受體拮抗劑通過與消化道粘膜的５?ＨＴ３受體相結合而發(fā)揮止吐作用。各種司瓊類藥物具有類似的止吐作用和安全性，可以互換?？诜挽o脈用藥的療效和安全性相似。常見的不良反應包括輕度的頭痛，短暫無癥狀的轉氨酶升高和便秘。值得注意的是增加５?ＨＴ３受體拮抗劑用藥劑量不會增加療效，但可能增加不良反應，甚至發(fā)生嚴重的不良反應（ＱＴ間期延長）。第三十三頁，共55頁。1.昂丹司瓊（Ondansetron），半衰期約為3小時，口服后血藥濃度達峰時間為1.5小時。主要在肝臟代謝，44％～60％代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。在預防中高催吐化療藥物所致嘔吐中，昂丹司瓊推薦劑量為第1天口服16～24mg或靜脈用8～16mg，第2～3天8mgBID或16mgQD口服或8～16mg靜脈用。解救性治療推薦劑量為16mg口服或靜脈注射，每天1次。昂丹司瓊靜脈用量不應超過16mg。大劑量昂丹司瓊可能引起QT間期延長。2012年12月4日，美國食品藥品管理局（FDA）宣布，由于考慮到心臟問題風險，單一靜脈注射32mg昂丹司瓊已經(jīng)被撤出市場。第三十四頁，共55頁。2.格拉司瓊（Granisetron），為高選擇性5-HT3受體拮抗劑，半衰期約為9小時，但個體差異較大。大部分藥物在肝臟由肝微粒體酶P4503A代謝，12％的原形藥物及47％代謝產(chǎn)物從尿中排出，其余以代謝物形式從糞便排出。在預防中高催吐化療藥物所致嘔吐中，格拉司瓊國外推薦劑量為第1～3天口服2mg每天1次或1mg每天2次，或靜脈用1mg或0.01mg／ｋｇ。解救性治療同上。而國內(nèi)常用的劑量是靜脈用3mg，每天1次。格拉司瓊透皮貼劑是格拉司瓊預防化療相關嘔吐的新劑型，其作用持續(xù)長達5天。格拉司瓊34.3mg／52Cｍ2（貼片），每24小時釋放3.1mg藥物?；熐?4～48小時將透皮貼片貼于清潔、干燥、完整健康上臂皮膚上，根據(jù)化療給藥方案可保留7天。第三十五頁，共55頁。3.多拉司瓊（Dolasetron），其活性代謝產(chǎn)物在肝臟中經(jīng)CYP2D6和CYP3A進一步代謝，而后隨尿液和糞便排出，半衰期約為8小時。在預防中高催吐化療藥物所致嘔吐中，多拉司瓊推薦劑量為100mg口服每天1次。解救性治療推薦劑量同上。2010年12月17日，F(xiàn)DA告知患者和醫(yī)療衛(wèi)生人員，甲磺酸多拉司瓊的注射劑型不應再用于預防化療所致的惡心嘔吐。最新數(shù)據(jù)表明，該注射劑能引起致命性的心律失常（尖端扭轉型室速）。有心律異?；驖撛谛呐K疾病的患者發(fā)生心律失常的風險較高。多拉司瓊可導致劑量依賴型QT、PR及QRS間期延長。第三十六頁，共55頁。4.托烷司瓊（Tropisetron），清除半衰期為7～8小時，70％以代謝物形式從尿中排泄。有未控制高血壓的患者應用托烷司瓊應謹慎，應避免應用10mg以上的劑量以免引起血壓進一步升高的危險。推薦劑量：只在第1天靜脈用或口服5mg。第三十七頁，共55頁。5.帕洛諾司瓊（Palonosetron），半衰期約40小時，50％在肝內(nèi)代謝，代謝物生物活性極低，約80％在6天內(nèi)由腎臟代謝。觀察兩組接受中度催吐風險化療的患者，在預防急性嘔吐方面單獨應用帕洛諾司瓊效果等同于多拉司瓊，而優(yōu)于昂丹司瓊。而在化療結束后24～120小時的觀察中，化療前接受0.25mg帕洛諾司瓊的患者，與昂丹司瓊和多拉司瓊相比，遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生率分別降低19％和15％［8?9］。成人于化療前約30分鐘靜脈注射0.25mg，第1天應用。