狼瘡腦病的早期診治

關(guān)于狼瘡腦病的早期診治第1頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月概述系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致的臨床綜合癥；“狼瘡腦病”為臨床習(xí)慣名稱，因該是“狼瘡中樞神經(jīng)病變”；屬于神經(jīng)精神病性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Neuropsychiatricsystemiclupuserythematosus，NPSLE）；除外其他原因?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損害。第2頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月NPSLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)：無菌性腦膜炎；腦血管病變；脫髓鞘綜合癥；頭痛；運動疾?。ㄎ璧赴Y）;脊髓病變；癲癇發(fā)作；急性精神混亂狀態(tài)；焦慮癥；識知功能障礙；情感障礙；精神病；第3頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月急性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（Guillain-Barre′syndrome）；自主神經(jīng)病變；單神經(jīng)病變；多神經(jīng)病變重癥肌無力；顱神經(jīng)病變；神經(jīng)叢病變。NPSLE周圍神經(jīng)系統(tǒng)：第4頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月系統(tǒng)性紅斑狼瘡中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累相當(dāng)常見，發(fā)生率高達24％－51％；臨床表現(xiàn)多種多樣，病情有時進展迅速，且缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)；鑒別診斷時常困難；不典型者易被漏診或誤診；這些都給臨床治療帶來一定困難。第5頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)病機制血管病變：血管炎、血栓、栓塞等；多種自身抗體作用；細(xì)胞因子（IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-a、TNF-a等）；血腦屏障破壞，血中物質(zhì)干擾；其他（如基質(zhì)金屬蛋白酶9，MMP-9等）。第6頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現(xiàn)

SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可分為原發(fā)和繼發(fā)：原發(fā)：即狼瘡腦病，主要直接由上述免疫相關(guān)機制介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；繼發(fā)：主要繼發(fā)于其它器官系統(tǒng)損害或藥物不良反應(yīng)。第7頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月NPSLE發(fā)病危險因素

原發(fā)病SLE病情活動；有NPSLE的發(fā)病史；抗凝脂抗體（特別是抗心磷脂抗體、抗β2-GP-IgG/IgM、狼瘡抗凝物）持續(xù)中-高滴度陽性。第8頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)?。篠LE的任何階段：SLE的活動期、好轉(zhuǎn)期、穩(wěn)定期（可以不伴全身活動）；多出現(xiàn)在SLE病程前5年，其中作為SLE的首發(fā)表現(xiàn)及發(fā)病后1年內(nèi)發(fā)生者約50-60%；當(dāng)只有腦損害而無SLE其他活動表現(xiàn)時，診斷狼瘡腦病需特別排除繼發(fā)因素。NPSLE發(fā)病第9頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月嚴(yán)重狼瘡腦病常見臨床損害

彌漫性：運動障礙：器質(zhì)性腦病綜合征；精神病；情感障礙；無菌性腦膜炎；癲癇；腦血管意外；視神經(jīng)炎；橫貫性脊髓炎；

局灶性：運動障礙；舞蹈癥；小腦共濟失調(diào)；帕金森病。第10頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月輔助檢查典型狼瘡腦病診斷不難，輔檢目的：除外其他原因?qū)е碌哪X損害，以減少誤診；對不典型或早期病例，輔檢目的：早期識別狼瘡腦病診斷，以減少漏診。輔助檢查的目的：第11頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月抗體在狼瘡腦病診斷中的意義抗磷脂抗體（Anti-phospholipidantibodies,aPL）：包括一類抗體，識別抗原：心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙胺醇、磷脂酰膽堿、血小板活化因子、β2-GP-1等；作用機制：促凝、上調(diào)粘附分子（如ICAM、VCAM、E選擇素）等；抗心磷脂抗體與彌散性顯微鏡下腦損害（Diffusemicroscopicbraindamage）、腦血管病變、癲癇、頭痛、舞蹈病、顱神經(jīng)病變有關(guān);狼瘡抗凝物與識知功能障礙有關(guān)。第12頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月抗核糖體P蛋白抗體

