糖尿病藥物的合理選擇

關(guān)于糖尿病藥物的合理選擇第1頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第2頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低1%危險(xiǎn)降低

(P<.0001)1%糖尿病相關(guān)死亡心肌梗死微血管并發(fā)癥截肢或因?yàn)橥庵軇?dòng)脈疾病死亡21%14%37%43%相對(duì)危險(xiǎn)N=3642UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.StrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.第3頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月2型糖尿病綜合控制目標(biāo)第4頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月CDS指南強(qiáng)調(diào)控糖目標(biāo)個(gè)體化合理控制目標(biāo)（HbA1c<7%）適合大多數(shù)非妊娠成年患者更嚴(yán)格（如<6.5%）的目標(biāo)病程較短、預(yù)期壽命較長、沒有并發(fā)癥、未合并心血管疾病，且不發(fā)生低血糖的患者更寬松的目標(biāo)（如<8.0%）有嚴(yán)重低血糖史、預(yù)期壽命較短、有顯著微血管或大血管并發(fā)癥、嚴(yán)重合并癥、病程較長，難以達(dá)到常規(guī)目標(biāo)者、學(xué)齡期兒童、精神病患者。避免出現(xiàn)急性高血糖癥狀或與其相關(guān)的并發(fā)癥第5頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病治療How我們?nèi)绾沃委熖悄虿。可钯|(zhì)量↑死亡率↓減少并發(fā)癥減少危險(xiǎn)因素行為改變第6頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病綜合治療——5駕馬車教育運(yùn)動(dòng)飲食監(jiān)測(cè)藥物第7頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月二塊基石第8頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月合“理”治療選擇“科學(xué)”“人文”藥理作用機(jī)制循證醫(yī)學(xué)有效性安全性額外心血管保護(hù)副作用病人意愿方便性價(jià)格（費(fèi)用效益比）第9頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.高血糖胰島β細(xì)胞胰島素分泌受損胰島α細(xì)胞胰高血糖素分泌增多葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙腸促胰素反應(yīng)減低脂解作用增強(qiáng)肌肉組織葡萄糖攝取減少糖尿病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜未明第10頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月11糖尿病治療藥物層出不窮192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素α-糖苷酶抑制劑達(dá)美康緩釋片格列美脲胰島素類似物餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑第11頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月去安慰劑效應(yīng)后的療效安全性比較傳統(tǒng)降糖藥新型降糖藥第12頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第13頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月口服降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用原則機(jī)制互補(bǔ)覆蓋血糖譜副作用不重疊一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可聯(lián)用3種藥物，避免聯(lián)用4種及以上藥物第14頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月雙胍類藥物藥物:二甲雙胍苯乙雙胍抑制肝血糖輸出次要作用降低糖在胃腸道的吸收提高外周組織的葡萄糖攝取15主要作用次要作用促進(jìn)抑制抑制餐后血糖吸收肝臟血糖輸出葡萄糖在外周組織的攝取和利用糖原分解氨基酸甘油脂肪酸乳酸二甲雙胍肌肉脂肪糖異生第15頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月雙胍類：二甲雙胍?優(yōu)點(diǎn)減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見低血糖安全性高體重增加少對(duì)血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS)?缺點(diǎn)乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)達(dá)到50%不耐受達(dá)到4%禁忌癥：

腎功能損害心衰需要藥物治療缺氧狀態(tài)第16頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2第17頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素增敏劑通過激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARγ受體來提高胰島素的敏感性改善?細(xì)胞功能單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小對(duì)高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏劑類第18頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月PPAR激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮類(TZD)的作用機(jī)制增加對(duì)胰島素的反應(yīng)增加葡萄糖攝取降低脂肪酸釋放屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與RXR合成二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān)第19頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月噻唑烷二酮類：生物效應(yīng)●加速脂肪細(xì)胞分化●增加游離脂肪酸的攝取及儲(chǔ)存；提高皮下脂肪的蓄積vs.內(nèi)臟脂肪●降低甘油三酯水平從而減輕胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加（GLUT1和GLUT4易位）●

