ACEI和ARB與高血壓及相關(guān)疾病的合理治療

（優(yōu)選）ACEI和ARB與高血壓及相關(guān)疾病的合理治療目前一頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)傳統(tǒng)認(rèn)識的RAS系統(tǒng)及阻斷途徑ACEI抑制ARB阻斷血管緊張素原ACE腎素AngIAngII旁路AT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖醛固酮分泌氧化應(yīng)激血管舒張抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.目前二頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)傳統(tǒng)理論與無法解釋臨床證據(jù)即使連續(xù)使用長達(dá)數(shù)年，ACEI依然持續(xù)、平穩(wěn)降低血壓ACEI擁有ARB無可逾越的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，使用時間愈長，降低心、腦、腎不良事件愈顯著目前三頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)

？目前四頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang–(1-5)Ang-(1-7)AT(1-7)

受體RAS系統(tǒng)全貌ACEACE血管緊張素原腎素AngIAngIIAT1

受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.目前五頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)Ang-(1-7)血管緊張素家族的重要成員RAS系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分通過特異受體介導(dǎo)其作用作用不被AT1和AT2受體拮抗劑抑制特異性受體拮抗劑：D-Ala－Ang-(1-7)特異性受體：AT（1-7）受體JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.目前六頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)Ang-(1-7)的代謝途徑肽鏈內(nèi)切酶AngI(10肽)Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-5)來源：降解：ACEJosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.目前七頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACEI升高Ang-(1-7)的兩條途徑ACEI抑制ACE血管緊張素原腎素AngIAngIIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？抑制PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.目前八頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)Ang-(1-7)對組織、器官的保護(hù)作用增加一氧化氮的釋放增加前列腺素PGE2

和PGI2的釋放通過抑制ACE，升高緩激肽水平PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.目前九頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)FreemanEJ,etal.Hypertension.1996;28:104-108.*與對照組（FBS）相比P<0.05FBS=牛胎血清L-158,809

=AT1受體拮抗劑PD123177=AT2

受體拮抗劑FBSAng-(1-7）

Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-7)+L-158,809+PD123177+Sarthran+DAlaA7

*0204060801001203H-胸腺嘧啶的攝取(CPM×103)**Ang-(1-7)通過激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受體（非AT1,非AT2）抑制VSMC的生長Ang-(1-7)通過AT(1-7)受體發(fā)揮保護(hù)作用VSMC：血管平滑肌細(xì)胞(Vascularsmoothmusclecell)

目前十頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)Ang-(1-7)的生理作用降血壓作用血管保護(hù)作用血管擴(kuò)張抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)水、鈉平衡作用JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.目前十一頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)FerraioCM,etal.AmJ

Hypertens.1998;11:137-146.高血壓患者Ang-(1-7)的水平顯著降低0510152025P<0.01高血壓患者(N=18)血壓正常者(N=31)Ang-(1-7)排泄（pmol/mmol肌酐）目前十二頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)*與相應(yīng)對照組比P<0.01YamadaK,etal.Hypertension.1998;32:496-502.對照組ARB組ACEI組ACEI+ARB組050100150200★★★

★

★

★★

SD大鼠SHRTG+大鼠(無腎素)血漿Ang-(1-7)濃度(pmol/mL)ACEI、ARB單用與合用對Ang-(1-7)的影響★

目前十三頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)目前十四頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)目前十五頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)目前十六頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)Ang-(1-7)：拮抗AngII的不良作用Ang-(1-7)血管舒張抗增殖纖溶增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激AngII血管收縮增殖纖溶減弱氧化應(yīng)激PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.目前十七頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)Ang-(1-7)小結(jié)是血管緊張素家族重要成員之一來源于AngI,被ACE降解失活，反過來又可抑制ACE活性ACEI通過兩條途徑使Ang-(1-7)升高有降壓、血管保護(hù)、調(diào)節(jié)水鈉平衡作用與緩激肽（BK）在血管保護(hù)方面有協(xié)同作用目前十八頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)

ACEI抑制ACE激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體血管舒張一氧化氮前列腺素EDHF無活性肽PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.目前十九頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)緩激肽對組織、器官的保護(hù)作用

