腫瘤內(nèi)科基本原則現(xiàn)狀進(jìn)展

關(guān)于腫瘤內(nèi)科基本原則現(xiàn)狀進(jìn)展第1頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月局部治療：手術(shù)放射治療射頻消融、激光……全身治療：化療(細(xì)胞毒藥物)

內(nèi)分泌治療生物治療靶向治療中醫(yī)中藥治療

腫瘤治療無(wú)限生長(zhǎng)新生血管形成侵襲和轉(zhuǎn)移無(wú)限增殖凋亡逃逸對(duì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)不敏感腫瘤細(xì)胞第2頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物

1.表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)5.TS

第3頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物

1.EGFR表皮生長(zhǎng)因子受體

EGFR外顯子19缺失或外顯子21L858R

突變可以預(yù)測(cè)接受EGFR-TKI治療受益的情況，但是不能預(yù)測(cè)患者的生存預(yù)后這些突變見(jiàn)于近10-15%的白種人和30-40%的亞洲人。

IPASS研究顯示：19外顯子缺失，RR：90-100%TTP：12個(gè)月

OS：34個(gè)月21外顯子突變：RR：60%TTP：5個(gè)月

OS：20個(gè)月

第4頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物2.K-ras

1）攜帶K-ras突變的患者生存期短于K-ras野生型在Slebos及Mitsudomi等報(bào)告的兩組數(shù)據(jù)中均得以驗(yàn)證

2）突變意味鉑類(lèi)/長(zhǎng)春瑞濱治療無(wú)效在加拿大輔助化療試驗(yàn)（JBR10）中發(fā)現(xiàn)K-ras基因突變患者不能從鉑類(lèi)/長(zhǎng)春瑞濱輔助治療中獲益。

3）突變意味EGFR-TKI治療不受益幾項(xiàng)研究中顯示12,13密碼子突變患者EGFR-TKI治療不受益

第5頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物3.ERCC1（1）高表達(dá)患者生存更加但與治療無(wú)關(guān)

一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明ERCC1高表達(dá)非治療后患者中位生存期為55個(gè)月而低表達(dá)患者中位生存期為42個(gè)月。（2）高表達(dá)對(duì)含鉑化療無(wú)效多項(xiàng)轉(zhuǎn)化研究已經(jīng)證明ERCC1高水平患者耐藥而低水平患者敏感，可見(jiàn)于國(guó)際肺癌輔助化療研究（IALT）的一項(xiàng)研究結(jié)果及Bepler等報(bào)導(dǎo)的一項(xiàng)結(jié)果。

第6頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物4.RRM1

（1)RRMImRNA高表預(yù)示生存結(jié)果更佳但與治療無(wú)關(guān)在一組I期患者（N=187）中獨(dú)立驗(yàn)證，高表達(dá)者中位總生存超過(guò)120個(gè)月，而低表達(dá)這超過(guò)60.2個(gè)月。（2）RRMImRNA高表達(dá)預(yù)示吉西他濱為基礎(chǔ)的化療效果差該結(jié)果已在BepLer等報(bào)導(dǎo)的一項(xiàng)隨機(jī)III期臨床研究中得以證明，其水平高表達(dá)與吉西他濱為基礎(chǔ)的化療療效負(fù)相關(guān)。

第7頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非小細(xì)胞肺癌

對(duì)影相學(xué)檢查的再認(rèn)識(shí)

第8頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物

1.表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第9頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物

1.表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第10頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物

1.表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第11頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物

1.表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第12頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物

1.表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第13頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物

1.表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第14頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物

1.表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第15頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物

1.表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第16頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非小細(xì)胞肺癌

預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物目前可以作為NSCLC的預(yù)后判斷和療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物

1.表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）

2.核苷酸剪切修復(fù)復(fù)合體（ERCC1）的5’核苷酸內(nèi)切酶

3.K-ras癌基因

4.核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)亞基（RRM1)

第17頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

化療在腫瘤治療中的應(yīng)用輔助治療新輔助治療根治性化療姑息性化療放化療同時(shí)進(jìn)行(同步化放療)生物化療化療+靶向治療第18頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