TNF-a表達(dá)減少●不增加或輕微增加胰島素分泌，胰島素增敏劑第20頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月可能原因TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留水腫患者慎用心衰NYHA分級(jí)Ⅰ和Ⅱ級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)心功能NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！血管擴(kuò)張機(jī)制不明直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運(yùn)轉(zhuǎn)通道第21頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)50年代開始用于臨床20世紀(jì)60年代開始用于臨床20世紀(jì)90年代初期用于臨床20世紀(jì)90年代后期開始用于臨床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齊特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑

瑞格列奈那格列奈第22頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月促分泌劑與SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲

D860格列齊特那格列奈格列吡脲米格列奈BT第23頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月磺脲類藥物的藥理作用——共性通過胞吐

分泌胰島素去極化KATP

通道關(guān)閉通道打開K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲類Ca2+

內(nèi)流

Ca2+葡萄糖第24頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素促泌劑：

磺脲類、格列奈類、苯丙氨酸衍生物增加基礎(chǔ)/餐后胰島素水平依靠?細(xì)胞功能減少糖化血紅蛋白0.5%-1.5%用量

磺脲類：1—2次/天

格列奈類、苯丙氨酸衍生物：3次/天體重增加、過敏、低血糖第25頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月磺脲類藥物禁忌癥

已知對(duì)該藥物有低血糖反應(yīng)

DKA(酮癥酸中毒)

1型糖尿病推薦的劑量范圍

格列美脲：1-4mgQD格列吡嗪控釋片：5-20mgQD格列苯脲：1.25-10mgQD或分次給藥調(diào)整劑量

如有需要每周一次(取決于作用機(jī)制)第26頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月不同長效制劑（一天一次）的劑型特點(diǎn)基質(zhì)劑型惰性基質(zhì)親脂基質(zhì)親水基質(zhì)表殼劑型不溶解表層可滲透表層動(dòng)力滲透系統(tǒng)由動(dòng)力泵控制的釋放系統(tǒng)藥物恒定釋放藥物可調(diào)節(jié)釋放藥物延遲釋放普通長

效制劑半衰期長；有活性

代謝產(chǎn)物有效血藥濃度

維持時(shí)間延長持續(xù)釋放劑型（緩釋或控釋制劑）第27頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月磺脲類藥物（SUs）藥物格列本脲（Diabeta?,賽諾菲-安萬特;國產(chǎn)制劑）格列吡嗪（瑞易寧?XL,輝瑞；國產(chǎn)制劑）格列喹酮（糖適平，雙鶴）格列奇特（達(dá)美康，施維雅）格列美脲（亞莫利?,賽諾菲-安萬特）作用機(jī)制刺激B細(xì)胞，促進(jìn)胰島素釋放療效HbA1C

下降1.0%–1.5%降低空腹血糖（FPG）和餐后血糖(PPG)給藥方法及劑量口服,每日1～3次餐前服用28第28頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月磺脲類藥物（SUs）適應(yīng)癥2型糖尿病單純飲食和運(yùn)動(dòng)治療不能控制者單藥治療聯(lián)合用藥禁忌癥1型糖尿病患者

糖尿病酮癥酸中毒（DKA）

已知對(duì)藥物過敏注意事項(xiàng)在腎功能減低、老年人等其他情況下可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，請(qǐng)注意安全性及耐受性低血糖體重增加29第29頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月瑞格列奈適應(yīng)癥

單一療法聯(lián)合其他口服藥治療用法用量藥片規(guī)格：0.5、1、2mg餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始劑量未使用過口服藥：每餐前0.5mg使用過口服藥物：每餐前1-2mg1-2周可見最大藥效第30頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月那格列奈D-苯丙氨酸衍生物刺激?細(xì)胞分泌胰島素

迅速

持續(xù)時(shí)間短

依賴葡萄糖水平餐時(shí)服用控制餐后高血糖及改善血糖控制減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)第31頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月

