食管癌(腫瘤內(nèi)科研究生講課課件)

食管癌(腫瘤內(nèi)科研究生講課課件)第一頁，共87頁。林縣國內(nèi):河南居全國之最

江蘇、山西、河北、福建、陜西、安徽、湖北、山東、廣東第二頁，共87頁。食物中致癌物質(zhì)(亞硝胺化合物與霉變食物)

酸菜（河南林縣居民喜食酸菜）、真菌

微量元素：鉬、鋅、銅、錳↓

營養(yǎng)：高發(fā)區(qū)貧瘠、蛋白質(zhì)及VitA、B2、C↓

遺傳易感性

食管癌前病變

食管慢性炎癥、賁門失弛緩癥、疤痕狹窄等

不良的嗜好及飲食習慣

酒、煙、茶，粗、熱、硬、快及蹲食等習慣

病因第三頁，共87頁。食管的解剖分段臨床分段頸段：入口或環(huán)狀軟骨下緣→胸骨柄上緣平面胸段：分胸上、中、下三段胸上段：胸骨柄上緣→氣管分叉平面胸中段：氣管分叉至食管胃交接部（賁門口）全長的上半胸下段：氣管分叉至食管胃交接部（賁門口）全長的下半胸下段包括食管腹段頸段胸上段胸中段胸下段第四頁，共87頁。好發(fā)部位及發(fā)病率第五頁，共87頁。病理類型

鱗癌（多見）腺癌（少見）病理分型

鱗狀細胞癌（約占90%）

腺癌

腺角化癌

小細胞未分化癌第六頁，共87頁。臨床分型

髓質(zhì)型

蕈傘型

潰瘍型

縮窄型

分型第七頁，共87頁。髓質(zhì)型

管壁明顯增厚并向腔內(nèi)外擴展，使癌瘤上下端邊緣呈坡狀隆起。多數(shù)累及食管周徑的全部或絕大部分。切面為灰白色，為致密的實體腫塊第八頁，共87頁。蕈傘型卵園形扁平腫塊，向腔內(nèi)呈蘑菇樣突起。邊緣與其周圍的粘膜境界清楚，瘤體表面多有淺表潰瘍，其底部凹凸不平第九頁，共87頁。潰瘍型瘤體的粘膜面呈深陷而邊緣清楚的潰瘍，潰瘍大小外形不一，深入肌層，阻塞程度較輕第十頁，共87頁。縮窄型瘤體形成明顯的環(huán)形狹窄，累及食管全部周徑，較早出現(xiàn)阻塞第十一頁，共87頁。擴散和轉(zhuǎn)移1）.直接擴散2）.淋巴轉(zhuǎn)移(主要):上段癌可侵及氣管旁，喉后、頸深與鎖骨上淋巴結(jié)及胃賁門周圍的隔下淋巴結(jié)，或沿氣管、支氣管等淋巴結(jié)擴展到肺門。中斷可轉(zhuǎn)移至食管旁、肺門、氣管隆突下，心包旁淋巴結(jié)。下段多侵胃賁門旁、胃左、腹腔叢淋巴結(jié)。3）.血行轉(zhuǎn)移：發(fā)生晚，常見部位是肝臟、肺臟、骨骼、腎上腺等。第十二頁，共87頁。早期癥狀：不明顯，無吞咽困難，可有三感一痛三感：1.咽下食物哽噎感

2.食物通過停滯感

3.食管內(nèi)異物感一痛：胸骨后燒灼樣、針刺樣或牽拉摩擦樣疼痛臨床表現(xiàn)第十三頁，共87頁。典型癥狀（中晚期）：進行性吞咽困難難咽干的食物—

半流質(zhì)—水和唾液不能咽下臨床表現(xiàn)第十四頁，共87頁。外侵癥狀：

1.侵犯食管外組織－持續(xù)胸背痛

2.侵犯喉返神經(jīng)－聲音嘶啞

3.壓迫頸交感神經(jīng)節(jié)－Horner綜合征

4.侵入主動脈－大嘔血

5.侵入氣管－食管氣管瘺臨床表現(xiàn)第十五頁，共87頁。1、體格檢查早期無陽性發(fā)現(xiàn)注意鎖骨上淋巴結(jié)有無腫大，肝有無腫塊，有無腹水、胸水等遠處轉(zhuǎn)移體征2、一般實驗室檢查血常規(guī)水電解質(zhì)紊亂3、x線檢查體格檢查及實驗室檢查