EDHF=內(nèi)皮衍生超極化因子

tPA

一氧化氮前列環(huán)素

EDHFPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.(endothelium-derivedhyperpolarizingfactor)目前二十頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)緩激肽（BK）的主要功能體內(nèi)最強(qiáng)的擴(kuò)血管物質(zhì)之一舒張冠狀動脈，心臟血流量增加，射血功能增強(qiáng)調(diào)節(jié)血管及非血管平滑肌功能具有利尿利鈉效應(yīng)，參與水鹽平衡調(diào)節(jié)抑制ADH在集合管的水、鈉重吸收效應(yīng)ADH：抗利尿激素JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.39-41.目前二十一頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)緩激肽（BK）與高血壓原發(fā)性、腎性高血壓患者內(nèi)源性緩激肽不足除原發(fā)性醛固酮增多癥是因鹽皮質(zhì)激素增加導(dǎo)致高血壓外，其它高血壓都可能存在腎臟緩激肽釋放不足ACEI的降壓作用與體內(nèi)緩激肽水平升高有關(guān)JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.39-41.目前二十二頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)GrovesP,etal.Circulation.1995;92:3424-32430.阻斷緩激肽B2

受體

可降低冠狀動脈的基礎(chǔ)彈性8.246.87

*

0246810血管內(nèi)腔面積（mm2)基線Icatibant(緩激肽B2

受體阻斷劑）區(qū)段：近端中段遠(yuǎn)端*P<0.001?P<0.054.37

2.27?

3.6*

2.73

目前二十三頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)使用ACEI后，通過緩激肽機(jī)制增加血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張P<0.01P<0.001P<0.001P<0.001051015202530橈動脈直徑的變化％對照組1Icatibant對照組2ACEIIcatibant+ ACEIIcatibant=緩激肽B2

受體阻斷劑HornigB,etal.Circulation.1997;95:1115-1118.目前二十四頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)LinzW,etal.BrJPharmacol1992;105:771-772.緩激肽：ACEI逆轉(zhuǎn)左室肥厚的重要因子緩激肽B2

受體阻斷劑逆轉(zhuǎn)ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）左心室質(zhì)量（mg/100g體重）150200250300★

★★模擬手術(shù)大動脈結(jié)扎（對照）ACEI(1mg/kg)ACEI(10μg/kg)ACEIACEI＋I(xiàn)catibant★與對照組相比P<0.05?與模擬組相比P<0.05目前二十五頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)緩激肽：拮抗AngII的不良作用緩激肽血管舒張抗增殖纖溶增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激AngII血管收縮增殖纖溶減弱氧化應(yīng)激PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.目前二十六頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)內(nèi)容提要一、RAS系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)二、ACEI在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用三．ARB在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用目前二十七頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)動脈粥樣硬化加速心梗心肌缺血心肌減少重構(gòu)心室擴(kuò)張心衰死亡冠心病危險因素高血壓高脂血癥GISSI-3CONSENSUS-2HOPESAVEAIRETRACESOLVDATLASACEinhibitorsABCDFACETCAPPPUKPDS目前二十八頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)JNC7—

唯有ACEI擁有全部6個強(qiáng)制性適應(yīng)證醛固酮拮抗劑強(qiáng)制性適應(yīng)證利尿劑β阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性腎病●●預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)●●ChobanianA,etal.JAMA2003;289:2560-72目前二十九頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)循環(huán)RAS 組織RAS短時間作用 長期作用

15% 85%血管收縮反應(yīng) 心肌肥厚水、鈉重吸收 血管壁增生正性變力及心律失常 腎小球內(nèi)高壓目前三十頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)高血壓+心衰高血壓+高血脂高血壓+肥厚高血壓+腎功能不全(輕/中)高血壓+糖能量↓高血壓+心肌缺血并能改善晝夜節(jié)律高血壓病目前三十一頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)ACEI與危險因素控制(一)ABCD隨機(jī)雙盲安慰劑對照(正常血壓者)平行依那普利尼索地平950人隨訪5年結(jié)果：高血壓患者依那普利與尼索地平治療血壓、血糖和血脂控制水平相似，但前者致死及非致死性心梗發(fā)生明顯低于后者。FACET隨機(jī)開放平行Fasinopril氨氯地平380人隨訪3.5年結(jié)果：1.兩組均有效降壓；血糖、血TCHO、HDL、糖化血紅蛋白及空腹胰島素水平無顯著差異；Fasinopril組急性心梗、腦卒中和心絞痛住院的聯(lián)合終點(diǎn)明顯低于氨氯地平組。目前三十二頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)CAPPP隨機(jī)開放平行盲終點(diǎn)卡托普利傳統(tǒng)治療10985人隨訪平均6.1年結(jié)果：卡托普利組心血管死亡率低于傳統(tǒng)治療組，而腦卒中發(fā)生率高于后者，兩組心梗率相似。三個終點(diǎn)聯(lián)合發(fā)生率兩組相似。UKPDS隨機(jī)開放階層分析