抗腫瘤藥物發(fā)展40s

氮芥50s環(huán)磷酰氨、氟尿嘧啶70s阿霉素、鉑類(lèi)藥物80s紫杉類(lèi)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑00s分子靶向治療20世紀(jì)下半葉:以細(xì)胞毒藥物為主，新的藥物不斷出現(xiàn)20世紀(jì)末~21世紀(jì)

Cytotoxics繼續(xù)發(fā)展新的分子靶點(diǎn)藥物(EGFRVEGF)

Biotherapy研究

GeneTherapy?第19頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

傳統(tǒng)化療藥物與分子靶向藥物的對(duì)比

傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物作用靶點(diǎn)細(xì)胞周期癌特異蛋白分子

DNA,RNA或蛋白質(zhì)核苷酸片斷信號(hào)傳導(dǎo)通路選擇特異性選擇性差特異性治療窗窄毒性毒性大低的非特異性毒性造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)易與內(nèi)分泌、生物品、器官化療、放療聯(lián)合治療治療療效姑息作用有可能通過(guò)檢測(cè)基因的突不能預(yù)測(cè)變和其它標(biāo)志物預(yù)測(cè)療效差別很大達(dá)到個(gè)體化治療

第20頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

腫瘤生物靶向治療使個(gè)體化治療成為可能辨靶施治

美羅華(Rituximab)B-NHL(CD20+)

赫賽汀(Trastuzumab)乳腺癌(Her-2高表達(dá))

愛(ài)必妥(Cetuximab)結(jié)直腸癌(K-ras野生型)

格列衛(wèi)(Imatinib)CML、胃腸道間質(zhì)瘤(CD117)同病異治

乳腺癌(Her-2高表達(dá)與低表達(dá))

結(jié)直腸癌(K-ras野生型與突變型)

非小細(xì)胞肺癌(EGFR突變型與野生型)異病同治

Her-2高表達(dá)(乳腺癌、胃癌)Avastin—VEGF？(結(jié)直腸癌、非鱗癌不咳血NSCL、乳腺癌?腎癌、膠質(zhì)瘤)第21頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞毒化療藥物分子靶向藥物第22頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

腫瘤細(xì)胞周期Tc(細(xì)胞周期)S期：DNA合成期，DNA含量增加1倍G2期：以S期合成的DNA為模板轉(zhuǎn)錄合成RNA，再翻譯合成蛋白質(zhì)M期：有絲分裂期，生成兩個(gè)含有全部遣傳信息的子細(xì)胞G1期：子細(xì)胞合成RNA和蛋白質(zhì)，繼續(xù)長(zhǎng)大為S期合DNA作準(zhǔn)備第23頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

腫瘤細(xì)胞群的組成增殖部分：S期細(xì)胞對(duì)細(xì)胞周期特異性藥物敏感。M、G1、G2期細(xì)胞對(duì)細(xì)胞周期非特異性藥物及放療較敏感。非增殖部分：G0期細(xì)胞為延長(zhǎng)的G1期，處在靜止?fàn)顟B(tài)對(duì)周期非特異性藥物部分敏感或不敏感，與腫瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)。C細(xì)胞為終末細(xì)胞，對(duì)化療無(wú)意義。第24頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

化療藥種類(lèi)烷化劑抗代謝藥抗腫瘤抗生素植物類(lèi)激素類(lèi)其他(鉑類(lèi)、亞硝脲類(lèi)、PCB、HU)第25頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

常用的細(xì)胞周期非特異性藥物烷化劑

CTXIFOHN2MELCLBBUSM25抗腫瘤抗生素

ADMEPITHP-ADMMMCACD亞硝脲類(lèi)

BCNUCCNUMe-CCNUACNU雜類(lèi)

DDPCBPL-OHPDTICPCB第26頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

常用的細(xì)胞周期特異性藥物S期特異性藥物

Ara-C5-FUFT-207UFTMTX6-MP6-TGGEMXelodaHUPDMHTPTTPTCPT-11VP-16VM26AlimtaM期特異性藥物

VCRVLBVDSNVBTaxolTaxotereG1期特異性藥物

L-ASP

腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇G2期特異性藥物

BLMPYM第27頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

細(xì)胞毒化療藥物的缺點(diǎn)(1)

細(xì)胞毒藥物缺乏選擇性

骨髓抑制：粒細(xì)胞缺乏，感染血小板減少，出血免疫抑制：感染粘膜上皮損傷：口腔炎，胃腸炎，惡心/嘔吐，腹瀉，便血脫發(fā)