第十六頁，共87頁。4、細胞學診斷：陽性率90～95％氣囊線網(wǎng)法、膠囊海綿球法、細胞擦法極度體弱、肝硬變、嚴重肺氣腫、上消化道出血者不宜5、食管鏡硬鏡：職材大，能擴張，經(jīng)濟，病人較痛苦，危險性大纖維鏡：取材小，不能擴張，昂貴，病人痛苦輕，危險小6、CT7、腔內(nèi)B超第十七頁，共87頁。Ｘ線檢查早期食管癌Ｘ線表現(xiàn)：①食管粘膜皺襞紊亂、粗糙或中斷②小的充盈缺損③局限性管壁僵硬，蠕動中斷④小龕影中晚期食管癌Ｘ線表現(xiàn)：明顯的不規(guī)則狹窄和充盈缺損。第十八頁，共87頁。

第十九頁，共87頁。第二十頁，共87頁。第二十一頁，共87頁。第二十二頁，共87頁。鑒別診斷早期無吞咽困難者：①食管炎②食管憩室③食管靜脈曲張第二十三頁，共87頁。鑒別診斷食管炎相似：胸骨后刺痛或灼痛鑒別：Ｘ線檢查無粘膜紊亂斷裂食管鏡檢查脫落細胞檢查第二十四頁，共87頁。鑒別診斷食管憩室牽引型：發(fā)生在氣管分叉處膨出型：咽部和膈上相似：胸悶和胸骨后灼痛鑒別：吞鋇Ｘ線檢查第二十五頁，共87頁。鑒別診斷食管靜脈曲張相似：Ｘ線有粘膜改變鑒別：1.病史

2.Ｘ線食管粘膜呈串珠樣改變，食管蠕動良好。第二十六頁，共87頁。鑒別診斷中晚期有吞咽困難者：①賁門失弛癥②食管良性狹窄③食管良性腫瘤第二十七頁，共87頁。鑒別診斷賁門失弛癥：

1.年輕（青壯年）、女性多見

2.病程長，間歇性吞咽困難

3.食管吞鋇Ｘ線檢查：可見食管下端呈光滑鳥嘴狀狹窄

4.食管鏡檢查第二十八頁，共87頁。鑒別診斷食管良性狹窄

1.化學灼傷史

2.鋇餐Ｘ線不規(guī)則細線狀狹窄第二十九頁，共87頁。食管良性腫瘤腔內(nèi)型：息肉、乳頭狀瘤粘膜下型：血管瘤壁內(nèi)型：食管平滑肌瘤1.病史長2.鋇餐Ｘ線檢查：食管腔外壓迫粘膜光滑完整

第三十頁，共87頁。TX：原發(fā)腫瘤不能測定T0：無原發(fā)腫瘤的證據(jù)Tis：原位癌T1：腫瘤侵及粘膜固有層或粘膜下層T2：腫瘤侵及肌層T3：腫瘤侵及食管纖維膜T4：腫瘤侵及鄰近器官

