Sirt1基因與m-Tor通路的關(guān)系

Sirt1基因與m-Tor通路的關(guān)系2021/5/91ContentsSirt1基因與m-Tor通路的聯(lián)系m-Tor信號通路影響因素m-Tor信號通路簡介Sirt1基因的表達(dá)調(diào)控Sirt1基因簡介2021/5/92Sirt1基因

Sirt1是在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的酵母染色質(zhì)沉默因子Sir2(Silentinformationregulator2)的同源體。是一種以煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)為輔酶的組蛋白去乙?；浮irt1定位于細(xì)胞核內(nèi)，參與了眾多與衰老有關(guān)的細(xì)胞生理過程，包括基因轉(zhuǎn)錄、基因沉默、細(xì)胞凋亡、DNA修復(fù)、脂肪酸氧化和蛋白質(zhì)合成等，在細(xì)胞生存代謝、生長分化、營養(yǎng)應(yīng)激、炎癥和脅迫反應(yīng)中起著重要作用。2021/5/93Sirt1基因的表達(dá)調(diào)控sirt1+CATMnSOD氧化損傷細(xì)胞凋亡肌生長蛋白肌纖維生長因子Myostatin

MurF1E2F12021/5/94Sirt1基因Sirt1在肌細(xì)胞增殖與分化中起著重要作用，但具體機制不詳，特別是其在肌萎縮中的作用還不清楚。

研究表明Sirt1可上調(diào)抗氧化酶MnSOD和過氧化氫酶（CAT）的表達(dá)。CAT過量表達(dá)能減輕肌肉收縮引起的萎縮肌肉損傷；并且Sirt1影響肌肉細(xì)胞再生調(diào)控因子Myostatin和MurF1的表達(dá)。我們推測Sirt1可能通過上調(diào)抗氧化酶來改善肌萎縮，Myostatin可能參與Sirt1對肌細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控。2021/5/95

m-TORm-TOR

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）是一種重要的信號傳導(dǎo)分子，能接受并整合生長因子、能量、氧氣和氨基酸四大主要信號，參與調(diào)節(jié)能量代謝、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)及細(xì)胞器的合成，抑制自吞噬，神經(jīng)突觸的發(fā)生，學(xué)習(xí)和記憶的形成等，在細(xì)胞的生長、增殖、分化和凋亡中起著重要的控制作用。mTOR結(jié)構(gòu)：mTOR蛋白屬于磷酸肌醇3激酶相關(guān)激酶，通過與多種蛋白結(jié)合成復(fù)合物mTORC1和mTORC2發(fā)揮其生理功能。2021/5/96DiagrammTOR

mTORC1

由5部分組成，分別是mTOR、mTOR調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白mLST8、富含脯氨酸的AKT底物和Deptor。mTORC2由6個不同的蛋白質(zhì)組成mTOR、

對雷帕霉素不敏感的伴隨物以及4種相關(guān)反應(yīng)蛋白。2021/5/97m-TOR上游通路1.結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物I(tuberoussclerosiscomplex1，TSC1)和結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物II(TSC2)形成一個具有三磷酸鳥苷(guanosinetriphosphate，GTP)酶活性的異二聚體TSC1/2。該聚合物是m-TOR上游重要的負(fù)性調(diào)節(jié)分子，通過抑制Rheb的活性達(dá)到負(fù)性調(diào)節(jié)mTORC1活性的作用。2.PI3K/AKT/mTOR；PI3K/Akt/mTOR是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、代謝的重要通路。一些生長因子和細(xì)胞因子(表皮生長因子、胰島素生長因子、白介素-2等)與跨膜的受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases，RTKs)結(jié)合，通過一系列反應(yīng)，將信號傳遞到mTORC1。3.Ras/MAPK/m-TOR:RTKs信號也能通過Ras/MAPK/mTOR通路在細(xì)胞的分化、增殖等生物學(xué)過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。4.AMPK/mTOR:當(dāng)細(xì)胞內(nèi)能量不足時，ATP/ADP比例降低，使腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase，AMPK)表達(dá)升高。AMPK可以直接磷酸化并提高TSC-2的活性，促進(jìn)TSC1/2復(fù)合物的形成，從而抑制mTORC1的活性。2021/5/98m-TOR下游通路蛋白質(zhì)合成:在mTORC1靶蛋白中，真核翻譯起始因子結(jié)合蛋白(eukaryoticinitiationfactor4E-bindingprotein1，4EBP1)和核糖體蛋白S6激酶1(p70ribosomalproteinS6kinase1，S6K1)在控制蛋白質(zhì)的合成方面起到重要作用。脂質(zhì)合成:固醇調(diào)節(jié)成分結(jié)合蛋白(sterolregulatoryelementbindingprotein1，SREBP1)和過氧化物酶體增殖子激活受體γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptor-γ，PPARγ)是目前已經(jīng)證實的mTORC1靶蛋白?？刂谱酝淌?自吞噬對細(xì)胞維持自身的穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用mTORC1對吞噬泡的形成及成熟起抑制作用，抑制mTORC1的活性能促進(jìn)自吞噬。當(dāng)營養(yǎng)或生長因子缺乏時，mTORC1的活性受到抑制，細(xì)胞自吞噬作用加強。線粒體代謝:mTORC1可能在調(diào)節(jié)線粒體的代謝和合成中發(fā)揮重要作用。雷帕霉素抑制mTORC1能降低線粒體膜電位、氧耗、胞內(nèi)ATP水平以及線粒體DNA的數(shù)量和氧化代謝相關(guān)因子的基因表達(dá)。mTORC1的活化則能增加線粒體DNA的數(shù)量以及氧化代謝相關(guān)因子的基因表達(dá)。2021/5/99m-TORm-Tor抑制劑與腫瘤m-TOR在細(xì)胞生長、增殖過程中起重要作用，但是持續(xù)激活的PI3K/AKT/mTOR信號與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，它能加速細(xì)胞周期、減少細(xì)胞凋亡、并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，RKTs/mTOR通路發(fā)生異常的比例達(dá)88%。同時該通路的激活不但與腫瘤的形成相關(guān)，而且與腫瘤的惡性程度正相關(guān)，與預(yù)后負(fù)相關(guān)。所以該通路成為靶向治療腫瘤的研究熱點。m-TOR信號的激活可能是影響腫瘤細(xì)胞對化療和放療敏感性的一個重要因素，m-TOR抑制劑聯(lián)合放、化療藥物可能成為克服腫瘤耐藥性的理想選擇。2021/5/910SIRT1基因與m-TOR信號通路的聯(lián)系