第28頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

器官毒性

ADR：心臟毒性BLM：肺纖維化DDP：腎毒性L-OHP、VCR、PTX：神經(jīng)毒性BCNU：肝毒性

細(xì)胞毒化療藥物的缺點(diǎn)(2)第29頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

常用細(xì)胞毒化療藥近期毒性立即毒性：惡心、嘔吐、局部刺激、皮膚紅斑、皮疹、過(guò)敏反應(yīng)、發(fā)熱、腹痛、腹瀉近期毒性：骨髓抑制、肝損傷、腎損傷、心臟毒性、肺纖維化、粘膜炎、口炎、皮膚色素沉著、脫發(fā)、藥物性膀胱炎、中樞及耳、周?chē)窠?jīng)毒性、第30頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

細(xì)胞毒化療藥可能引起的遠(yuǎn)期毒性器官特異性：

心(心律失常、心衰)，肺(呼吸功能障礙、纖維化)，肝(肝功衰竭)，腎(腎功表衰竭)，神經(jīng)病變，性腺(不育癥、乳房女性化)全身性：

免疫功能障礙致畸腫瘤(包括白血病)第31頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

化療適應(yīng)癥化療敏感腫瘤綜合治療的重要組成部分不敏感腫瘤局部用藥可提高療效實(shí)體瘤術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者癌性積液、腔內(nèi)化療姑息治療、減輕癥狀第32頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

聯(lián)合化療方案藥物選擇原則單藥有效不同的作用機(jī)制，有增效或協(xié)同作用不同的劑量限制性毒性，聯(lián)合時(shí)可全量或幾乎全量應(yīng)使用藥物最合適的劑量和方案給藥間期及無(wú)治療期盡可能短至敏感組織的恢復(fù)不同的耐藥模式，最小的交叉耐藥第33頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

化療禁忌癥一般情況差、KPS<60分、惡液質(zhì)、年老體弱者造血功能低下、骨髓轉(zhuǎn)移肝腎功能異常嚴(yán)重心血管、肺動(dòng)能障礙，腎上腺皮質(zhì)功能不全多程化療、大面積放療后嚴(yán)重感染、嚴(yán)重并發(fā)癥第34頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

化療并發(fā)癥感染出血穿孔尿酸結(jié)晶第35頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

化療藥給藥途徑口服肌肉注射靜脈注射腔內(nèi)注射動(dòng)脈插管腫瘤內(nèi)注射局部外敷第36頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

化療注意事項(xiàng)確診明確化療的目的制定化療方案停藥指征觀察指標(biāo)、評(píng)價(jià)近期療效采取相應(yīng)預(yù)防藥物毒性措施監(jiān)測(cè)血象、肝、腎功能變化隨訪評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效第37頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞毒化療藥物分子靶向藥物第38頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月效/副比理想的新型藥物

靶向治療(TargetedTherapy;NovelAgent)主要針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)一些特有的生物學(xué)標(biāo)志或信號(hào)傳導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)或酶(表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶)為了與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物(cytotoxicdrugs)區(qū)別，這類(lèi)藥物被稱(chēng)為細(xì)胞增殖抑制藥(cytostaticdrugs)第39頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月人類(lèi)基因圖譜有10多萬(wàn)基因,其中3萬(wàn)多與腫瘤有關(guān):形成網(wǎng)絡(luò)及調(diào)控尤其是細(xì)胞傳導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控,細(xì)胞傳導(dǎo)系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控是腫瘤增殖.分化.轉(zhuǎn)移.血管形成.調(diào)亡及和化/放療療效有關(guān)。人體有518個(gè)蛋白激酶,其中100個(gè)為酪氨酸激酶,>50%酪氨酸激酶參與人腫瘤的發(fā)生發(fā)展.酪氨酸酶活化需磷酸化針對(duì)酪氨酸酪酶的小分子化合物或針對(duì)單個(gè)基因的單抗靶向治療不能解決全部腫瘤的治療問(wèn)題。

靶向藥物治療的挑戰(zhàn)第40頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月？第41頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

靶向治療的目標(biāo)