（Anti-ribosomalP

antibodies,anti-P）：識別抗原：核糖體60亞基D的P0、P1、P2；NPSLE患者的陽性率30-40%；與NPSLE的精神病變現(xiàn)與抑郁癥表現(xiàn)有關(guān)。第13頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月抗神經(jīng)元抗體

（Anti-neuronalantibodies,anti-N）：識別抗原：神經(jīng)細(xì)胞；作用機制：可能與anti-N與神經(jīng)元細(xì)胞膜間相互作用，干擾神經(jīng)元功能，損害神經(jīng)元細(xì)胞；有報道狼瘡腦病患者CSF中陽性率大95%；NPSLE患者CSF中IgG型anti-N是其血液中8倍；與NPSLE的精神病表現(xiàn)、器質(zhì)性腦病、全身發(fā)作型癲癇等相關(guān)。第14頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月抗神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體

（Anti-glialfibrillaryacidicproteinantibodies,a-GFAP）：識別抗原：神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白；機制：與相應(yīng)抗原結(jié)合，損害血腦屏障功能；60-70%該抗體陽性患者患NPSLE；NPSLE患者CSF中該抗體是無神經(jīng)精神癥狀SLE患者的3倍；第15頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體

（Anti-endothelialcellantibodies,AECA）：識別抗原：分子量10-200kDa內(nèi)皮細(xì)胞抗原，部分與anti-P0抗原相關(guān)；與狼瘡腦病嚴(yán)重的神經(jīng)精神癥狀（如：神經(jīng)病、情緒障礙等）相關(guān)；IgG型AECE與SLEDI呈正相關(guān)。第16頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月抗N甲基天冬氨酸受體抗體

（Anti-N-methyl-D-aspartatereceptors

antibodies,anti-NMDAr）：機制：生理情況下，神經(jīng)細(xì)胞NMDR與谷氨酸鹽結(jié)合，激活離子通道，Ca及Na等內(nèi)流，與空間學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。與抗體結(jié)合干擾生理功能，并過度離子內(nèi)流導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞調(diào)亡。該通道蛋白的NR2A和NE2B亞基的Asp/Glu-Trp-Asp/Glu-Tyr-Ser/Gly表位與dsDNA抗體結(jié)合；CSF中NR2抗體與NPSLE彌散損害（精神分裂、輕度躁狂等）、記憶學(xué)習(xí)障礙等有關(guān)。第17頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月抗微管相關(guān)蛋白2抗體

（Microtubule-associatedprotein2antibodies,

MAP-2）：與神經(jīng)細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合，干擾神經(jīng)細(xì)胞功能，損害神經(jīng)細(xì)胞。MAP-2抗體在NPSLE的陽性率76.5%，在SLE中17%，在其他原因神經(jīng)損害4%。其他抗體：如抗神經(jīng)節(jié)甙抗體等。第18頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月腰穿腦脊液檢查最基本的檢查；異常者高達90%：多表現(xiàn)為腦脊液壓力升高；蛋白升高；有時也可出現(xiàn)白細(xì)胞升高（但多為輕度升高，超過100/mm3者少）。糖及氯化物多正常；細(xì)菌病毒等病原學(xué)檢查應(yīng)為陰性。第19頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月影像學(xué)幫助了解中樞神經(jīng)局灶性損害，對早期及NPSLE的彌漫性損害不敏感；有條件查頭顱單光子發(fā)射CT（singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT）可提高CT對NPSLE診斷的敏感性；陽性結(jié)果對NPSLE的診斷缺少特異性。CT：第20頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月MRI較CT更敏感；MRI可發(fā)現(xiàn)早期腦血管血栓栓塞及腦出血；MRI多部位有片狀T2增強信號多提示有狼瘡腦病；普通MRI正常者，可選擇檢查特殊MRI（如定量MRI等）；MRI或CT均缺少狼瘡腦的特異表現(xiàn)，但有助于診斷和治療。MRI：第21頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月腦電圖：對NPSLE潛在的癲癇診斷有意義，但缺少特異性;神經(jīng)心理測試：如：識知功能的神經(jīng)心理學(xué)評估（Neuropsychologicalassessmentofcognitivefunction），對診斷早期、不典型NPSLE診斷和治療有幫助。肌肉電圖：常用于NPSLE累及脊髓的鑒別診斷。其他。

