EPO在心腎綜合征中的應(yīng)用

EPO在心腎綜合征中的應(yīng)用目前一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)心腎綜合征（cardiorenalsyndromeCRS)通常定義：心臟和腎臟的病理生理的紊亂，一個(gè)器官急性或慢性的功能障礙可能引發(fā)另一個(gè)器官的急性或慢性的功能障礙。RoncoCBloodPurif.2009;27(1):114-26.Epub2009Jan23..目前二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)心腎綜合征的發(fā)病因素腎臟的濃縮稀釋功能下降A(chǔ)ge高血壓、糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化腎功能不全血流動(dòng)力學(xué)變化腎的血流量減少EPO生成減少,引起貧血腎缺血腎受累目前三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)心腎綜合征分類(lèi)RoncoCBloodPurif.2009;27(1):114-26.Epub2009Jan23..如急性的心肌梗塞或失代償性充血的心衰如慢性的充血心臟衰竭Ⅰ型CRS指突然的心臟功能的惡化而導(dǎo)致的急性腎傷害Ⅱ型CRS指心臟的功能中的慢性失常而引起的進(jìn)行性的和永久的慢性腎疾病Ⅲ型CRS指在腎臟功能的突然惡化引起急性的心臟功能紊亂如急性的腎缺血或腎小球腎炎引起心臟衰竭、心律失常、心臟缺血

Ⅳ型CRS指慢性腎疾病的分類(lèi)導(dǎo)致心功能下降，心室肥大和／或不利的心血管的事件的危險(xiǎn)增加如慢性的腎小球疾病如糖尿病、敗血病V型CRS指系統(tǒng)疾病引起心臟、腎臟的機(jī)能障礙目前四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)ClinNephrol,2002;58(suppl1):1-96CRS的流行病學(xué)調(diào)查慢性心功能衰竭（CHF）在65歲以上人群中約占5%，80歲以上人群則占10%，后者中52.4%--55.6%合并貧血，50%合并慢性腎功能衰竭（CRF）貧血是心血管事件死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素PagoureliasEDAngiology。2009Feb-mar;60(1):74-81.目前五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)心腎貧血綜合征

（cardiorenalanemiasyndromeCRAS）由2000年以色列的醫(yī)生silverberg等定義心腎貧血綜合征:心血管疾?。–HD)和慢性腎臟疾病(CKD)進(jìn)展過(guò)程中都會(huì)伴發(fā)貧血,且三者相互影響,任何一方都會(huì)導(dǎo)致和加重另外一方的進(jìn)展,三者存在惡性循環(huán)。目前六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)目前七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)貧血對(duì)心腎的影響貧血對(duì)心臟的影響貧血對(duì)腎臟的影響心率增快,每搏量增加,高排出量血循環(huán)，后負(fù)荷增加誘發(fā)心絞痛心肌變性，心肌細(xì)胞凋亡，心肌收縮力下降，貧血性心臟病，充血性心力衰竭主要是缺氧對(duì)腎皮質(zhì)、髓質(zhì)的損傷目前八頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)貧血導(dǎo)致心衰機(jī)理目前九頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)CristinaOpasich等對(duì)148名心衰伴有貧血的病人（男Hb<130g/l,女性Hb<120g/l）進(jìn)行回歸分析證實(shí)：

CristinaOpasichEuropeanHeartJournal(2005)26心衰貧血的相關(guān)因素92%的貧血病人有內(nèi)源性EPO分泌缺乏

貧血的相關(guān)因素是：內(nèi)源性EPO水平腎功能水平性別目前十頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)心功能衰竭引起貧血的原因糖尿病環(huán)境導(dǎo)致EPO生成減少EPO、轉(zhuǎn)鐵蛋白等尿中丟失浮腫導(dǎo)致血液稀釋阿斯匹林導(dǎo)致少量失血ACEI/ARB抑制EPO產(chǎn)生腎缺血—EPO生成減少目前十一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)心肌細(xì)胞損害引起貧血受損心肌細(xì)胞貧血細(xì)胞因子TNFα白介素轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β抑制EPO基因表達(dá)，分泌減少干擾EPO在骨髓中的作用抑制鐵的釋放通過(guò)hepcidin干擾鐵吸收EPO抵抗目前十二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)心功能不全時(shí)細(xì)胞因子的水平CristinaOpasichEuropeanHeartJournal(2005)26目前十三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)CRF加重貧血

