制藥工藝學(xué)藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇

第二章藥物工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇第一節(jié)慨述第二節(jié)藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)第三節(jié)藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇1第一節(jié)概述藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)屬于有機(jī)合成化學(xué)中的一個(gè)分支，從使用的原料來分，有機(jī)合成可分為全合成和半合成兩類

。半合成（semisynthesis）：由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程。

全合成（totalsynthesis）：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過程制得復(fù)雜化合物的過程。2一般情況下，一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可有多種合成途徑。通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線

藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)。它的技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟(jì)合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)高低的尺度。

3工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象1、即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對(duì)研究中新藥（investigationalnewdrug，IND）的成本等經(jīng)濟(jì)問題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)IND在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會(huì)的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。4工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象2、專利即將到期的藥物藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價(jià)格將大幅度下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場(chǎng)上具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。3、產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物某些活性確切老藥，社會(huì)需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路線，簡(jiǎn)化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益。5理想的藥物工藝路線1）化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；2）需要的原輔材料少而易得，量足；3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；5）設(shè)備要求不苛刻；6）三廢少，易于治理7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。6藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇的一般程序1）必須先對(duì)類似的化合物進(jìn)行國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作。2）優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)，操作條件切實(shí)可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。3）寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對(duì)比試驗(yàn)）7第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容，主要是針對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。其意義：1）具有生物活性和醫(yī)療價(jià)值的天然藥物，由于它們?cè)趧?dòng)植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。82）根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，必須及時(shí)申請(qǐng)專利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝設(shè)計(jì)研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。3）引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。

9藥物結(jié)構(gòu)的剖析在設(shè)計(jì)藥物的合成路線時(shí)，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。

藥物剖析的方法：1）對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時(shí)，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。102）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對(duì)稱合成等。11CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOH布洛芬酮基布洛芬奈普生苯丙酸類抗炎藥共同化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為2位芳香基取代丙酸12

化學(xué)結(jié)構(gòu)測(cè)定資料對(duì)設(shè)計(jì)工藝路線也很重要。在用降解法測(cè)定化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)，某個(gè)降解產(chǎn)物很可能被考慮作為該藥物的關(guān)鍵中間體。

近代物理方法作為測(cè)定天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的手段已逐步取代化學(xué)降解，研究其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，對(duì)進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)很有幫助。13逆合成分析

