木脂素類天然產物的結構

一、藥物研究概況創(chuàng)新藥物的研究概況J.Nat.Prod.2007,70,461-477.1、“B”：生物制劑，由多于45氨基酸殘基2、“N”：純粹來源于天然產物的藥物3、“ND”：由天然產物衍生的半合成藥物4、“S”：完全來源于通過隨機篩選的全合成和優(yōu)化的藥物5、“S*”：通過全合成生產，但是藥效母核來源于天然產物的藥物6、“V”：疫苗目前一頁\總數八十三頁\編于九點創(chuàng)新藥物（1981－2006）1184目前二頁\總數八十三頁\編于九點1184目前三頁\總數八十三頁\編于九點974小分子藥物（1981－2006）目前四頁\總數八十三頁\編于九點抗腫瘤藥物（1940－2006）175目前五頁\總數八十三頁\編于九點抗腫瘤藥物（1950－2006）157目前六頁\總數八十三頁\編于九點二、木脂素類化合物藥物研究概況木脂素類化合物是多樣性十分顯著的一類天然產物木脂素類化合物活性顯著，作為先導物已經開發(fā)的藥物較多，如鬼臼毒素及其衍生物，聯苯雙酯等目前七頁\總數八十三頁\編于九點木脂素骨架:1、木脂素骨架結構目前八頁\總數八十三頁\編于九點裂環(huán)木脂素骨架:去甲基或去芳基木脂素骨架:目前九頁\總數八十三頁\編于九點新木脂素骨架:目前十頁\總數八十三頁\編于九點新木脂素骨架:目前十一頁\總數八十三頁\編于九點去甲基或去乙基新木脂素骨架:氧新木脂素骨架:目前十二頁\總數八十三頁\編于九點倍半新木脂素骨架:目前十三頁\總數八十三頁\編于九點雙新木脂素骨架:目前十四頁\總數八十三頁\編于九點芳香環(huán)上的取代基和取代類型：

目前十五頁\總數八十三頁\編于九點2、木脂素類化合物的活性概況

抗腫瘤抗病毒肝臟保護中樞神經抑制血小板活化因子（PAF）受體結合類激素活性抗真菌、抗病原蟲毒魚、沙蟲

目前十六頁\總數八十三頁\編于九點三、木脂素類結構修飾改造實例和進展修飾改造的目的1、構效關系、作用機制、活性位點2、增強活性3、降低毒性4、改善吸收分布5、改善代謝特性6、改善制劑修飾改造的基本思路1、功能團的改變2、結構骨架的改變3、藥效團的改變4、與計算機藥物分子模擬設計結合目前十七頁\總數八十三頁\編于九點（一）鬼臼毒素類的結構修飾和改造呼吸道刺激毒性目前十八頁\總數八十三頁\編于九點（1）4位羥基的構型對活性影響不大（2）2,3-反式構型對活性起十分重要的作用（3）4位去甲基能增強活性，降低毒性（4）水溶性增加，毒性降低，活性同等降低（5）為了達到臨床應用，進行了大量化學修飾和改造，合成衍生得到600多個衍生物（20多年）（6）糖單元的4和6位與醛的縮合產物，在應用上使得該類化合物取得突破。目前十九頁\總數八十三頁\編于九點1、已上市的鬼臼毒素改造物Toxicon,44,2004,441.目前二十頁\總數八十三頁\編于九點2、鬼臼毒素衍生物的作用機制和副作用（1）鬼臼毒素的作用機制：通過與蛋白秋水仙堿結合位點的作用，抑制維管蛋白組裝為維管，阻滯紡錘體的形成。（2）上市的鬼臼毒素衍生物的作用機制：通過抑制在DNA復制中必需的解鏈酶—DNA拓撲異構酶II，致使前有絲分裂阻滯在細胞周期的后S期。它們能夠結合形成DNA－藥物－蛋白質（酶）復合物，并使其穩(wěn)定，防止DNA雙鏈斷裂的續(xù)結，致使細胞死亡。（3）副作用：骨髓抑制導致的貧血、對正常細胞的毒性導致的脫發(fā)、呼吸道的紊亂；耐藥性的形成。目前二十一頁\總數八十三頁\編于九點3、鬼臼毒素衍生物的全合成概況目前二十二頁\總數八十三頁\編于九點目前二十三頁\總數八十三頁\編于九點4、A環(huán)修飾改造形成氮雜環(huán)J.Med.Chem.1996,39,1396.目前二十四頁\總數八十三頁\編于九點目前二十五頁\總數八十三頁\編于九點目前二十六頁\總數八十三頁\編于九點目前二十七頁\總數八十三頁\編于九點13和14對拓撲異構酶II的抑制活性很小目前二十八頁\總數八十三頁\編于九點4、A環(huán)修飾改造活性降低IC50：2.3-23.3M；較鬼臼毒素降低2－3個數量級目前二十九頁\總數八十三頁\編于九點Org.Lett.,2002,4,3187.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,315.5、C環(huán)修飾改造目前三十頁\總數八十三頁\編于九點目前三十一頁\總數八十三頁\編于九點目前三十二頁\總數八十三頁\編于九點5、D環(huán)修飾改造C9氧化程度、取代基的大小和取向，對細胞毒活性的選擇性有較顯著影響C9取代基的自由旋轉也對細胞毒活性和選擇性有較明顯的影響芳香萘衍生物活性低C9烯基化和碳鏈延伸使得活性和選擇性丟失IC50(M)：縮醛和酯衍生物0.63內脂衍生物0.013–5烯衍生物0.22–2.3其它0.63–20目前三十三頁\總數八十三頁\編于九點5、D環(huán)修飾改造IC50M：亞胺衍生物0.002–4.5肟衍生物0.22–2.27腙類衍生物0.0039–1.9肟衍生物使得選擇性喪失一些亞胺和腙衍生物可增強活性和選擇性目前三十四頁\總數八十三頁\編于九點6、B和D環(huán)修飾改造IC50:0.10–10.4M6位甲氧基化后較母體化合物活性降低目前三十五頁\總數八十三頁\編于九點7、C和D環(huán)的修飾改造IC50：0.3–2.5