其他檢查第22頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷參照美國風(fēng)濕病學(xué)院（ACR）1999年關(guān)于NPSLE的診斷建議，當(dāng)SLE患者出現(xiàn)相應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床綜合癥時，除外其他原因?qū)е碌目赡埽稍\斷狼瘡腦?。ㄖ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)狼瘡）。第23頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月NPSLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害無菌性腦膜炎；腦血管病變；脫髓鞘綜合癥；頭痛；運動疾?。ㄎ璧赴Y）;脊髓病變；癲癇發(fā)作；急性精神混亂狀態(tài)；焦慮癥；識知功能障礙；情感障礙；精神病；第24頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月常用治療手段治療前首先必須明確：中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變是原發(fā)或繼發(fā)；狼瘡腦病是以彌漫性炎癥為主亦或以局灶性血栓栓塞為主，或二者兼而有之；評估病變對生命威脅的嚴(yán)重程度。據(jù)此決定治療的積極程度。

第25頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月常用治療手段神經(jīng)精神損害的處理：首先處理神經(jīng)精神并發(fā)癥，特別昏迷、癲癇發(fā)作、癱瘓等可能危及生命的并發(fā)癥；并發(fā)癥的積極處理，同相應(yīng)的原發(fā)型的神經(jīng)精神疾病；治療并發(fā)癥是同時，必須積極治療原發(fā)病。第26頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑對確診狼瘡腦病，特別伴狼瘡活動神經(jīng)系外損害者，首選：劑量：強的松（或相當(dāng)劑量的其他激素）≥1mg/kg/d；療程、減藥及維持用藥：參照SLE的一般治療。第27頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月對病情進展迅速且危及生命者：大劑量激素沖擊治療：劑量：甲基強的松龍1g/m2或1g靜滴每天1次；療程：連續(xù)3～5天，必要時可予以重復(fù)，之后，參照前述狼瘡腦病的治療。第28頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月注意激素與狼瘡腦病導(dǎo)致的神經(jīng)精神癥狀的鑒別：激素導(dǎo)致者，激素的使用劑量?！?mg/kg/d;研究顯示，SLE患者出現(xiàn)的神經(jīng)精神疾病表現(xiàn)中，有激素導(dǎo)致者約5-10%；激素導(dǎo)致者，多表現(xiàn)為情感障礙（93%），很少有精神病表現(xiàn)；不能鑒別時，NPSLE導(dǎo)致處理為妥。第29頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月對激素療效不理想或減量過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)者，特別是彌漫性炎癥為主的狼瘡腦病患者，可聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺：劑量：0.75g/m2～1g/m2/月；療程：根據(jù)患者病情決定。病情控制后可聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤等維持。第30頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月需密切注意藥物的副作用，尤其是感染；聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺沖擊者，需注意骨髓抑制，后者多在沖擊后1～2周內(nèi)出現(xiàn)。近幾十年來，隨著狼瘡腦病的診治水平提高，尤其是激素免疫抑制劑的積極使用，狼瘡腦病的死亡率已大幅度下降，不再是狼瘡急性期死亡的首要原因，而感染仍是目前導(dǎo)致狼瘡患者急性期死亡的主要殺手。第31頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月狼瘡感染臨床表現(xiàn)各種各樣，病原體可為細(xì)菌、真菌、結(jié)核、病毒或其它不典型病原感染，臨床表現(xiàn)可以很不典型，并和原發(fā)病的表現(xiàn)混淆；對上述感染處理原則應(yīng)為：密切監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)，早期積極控制；使用激素及環(huán)磷酰胺過程中還應(yīng)注意其它副作用：如電解質(zhì)紊亂、肝功損害、精神癥狀、胃腸反應(yīng)及膀胱毒性等。第32頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月抗凝對于以局灶性血栓栓塞為主而彌漫性炎癥不明顯的狼瘡腦病，激素及免疫抑制劑確切療效不如彌漫性腦病，應(yīng)加用抗凝治療；肯定腦血栓的APS患者，抗凝治療的目標(biāo)：前瞻性研究：INR3.1-4.0vs2.0-3.0療效相同，但出血不良反應(yīng)：28%vs11%；回顧性研究：高強度抗凝更有效而不良反應(yīng)無差異。第33頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月抗凝對于合并狼瘡全身活動，腦脊液蛋白及細(xì)胞明顯異常，或合并高滴度抗磷脂抗體的局灶型狼瘡腦病，仍主張抗凝治療聯(lián)合應(yīng)用激素加免疫抑制劑。第34頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月鞘內(nèi)注射1995年Valesni首次應(yīng)用鞘內(nèi)聯(lián)合注射甲氨喋呤加地塞米松治療3例頑固性狼瘡腦病；北京協(xié)和醫(yī)院對20多例頑固性狼瘡腦病或存在激素及環(huán)磷酰胺沖擊禁忌的狼瘡腦病患者進行鞘內(nèi)聯(lián)合注射的開放性研究(目前世界上最大樣本的研究)，90%患者臨床癥狀體征得到緩解，腦脊液檢查得到明顯改善，且副作用相對較少。第35頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月鞘注MTX的作用機制甲氨喋呤是一較強免疫抑制劑，但其血腦屏障通透性較差，參照白血病腦病的治療經(jīng)驗，采用鞘內(nèi)聯(lián)合注射，就可發(fā)揮其局部治療作用而避免全身毒副作用。第36頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月鞘注適應(yīng)癥甲基強的松龍及環(huán)磷酰胺沖擊治療無效或效果不理想的狼瘡腦?。淮嬖跊_擊禁忌（如嚴(yán)重感染、消化道出血）的狼瘡腦病；以狼瘡腦病為主要臨床表現(xiàn)而狼瘡全身活動性不強的患者；對頑固危重的狼瘡腦病可與甲基強的松龍沖擊聯(lián)合，以盡可能盡快挽救病人生命，延緩病情進展。第37頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月