阻斷生長(zhǎng)：化療是以非特異性的細(xì)胞毒藥物抑制和/或破壞惡性細(xì)胞，但癌細(xì)胞的抑制和/或破壞伴隨著正常細(xì)胞的抑制和/或破壞；阻斷癌細(xì)胞中的特異性信號(hào)可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖停止，免除正常細(xì)胞受損。靶向作用可涉及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的多個(gè)受體。阻斷血管生成：血管生成在腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展中具有重要作用，當(dāng)阻斷誘導(dǎo)血管生成的信號(hào)時(shí)，血管生成被停止，腫瘤細(xì)胞不再能夠獲得生長(zhǎng)所需的足夠氧氣和營(yíng)養(yǎng)成分。(mAb可通過(guò)阻斷特異性生長(zhǎng)因子或生長(zhǎng)因子受體，小分子TKI可抑制受體酪氨酸激酶活性而中斷血管生成信號(hào))第42頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EGFR

表皮生長(zhǎng)因子受體

胞外區(qū)：在氮端，為配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)：氨基酸殘基構(gòu)成的疏水區(qū)胞內(nèi)區(qū)：由近膜區(qū)、酪氨酸激酶（TK）區(qū)、碳-末端三個(gè)亞區(qū)構(gòu)成。C端配體結(jié)合區(qū)酪氨酸激酶區(qū)胞外區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)N端TK是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物跨膜糖蛋白，分子量為170KD第43頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

EGFR與正常組織和腫瘤組織EGFR廣泛分布于正常的哺乳動(dòng)物細(xì)胞上皮細(xì)胞表面，除造血系統(tǒng)的細(xì)胞外，幾乎所有組織中都有EGFR的表達(dá)，平均每個(gè)細(xì)胞受體個(gè)數(shù)為5-10萬(wàn)個(gè)。EGFR及其配體在細(xì)胞周期、血管生成及細(xì)胞的增殖、分化和存活方面發(fā)揮重要的作用通過(guò)放射性配體結(jié)合法證明，多種腫瘤細(xì)胞可過(guò)度表達(dá)EGFR，如結(jié)直腸癌、頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌等，其細(xì)胞表面受體數(shù)量可達(dá)100-300萬(wàn)個(gè)。EGFR是腫瘤形成和侵襲性生長(zhǎng)的主要促進(jìn)因素，EGFR過(guò)度表達(dá)者預(yù)后差。第44頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

腫瘤細(xì)胞特異性傳導(dǎo)系統(tǒng)圖抑制配體和受體結(jié)合

配體

配體結(jié)合位點(diǎn)

受體受體垮膜區(qū)

細(xì)胞膜酪氨酸激酶區(qū)細(xì)胞核ATP結(jié)合位點(diǎn)ATPDNA

增殖

遷移血管生成

生長(zhǎng)因子腫瘤的發(fā)生、發(fā)展取決于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)生的遺傳突變，阻斷癌細(xì)胞中特異性增殖的依賴(lài)性信號(hào)可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖停止。靶向癌癥治療就是通過(guò)作用于控制腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而抑制腫瘤生長(zhǎng)。第45頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

EGFRoverexpressingintumors

Tumortype

Percentageoftumors(%)

Bladder

31–48

Breast

14–91

Cervix/uterus

90Colon

25–77

Esophagael

43–89

Gastric

4–33

Headandneck

80–100

Ovarian

35–70

Pancreatic

30–89

Prostate

40–80

Renalcell

50–90

NSCL

40–80

ndocrine-RelatedCancer(2004)11,689-708?

第46頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑單克隆抗體：愛(ài)必妥泰欣生赫賽汀小分子酪氨酸酶抑制劑:

易瑞沙，特羅凱，lapatinib

第47頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑的作用機(jī)制單克隆抗體抑制表皮生長(zhǎng)因子受體通過(guò)如下作用機(jī)制

1.細(xì)胞外結(jié)合

2.受體抗體復(fù)合物細(xì)胞內(nèi)攝取

3.抑制表皮生長(zhǎng)受體因子信號(hào)傳道

4.可能促進(jìn)免疫反應(yīng)小分子化合物酪氨酸酶抑制劑抑制表皮生長(zhǎng)因子受體通過(guò)如下作用機(jī)制：

1.細(xì)胞內(nèi)結(jié)合

2.阻止酪氨酸酶的激活

3.抑制表皮生長(zhǎng)受體因子信號(hào)傳導(dǎo)JClinOncol,Vol21,Issue14(July),2003:2787-2799第48頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