TNM分期第三十一頁，共87頁。Nx:區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)不能測定N0：無遠處轉(zhuǎn)移N1：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移食管癌的N分級標準：第三十二頁，共87頁。Mx:遠處轉(zhuǎn)移不能測定M0：無遠處轉(zhuǎn)移M1：有遠處轉(zhuǎn)移胸上段食管癌:M1a頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1b其它遠處轉(zhuǎn)移胸中段食管癌:M1a沒有應用M1b非區(qū)域淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移，和（或）其它遠處轉(zhuǎn)移胸下段食管癌:M1a腹腔動脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1b其它遠處轉(zhuǎn)移食管癌的M分級標準：第三十三頁，共87頁。食管癌TNM分期標準第三十四頁，共87頁。第三十五頁，共87頁。早期:手術(shù)切除仍是治愈的首選治療局部進展期：手術(shù)、放療、化療聯(lián)合是公認的治療手段

食管癌的分期決定治療手段:第三十六頁，共87頁。Ⅰ期：首選手術(shù)治療。如心肺功能差或不愿手術(shù)者，可行根治性放療。完全性切除的Ⅰ期食管癌，術(shù)后不行輔助放療或化療。內(nèi)鏡下粘膜切除僅限于粘膜癌，而粘膜下癌應該行標準食管癌切除術(shù)。食管癌分期治療模式

第三十七頁，共87頁。Ⅱ期：首選手術(shù)治療。如心肺功能差或不愿手術(shù)者，可行根治性放療。完全性切除的T2N0M0，術(shù)后不行輔助放療或化療。對于完全性切除的T3N0M0和T1-2N1M0患者，術(shù)后行輔助放療可能提高5年生存率。對于食管鱗癌，不推薦術(shù)后化療。對于食管腺癌，可以選擇術(shù)后輔助化療。食管癌分期治療模式第三十八頁，共87頁。Ⅲ期：對于T3N1-3M0和部分T4N0-3M0（侵及心包、膈肌和胸膜）患者，目前仍首選手術(shù)治療，有條件的醫(yī)院可以開展新輔助放化療（含鉑方案的化療聯(lián)合放射治療）的研究，與單一手術(shù)相比，術(shù)前同步放化療可能提高患者的總生存率。食管癌分期治療模式第三十九頁，共87頁。食管癌分期治療模式Ⅳ期：以姑息治療為主要手段，能直接化療者；首選化療，治療目的為延長生命，提高生活質(zhì)量。姑息治療主要包括內(nèi)鏡治療（包括食管擴張、食管支架等治療）和止痛對癥治療。第四十頁，共87頁。手術(shù)適應證：Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲ期食管癌。食管癌放療后復發(fā)，無遠處轉(zhuǎn)移，一般情況能耐受手術(shù)者。手術(shù)禁忌證：診斷明確的Ⅳ期、部分Ⅲ期（侵及主動脈及氣管的T4病變）食管癌患者。心肺功能差或合并其他重要器官系統(tǒng)嚴重疾病，不能耐受手術(shù)者。手術(shù)治療

第四十一頁，共87頁。食管癌放療包括根治性放療、同步放化療、姑息性放療、術(shù)前和術(shù)后放療等。主要適用于手術(shù)難度大的上段食管癌和不能切除的中、下段食管癌。上段食管癌放療效果不亞于手術(shù)，故放療作為首選。同步放化療時劑量為50~50.4Gy（1.8~2Gy/天）。單純放療國內(nèi)習慣使用劑量為60-70Gy/6-7周。

放射療法第四十二頁，共87頁。新輔助放化療

Preoperativechemoradiotherapyforesophagealcancer（PCRT）

近年來，為了提高食管癌的療效，人們進行了多種治療模式的探索，食管癌術(shù)前同步化放療加手術(shù)目前逐漸成為人們關(guān)注的治療模式之一第四十三頁，共87頁。PCRT常用化療方案

常用5FU和DDP聯(lián)合方案

方法如下：5FU1g/m2.civd1-4DDP60-80mg/m2.d121天重復第四十四頁，共87頁。隨機對照術(shù)前化療對單獨手術(shù)（N=802例）

化療組單獨手術(shù)組——————————————————————方法DDP80mg/m2ivggd15FU1gcivd1-421d,2cycle鏡下完全切除率60%54%CR4%0%手術(shù)并發(fā)癥41%42%中位生存期16.8m13.3m2年生存43%34%

