兒童內(nèi)分泌疾病及遺傳代謝病的規(guī)范化診療常規(guī)-肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\療

肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃杂址Q威爾遜病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病，以銅在肝臟、腦、腎臟中大量積聚為特征。臨床特點損害。一、病因肝豆?fàn)詈俗冃允怯捎赪D基因突變引起WD蛋白功能降低或喪失而致病，WD基因已被克隆并定位于13q14，3，基因全長約80kb，含有21個外顯子，編碼1411個氨基酸組成的P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶(ATP7B)，故又稱ATP7B基因。ATP7B是由ATP提供能量的銅轉(zhuǎn)運(yùn)泵，主要分布在肝臟和腎臟中，而少見于心、腦、肺、肌肉等組織，其生理功能為促使銅離子活化，使金屬銅結(jié)合到人銅藍(lán)蛋白等銅結(jié)合蛋白中，從而維持正常的銅代謝?；蛲蛔冇绊懨富钚?，導(dǎo)致銅藍(lán)蛋白合成減少。從而影響銅從膽汁中的排泄，自膽汁中排出銅量減少，使銅代謝紊亂，致使血液中非銅藍(lán)蛋白結(jié)合的銅含量增高，肝內(nèi)銅沉積過多，并且在腦(尤其是基底節(jié))、腎、角膜，以及其他組織也有大量銅沉積。目前國內(nèi)外已報道的WD基因突變共有300余種，中國人的突變特征與歐美白種人存在著明熱區(qū)。二、診斷要點1．臨床表現(xiàn)臨床可分為以下三個階段。 (1)無癥狀階段：患兒肝臟內(nèi)銅的貯積在嬰兒期即已開始，但很少在6歲以前出現(xiàn)癥狀，此期除尿銅增高外一切正常。 (2)肝損害階段：6~8歲以后逐漸出現(xiàn)肝臟受損癥狀，起病兒可迅速惡化至急性肝功能衰竭。約15％的患兒在肝病癥狀前可發(fā)生溶血性貧血。本階段患兒尿銅明顯增高，血清銅藍(lán)蛋白的含量低下，一般尚無K－F環(huán)。 (3)肝外組織損害階段：一般在12歲以后逐漸出現(xiàn)其他器官功能受損的癥狀，此時尿銅更高，血清銅藍(lán)蛋白明顯低下。1)神經(jīng)系統(tǒng)：早期構(gòu)語困難，動作笨拙或不自主運(yùn)動，表情呆板、吞咽困難、肌張力改變等；晚期常見行為異常和智能障礙。中毒。3)角膜色素(K－F)環(huán)：常伴隨神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，開始時銅在角膜周緣的上、下方沉積為主，逐漸形成環(huán)狀，呈棕黃色。4)背部或關(guān)節(jié)疼痛，X線下可見骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)間隙變窄或骨贅生等。 (1)血清銅藍(lán)蛋白：正常人為200~400mg／L，患兒低于200 (2)24小時尿銅排出量：正常人小于40μg／24h，患兒明顯升高，常達(dá)100~1000μg／24h。尿銅排出量有助于觀察治療效果和指導(dǎo)用藥劑量。 (3)肝細(xì)胞含銅量測定：正常人為20μg／g(干重)，患兒可達(dá)200~3000μg／g。 (4)放射性核素銅結(jié)合試驗：1次給予患者64Cu或67Cu(半衰期分別為12和61小時)1．11×1010~1．85×1010Bq，靜脈注射，5~10分鐘、1小時、2小時、4小時、24小時和48小時各采血1次，檢測其放射量。正常人4~48小時之間呈持續(xù)上升，而患者在4小時后持續(xù)下降，其48小時血樣的記數(shù)僅為4小時的一半。3．基因診斷肝豆?fàn)詈俗冃詾閱位蜻z傳性疾病，檢測突變基因是明確診斷最為有效的方法，而且基因診斷對肝豆?fàn)詈俗冃园Y狀前患者和雜合子者的檢出也具有重要臨床意義，這對肝豆?fàn)詈俗冃缘脑缙谠\斷和治療及優(yōu)生優(yōu)育有重要意義。由于基因檢測技術(shù)的要求較高，目前只能在少數(shù)實驗室開展，尚未成為臨床常規(guī)檢查方法。三、鑒別要點1．范可尼綜合征本病為多發(fā)性遠(yuǎn)曲小管功能障礙性疾病，因遠(yuǎn)曲小管對多種物質(zhì)吸收的障礙，造成生長發(fā)育遲緩、佝僂病、肌無力等癥狀出現(xiàn)，并可出現(xiàn)氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等。胱氨酸增多型可在裂隙燈下見到角膜、結(jié)合膜上有六角形結(jié)晶體，但K－F環(huán)陰性，血銅藍(lán)蛋白正常。