抗EGFR的Kls與MabsKIs可口服,MAbs需靜脈注射.KIs是小分子化合物,體內(nèi)分布迅速可較MAbs完全KIs能與其它激酶交叉反應(yīng)而MAbs具有特異性KIs缺乏MAbs介導(dǎo)的免疫反應(yīng)KIs顯示MAbs所沒(méi)有看到的全身劑量限制性毒性KIs無(wú)下調(diào)EGFR,MAbs可下調(diào)EGFR.第49頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

惡性腫瘤的發(fā)生和增長(zhǎng)必需新生血管形成AdaptedfromPoon,etal.JCO2001“EnEspa?apendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”StagesatwhichangiogenesisplaysaroleintumourprogressionPremalignanttumourMalignanttumourTumour

growthVascular

invasionMicro-metastasesMetastaticgrowthAngiogenic

switch“EnEspa?apendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”第50頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

VEGF:血管生成的關(guān)鍵因子VEGF=vascularendothelialgrowthfactor;IGF=insulin-likegrowthfactorPDGF=platelet-derivedgrowthfactor;EGF=epidermalgrowthfactor第51頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

抗VEGF治療作用1.腫瘤微血管退變3.抑制新生血管形成2.腫瘤血管正常化早期作用繼續(xù)作用Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;Inai,etal.AmJPathol2004;Erber,etal.FASEBJ2004

Tong,etal.CancerRes2004;Jain.NatMed2001;Jain.Science2005;Lee,etal.CancerRes2000

Willett,etal.NatMed2004;Gerber,etal.CancerRes2005;Warren,etal.JClinInvest1995第52頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑單克隆抗體：安維汀

小分子酪氨酸酶抑制劑:

多吉美索坦

第53頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

FDA已批準(zhǔn)上市的小分子TKI藥物

伊馬替尼（imatinib）格列衛(wèi)（Glivec，Gleevec）

CML,GIST吉非替尼（gefitinib）

易瑞沙（Iressa）

NSCLC厄羅替尼

(erlotinib)

特羅凱(Tarceva)

NSCLC,

胰腺癌索拉非尼（sorafenib）

多吉美(Nexevar)

腎癌,肝癌舒尼替尼(sunitinib)

索坦(Sutent)

腎癌,GIST范得他尼（vandetanib）

Zactima

甲狀腺癌拉帕替尼(lapatinib)Tykerb乳腺癌第54頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

各種靶向治療藥物在中國(guó)的上市時(shí)間20002001200220032004200520062007美羅華MabThera赫賽汀Herceptin格列衛(wèi)Glivec易瑞沙Iressa多吉美Sorafinib愛(ài)必妥Erbitux特羅凱Tarceva羅氏諾華阿斯利康默克拜爾輝瑞2008

索坦Sunitinib

泰欣生

Nimotuzumab百泰恩度Endostar先聲20092010

安維汀Avastin第55頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

在中國(guó)上市靶向藥物用法用量靶向藥物適應(yīng)癥用法用量美羅華(MabThera)B細(xì)胞淋巴瘤單用:375mg/m2iv1/w與化療聯(lián)合:375mg/m2iv1/3w赫賽汀(Herceptin)乳腺癌2mg/kgiv1/w,首次4mg/kg或6mg/kgiv1/3w,首次8mg/kg格列衛(wèi)(Glivec)CML急變期/加速期:600mgpo1/d,可增至400mg2/d慢性期:400mgpo1/d,可增至600mg1/d

GIST

400mg~600mgpo1/d,可增至400mg2/d易瑞沙(Iressa)NSCLC250mgpo1/d愛(ài)必妥(Erbitux)大腸癌250mg/m2iv1/w,首次400mg/m2特羅凱(Tarceva)NSCLC150mgpo1/d多吉美

(Sorafinib)腎癌

400mgpo2/d索坦

(Sunitinib)腎癌

GIST37,5mg-50mgpo1/d4w/6w泰欣生(Nimotuzumab)NPC與放療聯(lián)合:100-200mgtiv1/w安維汀(Avastin)CRC5mg/kg/2w第56頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

在中國(guó)上市靶向藥物不良反應(yīng)

常見(jiàn)不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)