第四十五頁，共87頁。隨機對照術(shù)前放化療對術(shù)前化療（N=40例）

放化療組N=17化療組N=23——————————————病理CR率17.6%0%住院死亡率04.3%（1）1年生存率80.2%56.5%3年生存率53.5%30.4%第四十六頁，共87頁。隨機對照術(shù)前放化療對單獨手術(shù)（N=100例）單獨手術(shù)組放化療組

___________________________中位生存期17.6m16.9m3年生存率16%30%（P=0.15）第四十七頁，共87頁。分為姑息性化療、新輔助化療（術(shù)前）、輔助化療（術(shù)后）。原則：必須掌握臨床適應證。必須強調(diào)治療方案的規(guī)范化和個體化。化學治療第四十八頁，共87頁。食管癌化療的適應癥第四十九頁，共87頁。晚期食管癌的化療食管癌在我國死亡率高，預后較差，總5年生存率20%左右，70%-80%的患者在就診時已屬晚期，中位生存期4-8個月。故對這些患者多采用姑息性治療。第五十頁，共87頁。鉑類：

1.順鉑為已成為食管癌聯(lián)合化療的基礎(chǔ)用藥，作為單藥，其有效率在20-24%，目前多被采用的給藥方法為DDP60-80mg/m2，d1,DDP20-30mg/m2，d1-5。

2.卡鉑用于食管癌的研究不多，主要是其單藥有效率低，報道為6%左右，因此不用于治療食管癌。

3.三代鉑目前有用于食管癌的研究，Khushalani2002年將樂沙啶聯(lián)合5FU和放療38例病人，病理CR38%，毒性可耐受。第五十一頁，共87頁。鉑類抗腫瘤藥物代表相關(guān)背景1順鉑（第一代）卡鉑（第二代）奧沙利鉑（第三代）1986年上市1996年上市1978年上市第五十二頁，共87頁。順鉑Cisplatin,PDD，DDP

1鉑的金屬絡(luò)合物，作用似烷化劑2主要作用靶點為DNA作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成DDP～DNA復合物干擾DNA復制，或與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合。3屬周期非特異性藥第五十三頁，共87頁?？ㄣKCarboplatin腎、耳、神經(jīng)毒性明顯降低，劑量限制性毒性為骨髓抑制，毒性成劑量依賴性。奧沙利鉑（樂沙定,草酸鉑）與順鉑和卡鉑無交叉耐藥與大多數(shù)藥物具有附加或協(xié)同細胞毒作用萘達鉑腎毒性、胃腸道反應及骨髓抑制均較DDP輕第五十四頁，共87頁。5FU：隨著食管腺癌的發(fā)病增加，其在食管癌中的應用越來越廣泛，特別是其有較好的放療增敏作用，與DDP聯(lián)合漸漸成為新輔助放化療的基礎(chǔ)用藥，其作用不可忽視。第五十五頁，共87頁。5－Fu抗代謝藥2.在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?－氟尿嘧啶脫氧核苷抑制胸腺嘧啶核甙合成酶，影響DNA的生物合成3、能摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成4.對有氧和乏氧細胞有相同的殺傷作用第五十六頁，共87頁。特點：吸收后在體內(nèi)逐漸變?yōu)榉蜞奏ざ鹱饔闷渥饔脵C理與氟尿嘧啶相同，在體內(nèi)能干擾、阻斷DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成其毒性只有氟尿嘧啶的1/4～1/7