CRF患者Scr超過(guò)3mg/dl時(shí)，大多出現(xiàn)貧血，并隨腎功能進(jìn)一步減退而加劇。CRF加重貧血的主要機(jī)制為：

1、EPO生成絕對(duì)或相對(duì)減少

２、

尿毒癥毒素對(duì)血細(xì)胞的破壞，使紅細(xì)胞壽命縮短

３、

出血傾向，化驗(yàn)失血

４、

鋁中毒

５、

繼發(fā)性甲旁亢

６、

營(yíng)養(yǎng)缺乏

JAMCollCardiol,2003;41:725-728目前十四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)CRF和貧血加重CHFIntJCardiol,2002;86:115-121腎功能不全條件下，心臟對(duì)貧血引起的缺血耐受性降低，貧血是CHF一個(gè)獨(dú)立的致死因素。文獻(xiàn)報(bào)告貧血嚴(yán)重程度與CHF分級(jí)呈正相關(guān)，在NYHA1—4級(jí)患者中，貧血發(fā)生率遞增，分別為9.1%、19.2%、52.6%和79.1%，頑固性CHF患者的Hb更低，平均為102g/L。目前十五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)貧血加重CHF9.119.252.679.1目前十六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)貧血時(shí)常是在CKD后期或在開(kāi)始腎臟替換治療后才開(kāi)始治療。因此，CKD的貧血時(shí)常是不引人注意的，而且缺乏積極的治療。實(shí)際上處理高風(fēng)險(xiǎn)的CKD病人和與之相關(guān)的心臟血管的疾病，適當(dāng)?shù)靥幚鞢KD早期的貧血是必須的。心功能衰竭病人適當(dāng)?shù)难厮娇梢宰畲笙薅鹊呐R床獲益，HB?TarngDCJChinMedAssoc.2007Oct;70(10):424-9.貧血常被忽視目前十七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)心衰貧血的定義ClevelandClinic對(duì)2011例心衰病人進(jìn)行研究后得出的貧血的初步結(jié)論男性≦12g/dl，女性≦11g/dl.

目前十八頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)CRAS患者糾正貧血的意義目前多個(gè)研究已經(jīng)認(rèn)可CRAS貧血的糾正對(duì)于心功能、腎功能的改善是有益的。Radermacher等報(bào)告18例ESRD患者在糾正貧血后LVH退縮18%；同一中心的報(bào)告也證實(shí)11例有明確的LVH在糾正貧血后出現(xiàn)非依賴(lài)于血壓控制的LVH逆轉(zhuǎn)。有報(bào)道指出貧血糾正后可以改善睡眠，食欲增加，營(yíng)養(yǎng)不良狀況好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量顯著提高，住院次數(shù)、口服或靜注速尿劑量明顯減少。IsrMedAssocJ,2003;5:337-339目前十九頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)糾正CRAS貧血的方法目前公認(rèn)的糾正CRAS貧血的方法EPO鐵劑目前二十頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)EPO為一種分子量約30500D糖蛋白。90%由腎臟的氧感受器受缺氧刺激后產(chǎn)生，由皮質(zhì)腎單位的腎小管周?chē)?xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞或成纖維細(xì)胞合成；也可由肝臟、巨噬細(xì)胞、有核紅細(xì)胞產(chǎn)生,約10%血漿中存在的EPO根據(jù)碳水化合物含量不同，EPO分為兩種類(lèi)型：α型和β型。EPO概述目前二十一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)EPO作用機(jī)理目前二十二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)糾正貧血：EPO與紅系祖細(xì)胞的表面受體結(jié)合，促進(jìn)紅細(xì)胞增殖、分化和成熟，從而增加紅細(xì)胞數(shù)和Hb含量；

延長(zhǎng)紅細(xì)胞壽命：穩(wěn)定紅細(xì)胞膜，提高紅細(xì)胞膜抗氧化酶的功能，形成酶旁包質(zhì)和低分子抗氧化物，全面改善抗氧化作用。

KidneyInt,2003;64(suppl):40-47EPO的主要作用目前二十三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)EPO的其他作用EPO抑制炎癥損害EPO抑制凋亡EPO增加內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量EPO抗氧化作用目前二十四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)EPO的應(yīng)用給藥途徑給藥次數(shù)給藥方案及調(diào)整靶目標(biāo)值副作用目前二十五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)EPO的給藥途徑皮下注射：優(yōu)點(diǎn)：可以減少1/3的EPO用量。缺點(diǎn)：目前認(rèn)為大多數(shù)皮下注射的制劑尤其是a劑型會(huì)導(dǎo)致EPO相關(guān)的純紅再障。靜脈給藥：適用于肥胖病人或者對(duì)皮下注射有恐懼感的患者因?yàn)榉逝只颊咂は陆M織過(guò)多,影響EPO的吸收。目前二十六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)EPO給藥次數(shù)不管是采用靜脈給藥還是皮下注射,EPO最佳的給藥次數(shù)是每周2～3次。近年來(lái),一些皮下注射ＥＰＯ的患者,采用每周一次給藥的方式。目前二十七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)EPO給藥方案及調(diào)整