鞘注禁忌癥存在腰穿禁忌的患者；合并存在顱內(nèi)感染的狼瘡腦?。粚装编┻蔬^敏的狼瘡腦病。第38頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月鞘注操作方法及注意事項常規(guī)腰穿后，用生理鹽水（3ml）稀釋甲氨喋呤及地塞米松各10～20mg，鞘內(nèi)緩慢推注，注意無菌操作，并用腦脊液不斷稀釋（“按摩注射法”），推注時間不短于5分鐘；如推注過快，患者可能出現(xiàn)雙下肢燒灼感或頭痛，個別患者甚至可出現(xiàn)一過性大小便失禁等較嚴(yán)重不良反應(yīng)；可間隔1周重復(fù)一次，一般不超過4次，病情危重者適當(dāng)可增加次數(shù)。第39頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月鞘注治療狼瘡腦病的臨床評價狼瘡腦病首選甲基強的松龍沖擊或聯(lián)合免疫抑制劑治療，大多數(shù)患者有效，一部分效果不佳或無效的患者，或合并存在嚴(yán)重感染等激素沖擊禁忌者，過去這部分患者的預(yù)后很差，鞘內(nèi)注射治療的開展，明顯改善這部分患者的預(yù)后，使其病情得到有效了控制，且其治療毒副作用較輕，嚴(yán)重毒副反應(yīng)較少。第40頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月鞘注存在問題鞘內(nèi)聯(lián)合注射的長遠(yuǎn)效果如何以及有無其它毒副反應(yīng)？甲氨喋呤與地塞米松聯(lián)合鞘注是否一定優(yōu)于單純鞘注地塞米松，二者聯(lián)用是否有協(xié)同作用？鞘內(nèi)注射的最佳劑量及療程有待于摸索。第41頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月血漿置換血漿置換對頑固性狼瘡腦病的治療作用目前仍有爭議；由于其價格昂貴，設(shè)備技術(shù)要求高，一般基層醫(yī)院難以開展，且血漿置換并發(fā)癥較多，容易繼發(fā)感染，對心腎功能不好患者應(yīng)用亦應(yīng)謹(jǐn)慎，目前不作為首選治療方案；對于以血栓性血小板減少性紫癜（TTP）為主要臨床特點的狼瘡腦病患者可考慮首先選擇血漿置換。第42頁，課件共47頁，創(chuàng)作于20