逆合成分析,或反合成分析是種解決合成問題的藝術(shù),它是將最終合成的目標(biāo)分子的復(fù)雜結(jié)構(gòu)按其合成路線轉(zhuǎn)換成幾步簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)。最后得到簡(jiǎn)單價(jià)廉的起始原料而達(dá)到化學(xué)合成的目的。通過運(yùn)用轉(zhuǎn)換的方式即合成反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)方式而將目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化成合成前體。（簡(jiǎn)單地說，就是不考慮起始物，直接將目標(biāo)物分解成結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單的前體）1415切斷絨的方諒式有凍均裂艱和異移裂兩治種，盞即切腫成自想由基逝形式亂或電掙正性顏、電兵負(fù)性麥形式皺，后資者更束為常子用。切斷鑒的部雄位極阿為重缺要，再原則匯是“饅能合近的地勢(shì)方才等能切”絞，合槐是目寒的，肯切是蕉手段垮，與20趟0余種駕常用巡壽的有題機(jī)反應(yīng)喜相對(duì)厭應(yīng)。16幾個(gè)應(yīng)概念籍：Di掏sc較on捏ne航ct董io植n:廁An傍a飯na溝ly魂ti霞ca錄l糟op蟻er內(nèi)at峰io占n,休w埋hi憤chbr鈴ea則ks席a局b深on賤d身an耐d樂co獅nv垂er緩ts炊a野m練ol輝ec暗ul描e倡in光to盡apo孕ss少ib處le疲s飄ta干rt咳in桑g哄ma隸te榜ri勻al吸.皆Th垂e柱re確ve勾rs羽e朗of蛇ach椅em務(wù)ic沙al什r臘ea桐ct渡io病n.洗S造ym跑bo巴l嬌?那an睡d根a撤cu恰rv閘ed血l篩in叔e(cuò)dr爸aw寇n貫th共ro谷ug儲(chǔ)h茫th錫e恨bo蔥nd羽b彎ei抗ng擦b馳ro惜ke算n.注C雁al貫le衛(wèi)d野adi者sl培oc通at島io針n超by印s比om拾e廊pe莖op思le億.FG軍I:違Fu搭nc格ti舊on蹤蝶al僚G悶ro舌upIn殊te飼r(shí)c宋on拉ve行rs丟io先n:皂Th守eop妥er俱at透io側(cè)n初of慣w悲ri握ti協(xié)ng跳o返ne只f于un糊ct敢io艘na刷l教gr盾ou葵p守fo汪ran歉ot軟he懶r動(dòng)so頂t兵ha翼t敲di捎sc頭on耀ne脫ct醋io奧n罵be姥co求me口s月po散ss瀉ib擔(dān)le脊.Ag俱ai崖n羨th貌e勸re茅ve陶rs煙e恒of撤a欄c專he遼mi重ca綱l執(zhí)re闊ac刮ti膊on蓬.Sy蒙mb揚(yáng)ol尖?傾w黑it稅h那FG施I答wr垃it錘te棋n蒸ov齒er柏i附t.17Re戒ag恐en離t:擴(kuò)A糞co蟻mp療ou陶nd遼w足hi摧ch侵r喂ea包c(diǎn)t惜s岸to飲g碧iv痕e纖an處i蟲nt勵(lì)er挽me名di便at協(xié)e點(diǎn)in栽t荷he岔p犯la江nn朱ed煌s乏yn騰th魚es訓(xùn)is驅(qū)o睛r王to愈g奪iv員e府th飽e訊ta饞rg冷et箏m毒ol賄ec蠶ul帳e擇it鞋se俘lf聰.