2．肝炎后肝硬化部分乙型肝炎可發(fā)展為肝硬化，其特點為有乙型肝炎病史、肝脾大、肝功能受損，乙型肝炎病毒的免疫學(xué)指本病無錐體外系神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，無K－F環(huán)，無血清銅減低和尿銅增高，血銅藍(lán)蛋白正常。3．慢性腎臟疾病肝豆?fàn)詈俗冃砸蛩[、蛋白尿、血尿、腎功能障礙而被誤診為慢性腎炎、腎病綜合征、肝腎綜合征、腎功能不全。在腎病綜合征，因蛋白尿使血銅藍(lán)蛋白降低，但這些腎臟病無K－F環(huán)，有慢性腎臟疾病的其他輔助檢查特點，如高脂血癥、低補(bǔ)體血癥等，腎活檢可確診。四、規(guī)范化治療1．低銅飲食避免食用含銅過高的食物，如動物肝臟、貝殼類海鮮、堅果、蘑菇、巧克力等。每日食物中含銅量不應(yīng)大于1mg。如當(dāng)?shù)仫嬘盟~量高，可飲用去除礦物質(zhì)的凈化水。2．用藥常規(guī)治療原則為減少銅的攝入和增加銅的排出，避免銅在體內(nèi)組織的沉積，恢復(fù)和改善機(jī)體正常的生理功能。 (1)銅絡(luò)合劑。1)D－青霉胺(PCA)：是目前最常用的藥物，可絡(luò)合銅離子使其轉(zhuǎn)化為可溶性物質(zhì)經(jīng)尿液排出。劑量為20mg／(kg·d)，分2~3次口服。一般10歲以下兒童全日量為0．5~0．75g，年長兒2)二巰丙磺酸鈉(DMPS)∶是二巰基丙醇的鈉鹽，DMPS1g溶于5％葡萄糖液500ml中緩慢靜脈滴注，每日1次，連用6日為一療程，治療4個療程，尿排銅較治療前增加約10倍，且絕大部分患者臨床癥狀得到改善。3)二巰基丁二酸(DMSA)：是一種金屬解毒藥，靜脈、口服均可使用，DMSA1~2g，每日2次，口服，6周為一療程，尿排銅增加，臨床癥狀改善。由于DMSA的臨床應(yīng)用可以明顯緩解患者的病情，對服用青霉胺嚴(yán)重過敏或其他嚴(yán)重副反應(yīng)者可以用DMSADMPS為最佳，口服藥則以PCA為最好，DMSA次之。 (2)鋅劑：可促使肝和腸黏膜細(xì)胞分泌金屬硫，并與銅離子結(jié)合減少腸道銅的吸收。1)補(bǔ)充鋅的劑量：常以元素鋅來計算。如兒童體重低于45kg，每次服用元素鋅25mg，每日3~4次；如兒童體重大于45kg，每次服用元素鋅50mg，每日3~4次。2)常用藥物：常用硫酸鋅(每100mg含元素鋅20mg)，兒童少數(shù)患兒用藥后可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉或肢體發(fā)麻等不適反應(yīng)，但不影響用藥。其他藥物還有醋酸鋅、葡萄糖酸鋅等，消化道反應(yīng)都較小。3．其他治療有錐體外系癥狀時，可應(yīng)用左旋多巴、苯海索 (安坦)、氟哌啶醇、東莨菪堿等藥物治療。對肝、腎、造血、骨關(guān)節(jié)等病癥可按具體病情適當(dāng)處理。4．肝移植發(fā)生急性肝功能衰竭或失代償性肝硬化者，經(jīng)上述治療無效者可行肝移植術(shù)。五、轉(zhuǎn)院標(biāo)準(zhǔn)在上述診斷標(biāo)準(zhǔn)中，血清銅藍(lán)蛋白水平顯著降低、角膜K－F環(huán)陽性和基因檢測異常等指標(biāo)被公認(rèn)為金標(biāo)準(zhǔn)。然而大多數(shù)基層醫(yī)院不能檢測血清銅藍(lán)蛋白，不少基層臨床醫(yī)師對這幾項指標(biāo)的認(rèn)識不夠全面，故在臨床上常無法作出正確的判斷。臨床出現(xiàn)下列情況應(yīng)懷疑肝豆?fàn)詈俗冃裕D(zhuǎn)至上級醫(yī)院進(jìn)行確診。1．其他病因不能解釋的肝臟疾病；不能解釋的持續(xù)性血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高；不能解釋的暴發(fā)性肝炎合并溶血性貧血；以及不能解釋的持續(xù)性氨基酸尿，常見于兒童患者。2．其他病因不能解釋的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是錐體外系疾病諸如肢體震顫、肢體運(yùn)動障礙、音量變小或低沉、流涎、吞咽困難等；其他病因不能解釋的精神障礙，如學(xué)習(xí)成績逐漸減退、反應(yīng)遲鈍、性格改變和智力落后等，這些情況常見于青少年患者。3．家族史中有相同或類似疾病(肝、腎、血液、骨關(guān)節(jié)疾病及精神異常)的患者，特別是患兒的近親，如同胞、堂或姨表兄弟姊妹等。六、預(yù)后評估肝豆?fàn)詈俗冃允巧贁?shù)幾種可以治療的神經(jīng)遺傳病之一。早期診斷、早期治療對患者的預(yù)后影響