最常見的不良反應與第一代5-HT3受體拮抗劑類似。第三十八頁，共55頁。6.雷莫司瓊（Ramosetron），清除呈雙相性降低，半衰期約為5小時，給藥后24小時內(nèi)尿中原形藥物排泄率為給藥量的16％～22％。雷莫司瓊有口腔內(nèi)崩解片0.1mg和注射劑0.3mg（2ml）兩種劑型。成人口腔內(nèi)崩解給藥0.1mg，靜脈注射給藥0.3mg，每天1次，另外可根據(jù)年齡、癥狀不同適當增減用量。效果不明顯時，可以追加給藥相同劑量，但日用量不可超過0.6mg。偶可引起休克、過敏樣癥狀（發(fā)生率不明確）以及癲癇樣發(fā)作。第三十九頁，共55頁。7.阿扎司瓊（Azasetron）清除呈雙相性降低，半衰期約為4.3小時，約64.3％原形藥于24小時內(nèi)由尿液排出。成人常用量為10mg靜脈注射，每天1次。老年及腎功不全者，應慎用或減量。因缺乏兒童用藥安全性研究，故兒童禁用。第四十頁，共55頁。第四十一頁，共55頁。糖皮質(zhì)激素地塞米松是長效糖皮質(zhì)激素，生物半衰期190分鐘，組織半衰期３日，65％的藥物在24小時內(nèi)由腎臟排出。地塞米松口服或靜脈注射用藥。地塞米松是預防急性嘔吐的有效藥物，更是預防延遲性嘔吐的基本用藥。預防高度致吐性化療的急性嘔吐，地塞米松與５?ＨＴ３受體拮抗劑和ＮＫ?１受體拮抗劑三藥聯(lián)合，于化療用藥當天預防用藥；預防其延遲性嘔吐，地塞米松與ＮＫ?１受體拮抗劑兩藥聯(lián)合，連續(xù)用藥３天。預防中度致吐性化療的急性嘔吐，地塞米松與５?ＨＴ３受體拮抗劑兩藥聯(lián)合，于化療當天預防用藥；預防其延遲性嘔吐，地塞米松連續(xù)用藥２天。預防低度致吐性化療的嘔吐，地塞米松于化療當天用藥。如果化療方案或化療預處理方案已包含皮質(zhì)類固醇，地塞米松的用量需要調(diào)整或不額外加用。對于用地塞米松有嚴重不良反應風險的患者，長期用藥應慎重考慮。第四十二頁，共55頁。第四十三頁，共55頁。NK?1受體拮抗劑

阿瑞匹坦為NK?1受體拮抗劑，與大腦中的NK?1受體高選擇性的結合，拮抗P物質(zhì)。P物質(zhì)為一種位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中的神經(jīng)激肽，通過NK?1受體介導發(fā)揮作用，與嘔吐、抑郁、疼痛和哮喘等多種炎癥免疫反應相關。阿瑞匹坦可有效預防遲發(fā)性嘔吐。研究證明，在應用順鉑后的5天內(nèi)，聯(lián)合應用阿瑞匹坦、昂丹司瓊和地塞米松比應用昂丹司瓊和地塞米松降低20％的嘔吐發(fā)生率。阿瑞匹坦80mg在多天化療或患者惡心嘔吐控制不佳等情況下可重復給藥。第四十四頁，共55頁。第四十五頁，共55頁。多巴胺受體阻滯藥甲氧氯普胺（胃復安，滅吐靈），系多巴胺受體阻斷藥，通過抑制中樞催吐化學感受區(qū)（CTZ）的多巴胺受體而提高CTZ的閾值，發(fā)揮較強的中樞性止吐作用。起效時間口服0.5～1小時，靜脈注射1～3分鐘，作用持續(xù)時間1～2小時，半衰期4～6小時，經(jīng)腎臟排泄。在預防低度催吐化療藥物所致嘔吐和解救性治療中，甲氧氯普胺的推薦劑量是每天10～40mg口服或靜脈用，或必要時每4～6小時1次，應用3～4天。對接受低度催吐風險化療方案的患者，可在化療第1天單獨使用該類藥物。不良反應罕見張力障礙，可有靜坐不寧腿綜合征。第四十六頁，共55頁。精神類藥物精神類藥物可考慮用于不能耐受阿瑞匹坦、5-HT3受體拮抗劑和地塞米松或嘔吐控制不佳的患者，但不推薦單獨使用。第四十七頁，共55頁。1.氟哌啶醇，丁酰苯類抗精神藥，阻斷腦內(nèi)多巴胺受體發(fā)揮作用，主要為抗精神病抗焦慮作用，也有較強的鎮(zhèn)吐作用，用于化療所致惡心嘔吐的解救性治療，口服1～2mg每4～