易瑞沙

皮疹、痤瘡、皮膚干燥、瘙癢、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退、乏力和體重下降間質(zhì)性肺病特羅凱

皮疹、瘙癢、皮膚干燥、腹瀉、食欲減退、乏力、惡心、嘔吐、口腔炎、結(jié)膜炎、干性角膜結(jié)膜炎、腹痛。角膜潰瘍多吉美皮疹、手足皮膚反應(yīng)、粘膜炎/口腔炎、乏力、高血壓、惡心、腹瀉、血液學(xué)毒性高血壓第57頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

在中國(guó)上市靶向藥物不良反應(yīng)

常見(jiàn)不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)

發(fā)燒、腹瀉、感染、寒戰(zhàn)、過(guò)敏反應(yīng)、LVEF下降、心室功能不全和充血性心力衰竭

愛(ài)必妥痤瘡疹、乏力/不適、惡心、發(fā)熱、便秘、腹痛、頭痛、腹瀉。嚴(yán)重的輸液反應(yīng)（支氣管痙攣、喘鳴、嘶啞、蕁麻疹、低血壓)格列衛(wèi)水腫、惡心、腹瀉、腹痛、肌肉痛性痙攣、疲勞和皮疹。肺水腫、胸膜腔積液、充血性心力衰竭美羅華發(fā)熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏免疫抑制誘發(fā)病毒性肝炎赫賽汀安維汀高血壓、蛋白尿、出血、皿栓穿孔、傷口愈合不良動(dòng)脈血栓、腫瘤出血第58頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

手足皮膚反應(yīng)影響到手足的一系列癥狀(通常是雙側(cè)的)癥狀常常同時(shí)或相繼發(fā)生手足的受力區(qū)往往癥狀更嚴(yán)重常見(jiàn)于多靶點(diǎn)的抗血管生成靶向藥物但與通常的細(xì)胞毒化療引起的手足綜合癥不同第59頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

手足皮膚反應(yīng)的癥狀皮膚觸痛與感覺(jué)異常

(大多發(fā)生在其它癥狀出現(xiàn)之前)紅斑水皰過(guò)度角化皮膚干裂硬結(jié)下大水皰

(通常水皰中無(wú)水)脫屑,脫皮第60頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

手足皮膚反應(yīng)第61頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

常發(fā)生在受力區(qū)第62頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

過(guò)度角化水皰脫皮第63頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

全身皮膚斑丘疹第64頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月乳腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療進(jìn)展結(jié)腸癌內(nèi)科治療進(jìn)展第65頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

乳腺癌術(shù)后輔助化療的發(fā)展1976s非蒽環(huán)類(lèi)的聯(lián)合化療

CMF,CMFVP1980s蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合化療聯(lián)合方案:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF

續(xù)貫和替代(MilanA&B)1990s紫杉類(lèi)(Paclitaxel/Docetaxel)

續(xù)貫:ATCorACT

聯(lián)合:TA,TAC

劑量強(qiáng)度,劑量密度,HDCT2000s靶向治療（Herceptin）與化療策略結(jié)合第66頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

乳腺癌危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)低危:淋巴結(jié)陰性+如下所有各項(xiàng)

1.pT≤2cm2.病理組織學(xué)分級(jí)I級(jí)

3.沒(méi)有血管淋巴管侵及

4.HER-2低表達(dá)

5.年齡≥35中危:淋巴結(jié)陰性+如下其中1項(xiàng)

1.pT>2cm2.病理組織學(xué)分級(jí)II/III級(jí)

3.有血管淋巴管侵及

4.HER-2高表達(dá)

5.年齡<35

淋巴結(jié)1~3個(gè)陽(yáng)性+HER-2低表達(dá)高危:淋巴結(jié)1~3個(gè)陽(yáng)性+HER-2高表達(dá)淋巴結(jié)≥4個(gè)陽(yáng)性

第67頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

TreatmentModalities

RiskEndocrineEndocrineResponseEndocrine

ResponsiveUncertainNonresponsiveLowET

ETNotapplicableIntermediateETaloneorCT→ETCTCT→ETHighCT→ETCT→ETCT

CT-chemotherapyET-endocrinetherapy

乳腺癌術(shù)后輔助治療指南第68頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CMFAC/ECFAC/FECA/E→CMFAC/EC→PTACFEC→TAC/EC→PA→P→C(Q2W)