α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第32頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月a糖苷酶抑制劑延遲CHO消化、吸收餐時(shí)碳水化合物降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃腸脹氣肝酶升高（少見）DKA（酮癥酸中毒）、腸炎、結(jié)腸潰瘍第33頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月拜唐蘋?控糖“消峰去谷”減少血糖波動(dòng)EurJClinInvest.1994;24Suppl3:40-44.一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、交叉對(duì)照研究，入選OGTT存在單純反應(yīng)性低血糖患者(n=9)，隨機(jī)給予拜唐蘋?100mg或安慰劑比較用藥后兩組血糖變化情況OGTT：口服葡萄糖耐量試驗(yàn)第34頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月口服降糖藥無法避免的繼發(fā)失效年度損失（%yr）通過體內(nèi)平衡評(píng)估（HOMA-B）基于一項(xiàng)為期6個(gè)月、重復(fù)測(cè)量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值KahnSEetal.NEngljMed.2006;355;2427-2443第35頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治療方法Incretin腸促胰島激素第36頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月腸促胰島激素效應(yīng)Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,IR-胰島素（mU/l）80604020–10–5601201800******時(shí)間（分）腸促胰島激素

作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010時(shí)間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負(fù)荷（50g/400ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注900180270血漿葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者第37頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月腸促胰島激素:GLP-1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.第38頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月GLP-1(DPP-4抑制劑

)的作用機(jī)制

活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放

餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1&GIP)葡萄糖依賴性的葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用BetacellsAlphacells

外周組織對(duì)葡萄的攝取第39頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月GLP-1:葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者

胰島素和胰高糖素水平的作用葡萄糖

胰高糖素當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰高糖素的分泌抑制作用即減弱當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰島素的分泌刺激作用即減弱*P<0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射時(shí)間pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105安慰劑GLP-1胰島素2.500000NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744–30第40頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康對(duì)照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖負(fù)荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright?1986Springer-Verlag.Vilsb?llT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱第41頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時(shí)。。。?刺激胰島素分泌?抑制胰高血糖素分泌?減緩胃排空?改善胰島素敏感性?減少食物攝取長期影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：促進(jìn)?細(xì)胞增殖和維持?細(xì)胞功能第42頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月腸促胰島激素通過DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1GIP釋放無活性GLP-1GIP進(jìn)餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘第43頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月DPP-4酶抑制劑的特性口服治療內(nèi)源性的GLP-1水平隨進(jìn)食短暫增加DPP-4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用

胰島素釋放具有血糖依耐性

減少肝糖生成

提高外周組織葡萄糖利用

飽腹感

?細(xì)胞的保護(hù)/再生/恢復(fù)第44頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑(DPP-4i’s)藥物西格列汀，沙格列汀，阿格列汀，

利格列汀作用機(jī)制通過抑制DPP-4，延長腸促胰島素作用增加葡萄糖依賴的胰島素分泌抑制胰高血糖素釋放和肝臟葡萄糖輸出藥效HbA1C

下降0.4%–0.9%降低空腹血糖（FPG）和餐后血糖(PPG)給藥方法及劑量口服，每日一次

進(jìn)食不影響療效45第45頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第46頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)糖尿病嚴(yán)重危害人類健康危害治療個(gè)體化第47頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第48頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月謝謝聆聽第49頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月?細(xì)胞功能隨著時(shí)間推移呈進(jìn)行性下降第50頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月新診2型糖尿病短期強(qiáng)化胰島素治療路徑第51頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月人胰島素原第52頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素3D結(jié)構(gòu)胰島素二聚體胰島素六聚體第53頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月第54頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素治療適用人群1型糖尿病患者新發(fā)2型糖尿病有明顯高血糖癥狀、發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒者新診斷且與1型糖尿病鑒別困難者2型糖尿病在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上血糖仍然未達(dá)到控制目標(biāo)者糖尿病病程中出現(xiàn)無明顯誘因的體重顯著下降者第55頁，課件共62頁，創(chuàng)作于2023年2月較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療HbA1c>7%胰島素起始治療方案基礎(chǔ)胰島素睡前注射（中效人胰島素/長效胰島素類似物）預(yù)混胰島素每日1-2次注射（預(yù)混人胰島