化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍血液中半衰期為5h

用藥量，一般500－1000mg/day慢性毒性試驗中未見到嚴重的骨髓抑制，對免疫的影響較為輕微。新一代替加氟TegafurInjection

第五十七頁，共87頁。由于最后催化后形成5-Fu的胸苷磷酸化酶在瘤組織中的濃度為正常組織中的4倍，口服后瘤組織中的5-Fu濃度是靜脈給予相同劑量的127倍。Vanmeerten等應用OXA130mg/m2,d1+CAP1000mg/m2,bid,po,d1-14,q21治療晚期食管癌51例，MST8個月，1年生存率26%，III度中性粒細胞減少1例，比以DDP為基礎(chǔ)的方案毒性低，患者生活質(zhì)量較高?？ㄅ嗨麨I(Caoecitabine)希羅達第五十八頁，共87頁。紫杉類醇藥物(taxanes)

泰素、紫素、特素、紫脘素，Paclitaxel,Taxol,PTX

紫杉醇顯示出了良好的單藥療效18%，其與5FU和DDP聯(lián)合治療食管癌，無論是術(shù)前化療、放化療，還是晚期食管癌姑息化療，都是大家較公認的療效好的方案，并且毒性反應可耐受。機制使微管不可逆的聚集－－－干擾細胞的有絲分裂第五十九頁，共87頁。機制：是微管解聚抑制劑，其作用于微管/微管蛋白系統(tǒng)，通過促進微管雙聚體裝配成微管，且通過防止去多聚化過程而使微管穩(wěn)定，阻滯細胞于G2和M期，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。特點：穩(wěn)定微管的作用比紫杉醇強2倍多西紫杉醇泰索帝、多西他賽、Docetaxel/TXT第六十頁，共87頁。伊立替康CPT-11為半合成水溶性喜樹堿衍生物，是拓撲異構(gòu)酶I抑制物，單藥治療食管癌有效率為14%-22.2%。Lee等對未化療過的轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者用CPT-1165mg/m2,d1,8+DDP30mg/m2d1,8,q21d,32例可評價療效，PR為31.3%，MST9.6個月，1年生存率27.4%,III/IV度中性粒細胞減少占50%,有效率高，毒副反應較輕。第六十一頁，共87頁。吉西他濱吉西他濱是一種破壞細胞復制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥，是去氧胞苷的水溶性類似物，對核糖核苷酸還原酶是一種抑制性的酶作用物的替代物，這種酶在DNA合成和修復過程中，對所需要的脫氧核苷酸的生成是至關(guān)重要的。第六十二頁，共87頁。吉西他濱對初治36例晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌或腺癌先采用DDP50mg/m2，d1，8+GEM800mg/m2d2,9,16,q28d。34例可評價療效，CR2例，PR12例，MST9.8個月，III度以上毒性反應為白細胞減少（75%）,血小板減少（67%）第六十三頁，共87頁。長春瑞賓（NVB）

較新的植物堿類藥物，單藥有效率>20%，聯(lián)合用藥顯示出了較好的療效，近年來臨床常用來一線治療食管癌。Conroy等應用NVB25mg/m2,d1,8,DDP100mg/m2,d1,q21d治療晚期轉(zhuǎn)移性食管鱗癌71例，RR33.8%,PFS3.6個月，MST6.8個月，43%和25%的患者出現(xiàn)中度或明顯生活質(zhì)量提高，主要毒副作用為中性粒細胞減少。第六十四頁，共87頁。替吉奧（s-1）替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，Iwase等采用每日口服S-180mg/m2/d,d1-14和DDP70mg/m2,CIV48h,d8,9治療1例晚期食管癌，治療前CEA27060ug/l。5周治療后內(nèi)鏡檢查證實原發(fā)腫瘤消失，CEA710ug/l。第六十五頁，共87頁。聯(lián)合化療的應用

1.1PTX+DDP例數(shù)方案

有效率CRPRSDMST（月）生存率（1年、2年）

_____________________________________Paclitaxel（紫杉醇）

38PTX90mg/m2d141%1129728.1%7.1%DDP50mg/m2d121dIII、IV度中性粒細胞減少和貧血發(fā)生率分別為19%和5%第六十六頁，共87頁。1.2PTX+DDP+5-FU例數(shù)方案CRPRSDPDPFS（月）OS___________________________________