板Th軟e毯sy它nt洪he邀ti筒c規(guī)eq燭ui媽va堂le點(diǎn)nt稠o幅f姐asy腿nt務(wù)ho套n.Sy址nt涉he述ti辣c撒Eq之ui紡va扎le在nt:獸A歐re慮ag曬en衫t銀ca押rr態(tài)yi嫩ng暑o扇ut該t盯he績(jī)f燙un扒ct令io右n懂of因asy宗nt灰ho際nwh中ic看h假ca猴nn斑ot趙i版ts胡el席f任be化u索se舟d,扔o符ft繼en劉b悅ec杯au因se潛i膊t序is研t柄oo拳u極ns禮ta量bl榴e.Sy塘nt霜ho司n:狹Age掃ne惰ra榮li遞se駐dfr功ag牢me友nt瞞,躬us魚ua汗ll乳y榜an慮i各on厚,氧pr姥od驅(qū)uc照ed賴b堵y丸a煩di轎sc巴on進(jìn)ne姥ct澤io基n.蛛(在So患me任p瓣eo刊pl有e鏈al逗so被u寇sesy冰nt睡ho設(shè)nfo檔r庫a昆sy等nt鳴he辭ti森c散eq茶ui嶼va譽(yù)le門nt旁).Ta謠rg秤et扛M常ol猴ec國ul漁e:用Th浩e冬mo穗le慣cu僵le新w煎ho叉se縫s丘yn蓮th嫌es體is季i瞎s晉be矮in郵g翅pl透an著ne蒼d.日U樂su觀al疏ly腎w濫ri櫻tt鈔enTMan跡d食id悔en伍ti亡fi經(jīng)ed贈(zèng)b炕y嗚th盈e兄fr齡am腳e責(zé)nu寫mb章er役.1819202122合成僅子：232425若干烏常見鉗的合認(rèn)成子墾及其雞試劑僅或等章效體262728逆合底成方易法的騾基本瓶步驟化合煙物結(jié)詞構(gòu)的少宏觀乖判斷贊：找貧出基倘本結(jié)素構(gòu)特留征，喝確定帖采用吐全合該成或壟半合擇成策紐奉略?；先~物結(jié)遵構(gòu)的肯初步完剖析植：分抗清主溉要部慕分（岡基本澡骨架支）和碗次要忘部分軟（官碗能團(tuán)扁），攤在通叔盤考杜慮各腹官能敏團(tuán)的尊引入恭或轉(zhuǎn)遞化的淋可能更性之恩后，扮確定丟目標(biāo)岔分子角的基皇本骨夸架，戰(zhàn)這是郵合成筐路線炒設(shè)計(jì)愁的重兩要基類礎(chǔ)。目標(biāo)魔分子承基本雀骨架臥的切培斷：纏在確少定目塊標(biāo)分遮子的羅基本晃骨架已之后筑，對(duì)制該骨巡壽架的鑰第一走次切擁斷，罰將分裕子骨照架轉(zhuǎn)臺(tái)化為錘兩個(gè)壯大的眉合成蜜子，咱第一朗次切步斷部掉位的愚選擇抄是整捧個(gè)合醉成路漢線的腦設(shè)計(jì)挎關(guān)鍵留步驟始。29逆合送成方撐法的漲基本津步驟部（續(xù)疑）合成敬等價(jià)型物的朽確定蠢與再感設(shè)計(jì)愈：對(duì)化所得罰到的死合成盜子選撫擇合拘適的賭合成竄等價(jià)額物，電再以銀此為貌目標(biāo)墳分子紀(jì)進(jìn)行盜切斷抓，尋送找合粗成子吼與合煤成等旺價(jià)物禿。重復(fù)絲式上述懇過程孤，直冊(cè)至得樹到可孩購得壯的原先料。30克霉窮唑的當(dāng)合成礦工藝驗(yàn)路線洲設(shè)計(jì)31克霉奇唑中陶間體丑的其眉它合衛(wèi)成路潔線：32在化綠合物通合成維路線土設(shè)計(jì)確的過施程中犁，除掃了上妄述的油各種已構(gòu)建習(xí)骨架公的問孔題之喘外，呆還涉添及官賀能團(tuán)跨的引伙入、葡轉(zhuǎn)換貌和消如除，拖官能辟團(tuán)的供保護(hù)機(jī)與去濱保護(hù)菠等；若系渴手性嗽藥物謀，還稱必須允考慮達(dá)手性盟中心勉的構(gòu)榴建方共法和凳在整吵個(gè)工挪藝路拼線中資的位費(fèi)置等目問題榨。合成孫路線兼設(shè)計(jì)薄的基寇本方你法，齒是逆會(huì)合成脾方法族，即禮追溯居求源射法；在此長(zhǎng)基礎(chǔ)燥上，演還有牙分子塌對(duì)稱荷性法田、模孩擬類暖推法殘、類己型反誰應(yīng)法慢等。憐重復(fù)埋上述閱過程摸，直鄙至得條到可底購得陸的原沃料。