NCCN推薦乳腺癌術(shù)后輔助化療方案第69頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

早期乳腺癌輔助治療Relativeriskreductionofrecurrence(%)01020304017%42%46%31%CEFvsCMFLevine2005ACTvsAC

Henderson2003CTHerceptinvsCTPiccart2005TamoxifenvsplaceboFisher2004DACvsFACMartin200528%HER2+&HER2-CT+HerceptinvsCT

Romond20055052%HER2+第70頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

Herceptin輔助治療的結(jié)果

HEARNSABPB31+BCIRG006FinnishNCCTGN9831

ObT×1yrConT×1yrAC→DAC→D+TDCb+TCONT×9wsN=1693169416791672115116No.ofEventsfor

DFSAllets22012726113314777982611Distant1548519396135267NANAHRforDFS0.540.480.490.610.4695%CI0.43-0.570.39-0.590.37-0.650.47-0.79P

<0.0001<0.0001<0.00010.00020.0078Etsfor

OS37299262362028614HRforOS0.740.67NA0.4395%CI0.47-1.230.48-0.93NAP0.260.015NA0.08MFollow-up1yr2yrs≈2yrs38M

第71頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

晚期乳腺癌的化療

RR（CR)1960’s非蒽環(huán)類(lèi)藥單藥化療20～40％（0）1970’s非蒽環(huán)類(lèi)藥聯(lián)合化療50%（10％）70’末蒽環(huán)類(lèi)藥單藥化療30～50％(10％）1980’s含蒽環(huán)類(lèi)藥聯(lián)合化療50～70％（10～15％）1990’s紫杉類(lèi)聯(lián)合方案，60％～80％（15％）化療＋治療

第72頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

MBC的治療選擇

細(xì)胞毒藥物蒽環(huán)類(lèi)紫杉類(lèi)卡培他濱長(zhǎng)春瑞濱吉西他濱

新的激素藥物三苯氧胺芳香化酶抑制劑FulvestrantLHRH類(lèi)似物生物靶向治療曲妥株單抗LapatinibBevacizumab

T-DM1?Pertuzumab?Sutinib?Sorafenib?Iressa?Tarciva?雙磷酸鹽類(lèi)支持與姑息治療第73頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Martyetal.2005紫杉醇+健擇紫杉醇+赫賽汀多西紫杉醇+健擇

紫杉類(lèi)各種治療方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的RR多西紫杉醇+赫賽汀單藥多西紫杉醇多西紫杉醇＋希羅達(dá)Slamonetal.2001Melemedetal.2007E21002007紫杉醇+貝伐Jonesetal.2005Melemedetal.2007E21002007Slamonetal.2001Jonesetal.2005Martyetal.2005O’Shaughnessyetal.2002O’Shaughnessyetal.2002Chanetal.2005Chanetal.2005*********僅包括有可測(cè)量病灶的患者SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783–92;O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23;JonesSE,etal.JClinOncol2005;23:5542–51;MartyM,

etal.JClinOncol2005;23:4265–74;ChanS,etal.JClinOncol2005;23

(June1suppl.):24s(Abstract581);MelemedAS,etal.PresentedatASCOBreastCancer2007;AvastinSummaryofProductCharacteristics客觀緩解率(%)單藥紫杉醇

0 10 20 30 40 50 60 70第74頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

各種方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的PFSDocetaxel

Chan1999Doxorubicin

Chan1999Paclitaxel

Seidman2004Vinorelbine

Muhoz2006Doxorubicin+paclitaxel

Jassem2001Capecitabine+docetaxel

O’Shaughnessy2002Gemcitabine+paclitaxel

Albain2004Fluorouracil+epirubicin

Zielinski2005Gemcitabine+vinorelbine

Mu?oz2006Epirubicin+taxane

Pacilio2006Avastin+paclitaxel

E21002005Paclitaxel

E210020050 2 4 6 8 10 12 14MonthsMonotherapyCombination

chemotherapyAnti-angiogenictherapy

+chemotherapyMedianPFS/TTP9monthsEMEAAvastinEuropeanPublicAssessmentReport,2007第75頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