41PTX35mg/m2d1,4，8,1131313126.38.9DDP20mg/m2d2，5，9，12CF300mg/m25-Fu2000mg/m2q21dIII/IV度中性粒細胞減少發(fā)生率37.8%，腹瀉發(fā)生率14.2%，1例死于真菌感染。PTX+DDP方案加入5-FU后療效較好，毒性反應較PTX+DDP增加第六十七頁，共87頁。1.3PTX+NDP例數(shù)方案CRPROS（月）生存率（1年、2年）__________________________________

48PTX175mg/m2d121811.543.8%、10.4%NDP80mg/m2d1q21d毒副反應較可耐受，可作為晚期食管癌的一線治療方案。第六十八頁，共87頁。1.4PTX+IFO+DDP例數(shù)方案CRPRSDPDPFS（月）MST___________________________________

32PTX35mg/m2d1571010713IFO1.3g/m2d1-3DDP75mg/m2d1-2q21d主要毒副作用為中性粒細胞減少，該方案使用方便，耐受性好，安全有效，可作為轉(zhuǎn)移性食管癌的一線治療。第六十九頁，共87頁。1.5TXT+DDP例數(shù)方案CRPRSDPDTTP（月）MST___________________________________

37TXT50mg/m24131110311.5DDP70mg/m2d1,15q28d第七十頁，共87頁。1.6TXT+NDP對含順鉑方案治療后復發(fā)或難治的食管鱗癌20例患者用TXT60mg/m2,NDP80mg/m2，q21d,CR1例，臨床獲益率（CR+PR+SD）為80%,mPFS182天，該方案可以作為含順鉑方案治療后耐藥或復發(fā)難治的食管鱗癌的二線治療方案。第七十一頁，共87頁。1.7TXT+CAPLorenzen等應用TXT75mg/m2d1+CAP1000mg/m2，bid，po，d1-14，q21d治療晚期轉(zhuǎn)移性食管癌24例，其中一線治療16例，RR46%，二線治療8例，RR25%,mTTP6.1個月，MST15.8個月，主要副反應為中性粒細胞減少和手足綜合癥。第七十二頁，共87頁。1.8TXT+NVBAiroldi等應用TXT80mg/m2，d1+NVB20mg/m2，d1,8，q21d治療化放療失敗或手術(shù)聯(lián)合模式治療后復發(fā)轉(zhuǎn)移晚期食管癌20例，其中CR3例，PR9例，平均緩解時間為7個月，MST10.5個月，81%的患者吞咽困難癥狀改善，主要毒副反應為中性粒細胞減少，毒性短暫可且控制。第七十三頁，共87頁。靶向治療靶向治療第七十四頁，共87頁。尼妥珠單抗（泰欣生）泰欣生推薦II期臨床試驗的劑量為100mg/次-200mg/次泰欣生泰欣生泰欣生一種特異性人表皮生長因子受體的抗腫瘤單抗藥物I期臨床試驗表明其不良反應輕微是一種比較安全的生物制劑第七十五頁，共87頁。泰欣生聯(lián)合放化療治療不可切除食管癌：

II期臨床試驗中期分析IICRD-EC75

2011年CSCO年會

大于18歲；病理學確認為鱗癌；未接受過抗癌治療；生存期大于6個月；ECOG0-2；可測量病灶（CT、回聲、X線）Nimo200mg/W6wks順鉑75mg/m2，4周期5-FU，750mg/m2，4周期放療：50.4Gy

順鉑75mg/m2，4周期5-FU，750mg/m2，4周期放療：50.4Gy終點ORR1：1隨機設(shè)計68例第七十六頁，共87頁。IICRD-EC75療效2011年CSCO年會廈門

研究組（19例）對照組（24例）合計CR+PR10(52.6%)3(12.5%)13(30.2%)SD+PD9(47.4%)21(87.5%)30(69.8%)CR+PR+SD12(63.2%)4(16.7%)1