rHuEPO治療期間應(yīng)定期檢測(cè)Hb水平：誘導(dǎo)治療階段應(yīng)每2～4周檢測(cè)一次Hb水平；維持治療階段應(yīng)每1～2月檢測(cè)一次Hb水平。目前二十八頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)EPO給藥方案及調(diào)整初始治療Hb增長(zhǎng)速度應(yīng)控制在每月1～2g/dl范圍內(nèi)穩(wěn)定提高。4個(gè)月達(dá)到Hb靶目標(biāo)值。如每月Hb增長(zhǎng)速度<1g/dl，應(yīng)增加rHuEPO使用劑量25%如每月Hb增長(zhǎng)速度>2g/dl，應(yīng)減少rHuEPO使用劑量25%~50%，但不得停用誘導(dǎo)治療階段目前二十九頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)

rHuEPO的使用劑量約為誘導(dǎo)治療期的2/3。若維持治療期Hb濃度每月改變>1g/dl，應(yīng)酌情增加或減少rHuEPO劑量25%。EPO給藥方案及調(diào)整維持治療階段目前三十頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)EPO治療的副作用高血壓血栓：EPO可能會(huì)導(dǎo)致內(nèi)瘺血栓的形成。腫瘤：EPO的治療可能導(dǎo)致某些腫瘤的發(fā)生（前庭神經(jīng)鞘瘤）腦缺血：血粘度增加,可造成腦部供血不足,甚至引發(fā)腦缺血流感樣癥狀：表現(xiàn)為肌痛，骨骼疼痛，低熱，出汗等癥狀,常發(fā)生在用藥后2h內(nèi),可持續(xù)12h,療程延長(zhǎng)后(>2周),可自行消失目前三十一頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)EPO治療的靶目標(biāo)EPO治療CRAS貧血的靶目標(biāo)值的設(shè)定仍未明確TarngDC推薦≥11克/dl

TarngDCJChinMedAssoc.2007Oct;70(10):424-9.目前三十二頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)EPO應(yīng)用前后對(duì)比目前三十三頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)貧血糾正后的利弊目前三十四頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)關(guān)于鐵劑

ＥＰＯ治療的患者,需進(jìn)行體內(nèi)鐵的監(jiān)測(cè)。血清鐵蛋白是鐵儲(chǔ)備指標(biāo)

轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度反映血漿中循環(huán)鐵量低色素細(xì)胞是監(jiān)測(cè)鐵進(jìn)入紅細(xì)胞的間接指標(biāo)鐵監(jiān)測(cè)目前三十五頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)鐵缺乏“絕對(duì)”鐵缺乏：是指體內(nèi)鐵儲(chǔ)備的耗竭,通常血清鐵蛋白小于100μｇ/Ｌ“功能性”鐵缺乏：是指體內(nèi)鐵儲(chǔ)備充分，而失利用。血清鐵蛋白濃度正常或增高，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<20%目前三十六頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)鐵劑治療的靶目標(biāo)值

美國(guó)國(guó)家腎臟基金會(huì)和透析質(zhì)量控制組織建議，CKI貧血患者補(bǔ)鐵應(yīng)限于下述水平：①血清鐵蛋白在100--1000ug/L之間。②轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度在20--50%之間。目前三十七頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)鐵劑的補(bǔ)充途徑

口服：口服鐵劑胃腸道反應(yīng)多，治療效果欠佳肌肉注射：會(huì)引起注射局部疼痛,導(dǎo)致色素沉著,甚至出現(xiàn)局部血腫,故臨床應(yīng)用較少靜脈補(bǔ)鐵：不僅可以糾正功能性鐵缺乏,而且還可以減少ＥＰＯ的用量臨床研究證明，口服鐵劑不能滿(mǎn)足EPO作用下骨髓產(chǎn)生大量紅細(xì)胞對(duì)鐵的需要，靜脈注射鐵劑效果明顯優(yōu)于口服，尤其對(duì)于年齡≥65歲的老年患者。目前三十八頁(yè)\總數(shù)四十一頁(yè)\編于十二點(diǎn)靜脈補(bǔ)充鐵劑的劑量

1）TSAT＜20%和/或血清鐵蛋白＜100ng/ml，需靜脈補(bǔ)鐵100～125mg/周，連續(xù)8～10周。

2）TSAT≥20%，血清鐵蛋白水平≥100ng/