Herceptin在HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效StudyRegimenNo.RRMTTPMST(%)P(M)P(M)PSlamonACorP+Tvs.46950vs.<0.00017.4vs.<0.000125.1vs.0.046(first-line)ACorPalone324.020.3MartyD+Tvs.18661vs.0.00211.7vs.0.000131.2vs.0.033(first-line)Dalone346.122.7CobleighT222159.1(MRT)13(pretreated)VagelT11426;FISH+353.824.4(first-line)

ASCO2006June2-6

第76頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Lapatinib+Xeloda治療難治轉(zhuǎn)移性乳腺癌

(EGF100151研究)Lap+希羅達(dá)N=160希羅達(dá)N=161病人數(shù)160161進(jìn)展或死亡60(38%)78(48%)中位PFS(月)8.44.4

HazardRatio(95%CI)0.49(0.34-0.71)

P值(log-rank,1-side)

<0.001蒽環(huán)、紫彬、赫賽汀治療失敗患者ORR(95%CI)28.8%(21.9-36.4)16.1%(10.8-22.8)p值(Fisher,sexact,2-sided)0.017第77頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月貝伐單抗和一線(xiàn)化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的三個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析AVADO多西紫杉醇E2100紫杉醇RIBBON1,2卡培他濱，紫杉類(lèi)或蒽環(huán)類(lèi)隨機(jī)入組僅化療化療+貝伐單抗直至進(jìn)展選擇性二線(xiàn)治療：化療+貝伐單抗（AVADO和RIBBON-1）初治的轉(zhuǎn)移性乳腺癌JoyceO'Shaughnessyetal,ASCO2010,abs1005第78頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月O’ShaughnessyJ,etal.ASCO2010.Abstract1005.貝伐單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的三個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析OutcomeChemotherapy+Bevacizumab(n=1439)ChemotherapyAlone(n=1008)MedianPFS,mos9.26.7HR(95%CI)0.64(0.57-0.71)ORR,*%4932MedianOS,mos26.726.4HR(95%CI)0.97(0.86-1.08)1-yrOS,%8277*Assessedinpatientswithmeasurablediseaseatbaseline:n=1105forchemotherapyplusbevacizumab;n=788forchemotherapyalone.第79頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月貝伐單抗薈萃分析：PFS(ITT)JoyceO'Shaughnessyetal,ASCO2010,abs1005第80頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月貝伐單抗薈萃分析：OS(ITT)JoyceO'Shaughnessyetal,ASCO2010,abs1005第81頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

乳腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療進(jìn)展結(jié)腸癌內(nèi)科治療進(jìn)展第82頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

IV期NSCLC隨機(jī)臨床試驗(yàn)

治療方案RR(%)MST(m)1ysr(%)

支持治療5~61590年代前DDP15~206~825聯(lián)合化療新藥單藥化療15~208~925DDP+NVB/PTX//GEMCarbo+PTX25~309~1035~40(2ysr10~15%)第83頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Standard1stLineRegimensinNSCLCComparisonofEfficacy

No.TotalNo.ResponseMed.Surv1yrTrialsPts.Rate(mos)SurvCBP+PTX488924%8.637%DDP+GEM6114430%8.737%DDP+DTX384329%9.139%DDP+NVB5121528%8.937%第84頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第85頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第86頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第87頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月▼▼▼▼▼＊▼第88頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月E4599試驗(yàn):CP+/-Bevacizumab治療

NSCLCIII期臨床試驗(yàn)PreviouslyuntreatedstageIIIb/IVnon-squamousNSCLC(n=878)CP6(n=444)Bevacizumab(15mg/kg)every3weeks+CP6(n=434)Primaryendpoint:overallsurvivalBevacizumab15mg/kgi.v.administeredevery3weeksCarboplatini.v.toAUC6mg/mLandpaclitaxel200mg/m2i.v.every3weeksPD*PD*NocrossoverpermittedPD=progressionofdisease;i.v.=intravenous;AUC=areaunderthecurveBevacizumabevery

3weeksuntilprogressionSandler,etal.NEJM2006第89頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

E4599臨床研究:PFS1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30Time(months)ProbabilityCP+AvastinCPHR=0.66(0.57–0.77)p<0.0014.56.2Sandler,etal.NEJM2006

“EnEspa?apendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”第90頁(yè)，課件共134頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月E4599試驗(yàn):OS1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30 36 42Time(months)