卡托普利阿替洛爾4209人隨訪中數(shù)11.1年結(jié)果：強(qiáng)化血壓控制可明顯降低糖尿病相關(guān)的死亡、終點(diǎn)事件和卒中危險；可降低心梗、心衰、猝死及所有大血管疾病的危險。兩種藥物治療效果相同。ACEI與危險因素控制(二)目前三十三頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)SAVE隨機(jī)雙盲安慰劑對照卡托普利2231人隨訪42個月(24-60個月)結(jié)果：卡托普利組總死亡危險降低19%；心梗復(fù)發(fā)危險降低25%；由于心梗復(fù)發(fā)的死亡降低32%AIRE隨機(jī)雙盲安慰劑對照平行雷米普利2006人隨訪15個月(>6個月)結(jié)果：雷米普利組總死亡危險降低27%；猝死危險降低30%；由于心衰的死亡降低18%TRACE安慰劑對照Trandolapril1749人隨訪24-50個月結(jié)果：Trandolapril降低心血管死亡、猝死和心衰進(jìn)展的危險，相對危險度分別為0.75，0.76和0.71。ACEI與心室重構(gòu)目前三十四頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)心臟、血管重構(gòu)生長因子誘導(dǎo)c-myc,c-fos,PDGF及TGFβ等mRNA基因的表達(dá)ACEI后：心室肥厚消退血管壁重構(gòu)↓(中層/內(nèi)腔↓)膠原增生(成纖維細(xì)胞增生)同比↓目前三十五頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)ACEI與心肌缺血HOPE隨機(jī)雙盲安慰劑對照平行2×2階層分析

雷米普利和/或維生素E心血管疾病9541人隨訪平均4.5年結(jié)果：與安慰劑相比，雷米普利降低心梗(9.9%對12.3%)、腦卒中(3.4%對4.9%)和心血管死亡(6.1%對8.1%)的危險。EUROPE目前三十六頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)ACEI與心肌梗塞GISSI-3隨機(jī)開放對照階層分析

Lisinopril硝酸酯類或Lisinopril+硝酸酯類18895人隨訪6周或6個月結(jié)果：6周，Lisinopril顯著降低總死亡率，降低嚴(yán)重心臟功能不良及死亡的聯(lián)合發(fā)生率； 6個月，Lisinopril組死亡及嚴(yán)重心功能不良發(fā)生率18.1%，非Lisinopril組19.3%。(p=0.015)CONSENSUS-2隨機(jī)雙盲安慰劑對照依那普利6090人隨訪6個月結(jié)果：6個月時，雷米普利組死亡11%，而安慰劑組9.9%。目前三十七頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)心肌梗死后↓梗塞后心室重構(gòu)↓心力衰竭(預(yù)防及減輕)↓總死亡率(包括猝死)目前三十八頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)ACEI與心力衰竭SOLVD隨機(jī)雙盲安慰劑對照依那普利LVEF≤35%伴或不伴心衰表現(xiàn)2568人隨訪>3年結(jié)果：依那普利組總死亡危險降低16%ATLAS隨機(jī)雙盲平行Lisinopril低劑量2.5-5mg；高劑量30-35mg充血性心力衰竭(NYHAII-IV)；LVEF≤30%3164人隨訪39-58個月結(jié)果：高劑量組總死亡危險降低8%；死亡及住院聯(lián)合危險降低12%；心血管原因住院危險降低16%；心衰原因住院危險降低24%目前三十九頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)動力學(xué)作用↓體液內(nèi)分泌的過度激活

是心衰治療中極少數(shù)被證明既能改善癥狀又能延長生存的治療藥物之一心力衰竭

目前四十頁\總數(shù)四十八頁\編于九點(diǎn)抗動脈粥樣硬化病變降低胰島素抵抗 粘附分子表達(dá)↓，LDL氧化↓，單核細(xì)胞移動及密度↓(JCardiovascularPhar1994)改善內(nèi)皮功能，↓PAI，↑tpa等作用可能降低癌癥的發(fā)生(Lancet352:170,1998) Incidentcancer↓28% Fatalcancer↓