Sirt1基因抑制哺乳動物mTOR通路IGF（胰島素樣生長因子）和mTOR都會受到機體營養(yǎng)狀況、生長因子、能量代謝水平和細(xì)胞應(yīng)激等因素的調(diào)節(jié)，sirt1蛋白是一種NAD+依賴性的脫乙酰酶，它能調(diào)節(jié)熱量的代謝，與IGF的信號通路相關(guān)。

通過觀察sirt1基因調(diào)控mTOR通路對營養(yǎng)素與細(xì)胞應(yīng)激的反應(yīng)，證實了sirt1缺失能夠上調(diào)mTOR通路，并且不受應(yīng)激條件的影響。Sirt1激活劑白藜蘆醇抑制mTOR通路，sirt抑制劑尼克酰胺則促進(jìn)通路的作用。與此同時，sirt1與TSC2(位于mTORC1上游的mTOR抑制劑)有一定聯(lián)系，能獨立通過作用于TSC2來作用于mTOR通路。這表明，Sirt1通過TSC1和TSC2兩種復(fù)合物來抑制mTOR通路。2021/5/911SIRT1基因與m-TOR信號通路的聯(lián)系mTOR通路參與sirt抑制小鼠脂肪沉淀

探討沉默信息調(diào)節(jié)因子1(Sirt1)對小鼠脂肪沉積的抑制作用和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路的影響。用Sirt1的激動劑白藜蘆醇和抑制劑尼克酰胺灌胃處理小鼠，檢測小鼠脂肪含量相關(guān)指標(biāo)測mTOR通路關(guān)鍵因子表達(dá)水平。與對照組相比，白藜蘆醇處理組小鼠體質(zhì)量增加量和體脂含量均顯著降低(P<0.01)，，mTOR通路關(guān)鍵因子表達(dá)下降；煙酰胺處理組小鼠體質(zhì)量、附睪脂肪以與皮下脂肪沉積量增加緩慢，mTOR通路關(guān)鍵因子表達(dá)上升。表明激活Sirt1可減少脂肪合成，增加脂肪分解，從而降低體脂沉積，而mTOR信號通路參與這個過程。2021/5/912SIRT1基因與m-TOR信號通路的聯(lián)系Sirt1基因在神經(jīng)細(xì)胞中過表達(dá)抑制m-TOR通路哺乳動物Sirt1基因影響大腦不同維護(hù)過程的完整性，抑制致病通路，與一些神經(jīng)退行性疾病有關(guān),其中包括阿爾茨海默氏癥。使用人類Sirt1的轉(zhuǎn)基因小鼠,特異性神經(jīng)元Sirt1超表達(dá)能促進(jìn)神經(jīng)突生長，提高細(xì)胞生存能力。巧合的是,我們發(fā)現(xiàn),增強Sirt1表達(dá)在神經(jīng)元中表達(dá)下調(diào)了哺乳動物雷帕霉素(mTOR)的目標(biāo)蛋白質(zhì)含量及其磷酸化。在mRNA水平不變的情況下,這是伴隨著同時抑制mTOR下游信號的活動。使用sirt1基因siRNA轉(zhuǎn)染的方法，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性鼠標(biāo)Sirt1導(dǎo)致mTOR和磷酸化水平出現(xiàn)了增加。相應(yīng)地,在野生型小鼠神經(jīng)元中mTOR抑制劑雷帕霉素