33藥物池工藝輝路線笛設(shè)計(jì)如的主葡要方縫法藥物運(yùn)工藝許路線留設(shè)計(jì)景的主驚要方添法有飽：類型流反應(yīng)曾法分子兄對(duì)稱鬧法追溯崇求源濫法模擬枝類推純法34一、睜類型殘反應(yīng)撥法利用貍常見訂的典搏型有失機(jī)化羅學(xué)反遮應(yīng)與軍合成至方法吼進(jìn)行討合成怒路線拍的設(shè)蹄計(jì)。如克注霉唑傻的合蹄成設(shè)軌計(jì)和倒頭孢餅菌素幸的半占合成煎。35頭孢感菌素榜類抗伙生素付和青潑霉素農(nóng)都屬怕于β-內(nèi)酰晌胺抗料生素徒。青霉旨素類(pe朗ni拔ci駕ll月in饑s)頭孢維菌素縮慧類(ce趟ph罷al辜o(jì)s退po結(jié)ri未ns)結(jié)構(gòu)睡特點(diǎn)篩：1、都感具有猛一個(gè)字四元睛的β-內(nèi)酰膛胺；烤通過傻氮原譜子和麗鄰近咬的疏第三育碳原宮子與丙第二趁個(gè)雜頑環(huán)相辰稠合罰，在β-內(nèi)酰段胺環(huán)野羰基五的鄰水位有攪個(gè)酰壯胺基活；在蕩與氮秘相鄰援的碳頓上有蓬個(gè)羧艇基2、稠剃合環(huán)國都不斤共平假面3、分旋子中圈有多災(zāi)個(gè)不聚對(duì)稱宣碳原票子36頭孢脊菌素仗類(Ce資ph僵al汪os千po采ri胡ns)7-滑AC集A結(jié)構(gòu)提特點(diǎn)費(fèi)：比勿青霉全素類口穩(wěn)定（1）四乘元環(huán)簽并六轟元環(huán)岡，環(huán)背張力貞比青噸霉素倚?。?）六幻玉元環(huán)聞中C2叮-C造3的雙地鍵與N1的未排共用念電子收對(duì)共緞軛37頭孢覺菌素折結(jié)構(gòu)嗎改造IV、影菜響效副力和桑改變鬧藥物話動(dòng)力姐學(xué)I、抗凳菌譜隔決定攻基團(tuán)II、可鍛以耐世酶II挨I、增查加抗允菌效倆力381、7-位側(cè)鞭鏈引督入親之脂性冶基團(tuán)托，如牛苯環(huán)臭、噻櫻酚、泥含氮雜環(huán)面，并弓同時(shí)貧在3-位上隨引入尖雜環(huán)雹，可眾擴(kuò)大亡抗菌端譜，增強(qiáng)透抗菌陸效力白。如第一挑代藥教物頭孢澡噻啶(Ce葡fa辰lo狂ri茫di是ne)ⅰ、對(duì)I部位米進(jìn)行蒙改造39頭孢靜噻酚(Ce堪fa旺lo闖th自in)對(duì)革介蘭氏疏陽性幻玉菌的壇抗菌殿能力瞧強(qiáng)，林對(duì)革搬蘭氏姿陰性菌的睡抵抗基力弱402、7-位側(cè)改鏈引朵入氨栗基，紀(jì)羧基嬌，磺民酸基慣，可搖以擴(kuò)多大抗養(yǎng)菌譜。橋如果尊同時(shí)鑼改變3-位，雷如甲戒基，竹氯原據(jù)子等摧，不歪僅改善登口服久吸收皂，也畏有利憲于擴(kuò)垂大抗浩菌譜慣，對(duì)適革蘭乘氏陰性菌概和綠閱膿桿務(wù)菌都已有效頭孢潛氨芐(Ce稀fa于le叮xi獲n)先鋒捆霉素4，頭閘孢力佳新(6偉R,決7R掛)用于蟻呼吸誕道，印泌尿阻道，己皮膚另和軟亮組織叫，生欣殖器柱官等部位認(rèn)的治仁療。41C3側(cè)鏈醉易代怠謝成華去乙拆酰氧基憑代謝刪物，另失活宜。因喬此換成甲賭基，解才得縣到前漆者頭孢系克洛(Ce修fa孝cl噸or)口服剖給藥423、氨死基噻掌唑側(cè)乖鏈的危引入枕，提鼠高了并藥物拴對(duì)β-內(nèi)酰稠胺酶的穩(wěn)腰定性蚊，也次擴(kuò)大腫了抗軍菌譜逝，屬袍于第三閱代頭孢慶噻肟全鈉(Ce螺fo核ta富xi貞me)順式沿的甲緊氧肟叉基2-氨基殊噻唑43ⅱ、對(duì)IV進(jìn)行授改造1、7位不蘭變，3位取忙代基宴不同犧，增汪強(qiáng)了單抗菌盛活性頭孢怨曲松(Ce匯ft凝ri差ax釀on根e)44頭孢楊甲肟(Ce巨fm輩en島ox裕im殿e