M含有氧橋環(huán)的醛類衍生物：活性降低，選擇性丟失總體C9醛基較醇活性強目前三十六頁\總數八十三頁\編于九點J.Org.Chem.1995,60,3938.串接Pummerer-Diels-Alder反應序列8、A、C－E環(huán)的修飾改造目前三十七頁\總數八十三頁\編于九點目前三十八頁\總數八十三頁\編于九點雙芳基(偕-二氯環(huán)丙烷基)-甲醇的區(qū)域控制定向芳環(huán)化J.Org.Chem.2005,70,2667.目前三十九頁\總數八十三頁\編于九點目前四十頁\總數八十三頁\編于九點目前四十一頁\總數八十三頁\編于九點目前四十二頁\總數八十三頁\編于九點目前四十三頁\總數八十三頁\編于九點目前四十四頁\總數八十三頁\編于九點9、E環(huán)的修飾改造多雜環(huán)體系活性減弱后丟失目前四十五頁\總數八十三頁\編于九點9、E環(huán)的修飾改造IC50(M)):鄰二醌活性丟失喹唑啉和二甲基取代的吩嗪衍生物活性保持乙?；苌?.11–8.66目前四十六頁\總數八十三頁\編于九點10、C－E環(huán)的修飾改造J.Med.Chem.2001,44,180.目前四十七頁\總數八十三頁\編于九點目前四十八頁\總數八十三頁\編于九點E環(huán)取向-(3)to(8)：降低100倍.E環(huán)少1個甲氧基(9和7)：降低100倍.A環(huán)被2個甲氧基取代(3和9)：降低10倍.7位脫取代和D環(huán)羰基還原：增加30倍.目前四十九頁\總數八十三頁\編于九點7位脫取代和D環(huán)羰基還原：多藥耐藥敏感性增加2－5倍.目前五十頁\總數八十三頁\編于九點J.Org.Chem.

2002,67,9456.11、環(huán)系的修飾改造方法過渡金屬催化的環(huán)系修飾方法目前五十一頁\總數八十三頁\編于九點目前五十二頁\總數八十三頁\編于九點12、功能團與活性的關系和影響7構型（)、E環(huán)上甲基的消除：活性降低約2－3個數量級7

位去羥基和9酯羰基還原：活性增加，也能使其耐藥性改善2-5倍A環(huán)亞甲二氧基被兩個甲基取代：活性降低約1個數量級目前五十三頁\總數八十三頁\編于九點J.Med.Chem.1994,37,287.13、7位取代基團的修飾目前五十四頁\總數八十三頁\編于九點目前五十五頁\總數八十三頁\編于九點目前五十六頁\總數八十三頁\編于九點目前五十七頁\總數八十三頁\編于九點J.Med.Chem.1996,39,1383.目前五十八頁\總數八十三頁\編于九點目前五十九頁\總數八十三頁\編于九點目前六十頁\總數八十三頁\編于九點目前六十一頁\總數八十三頁\編于九點目前六十二頁\總數八十三頁\編于九點7位糖基的修飾改造J.Med.Chem.41,4475–4485.目前六十三頁\總數八十三頁\編于九點目前六十四頁\總數八十三頁\編于九點目前六十五頁\總數八十三頁\編于九點目前六十六頁\總數八十三頁\編于九點3-氨基-2,3-二去氧或3-(二甲氨基)-2,3-二去氧糖單元以及4,6-O-乙叉縮醛糖單元的化合物17,27,28,and29與etoposide和NK611相當。但它們對拓撲異構酶II的抑制很弱。目前六十七頁\總數八十三頁\編于九點13、7位取代基團的修飾Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,1283.目前六十八頁\總數八十三頁\編于九點鬼臼毒素C7位：脂肪鏈或芳香酯基的引入，使活性丟失、降低去甲基莰烯的引入可使活性增加2倍以上4a和5a：IC50(M)0.004–0.005目前六十九頁\總數八十三頁\編于九點Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,5063.13、7位取代基團的修飾目前七十頁\總數八十三頁\編于九點目前七十一頁\總數八十三頁\編于九點14、其它目前七十二頁\總數八十三頁\編于九點14、其它細胞毒性耐藥株敏感性TopoIandIITopoII抑制更強設計合成目前七十三頁\總數八十三頁\編于九點14、其它活性相當或更強，對耐藥細胞株有效目前七十四頁\總數八十三頁\編于九點15、處于臨床I，II期研究的衍生物GL331對耐藥腫瘤細胞具有更強的活性目前七十五頁\總數八十三頁\編于九點（二）抗病毒木脂素的結構修飾改造1、鬼臼毒素類衍生物對多種DNA和RNA病毒均有很好的抑制活性IC50：nM-M毒性目前七十六頁\總數八十三頁\編于九點結構修繕改造衍生物對HIV-1病毒的抑制活性IC50：M(毒性）目前七十七頁\總數八十三頁\編于九點2、雙芐基丁內酯