)2、第四興代頭孢琴大多瘦數(shù)在3-位帶涌正電知荷的勇季胺賠基團(tuán)冬，有較強(qiáng)郊的抗奴菌活掛性頭孢爛匹羅(Ce蠟fp欺ir殿om慈e)、頭蒼孢吡荷肟(Ce導(dǎo)fe跳pi娃me)45ⅲ、2-稱CO徑OH作前期體藥允物修江飾，盛延長(zhǎng)嬌藥物沉作用截時(shí)間頭孢網(wǎng)他美浙酯(Ce飽fe中ta蔥me松ntPi舅vo洞xi計(jì)l)——第三割代口底服頭涌孢類ⅳ、對(duì)II進(jìn)行鴿改造巧，7-微α-界OM退e的引月入,可以嫁耐酶ⅴ、對(duì)II爹I改造裙，利唐用電稅子等魚排原砍理，5-輝S更換盛成氧群或碳眾，得氧守頭孢攏和碳痛頭孢唱菌素孝類。族具備確廣譜級(jí)和耐障酶作務(wù)用頭孢叫西丁(Ce雀fo低xi部ti織n)46拉氧榨頭孢(La哈ta庸mo豬xe融f)第一啟個(gè)用翁于臨勺床的恩氧頭川孢烯度類臨床劍用于搜治療屋敗血晌病、施腦膜樣炎、昂肺炎濟(jì)、腹龜膜炎尼等47頭孢鐘拉定頭孢菊拉定(ce梢fr餅ad庸in錦e)為美剃國施討貴寶閃制藥清公司其于19詳72年研嶺究成拍功的陵半合字成頭保孢類程抗生錦素，喚屬于梳第一攪代頭休孢菌靜素，返并于20世紀(jì)70年代漏進(jìn)入獸醫(yī)藥凡市場(chǎng)青。48酰氯復(fù)法合吃成頭膀孢拉峽定：先將值環(huán)己暖二烯楚甘氨飲酸氯渴代，夠然后崇與羧著基硅雀酯化子后的7-將AD郊CA經(jīng)酰墨化反窯應(yīng)生叉成頭搜孢拉悅定前視體，投經(jīng)酸晴水解富后生膀成頭些孢拉職定鹽溫酸鹽肌水溶裕液，銅再經(jīng)役結(jié)晶海得到秩頭孢跑拉定令晶體午，其聚合成鬼路線背如下:49頭孢數(shù)曲松,又稱我頭孢叔三嗪,菌必斯治。憤是瑞四士Ro艙ch橡e公司19妹82年上彩市的糖廣譜犁長(zhǎng)效獄的第娃三代窗頭孢壟菌素,由于鑄其抗爸菌譜檔廣,血清歇半衰沃期長(zhǎng)援，劑挑量小,毒副眼作用雜少,臨床清應(yīng)用蝕較為廉廣泛饞。合舉成方烈法較賤多,在生茶產(chǎn)中鞭大多圈采用迷活性種酯法寧。從頭裂孢三存嗪結(jié)燦構(gòu)式躲可以即看出,它由徒三部示份構(gòu)策成,即7-氨基最頭孢什烷酸幸（7-事AC工A）母相核、習(xí)硫代犁三嗪著雜環(huán),氨噻堪肟側(cè)勾鏈酸營。故葵該品系由7-調(diào)AC億A分別元與兩欣者縮聰合而遷得。50由于掏氨噻桶肟側(cè)飯鏈酸易的分推子中踢存在戶比較踢活潑途的氨撒基,一般臉傳統(tǒng)敢的作挪法都系是在孫縮合邀前預(yù)喜先加承以保牽護(hù)；沿縮合膠后再因予以壩除掉斤。Re扣li無ne里r在早央期發(fā)綢表的潮路線班就是攻如此召。按相照他驗(yàn)的構(gòu)貨思,先以耕甲基屋肼鹽扛酸鹽富為原拴料,與硫移氰酸塵鉀反嚴(yán)應(yīng)制體得甲舟基氨且基硫息脲,再與刻草酸浴二甲睛酯環(huán)悶合制添得三之嗪環(huán)俗（此精即C-微3位側(cè)蠻鏈,硫代析三嗪鉤雜環(huán)抬）。鼻三嗪季環(huán)先菠與7-娘AC攀A縮合害制成7-氨基裝頭孢斃三嗪,再與轟用氯歷乙酰酒氯保饞護(hù)氨彼基的嘩氨噻注肟側(cè)彼鏈（日即C-策7位側(cè)朱鏈）浩縮合,最后究脫掉孝保護(hù)摩基成汽為頭滴孢三鑄嗪。51這是煙一條育經(jīng)典渡的反帝應(yīng)路閥線,在理麻論上察是無堵懈可遠(yuǎn)擊的,但在現(xiàn)實(shí)際平應(yīng)用維上有俘許多賤缺點(diǎn)稼。上達(dá)保護(hù)窩基,脫保罰護(hù)基割不僅亦操作銀難度永大,而且毅產(chǎn)品的并收率綠和質(zhì)唇量都界不易社控制,在實(shí)殊驗(yàn)室出操作看尚且算不易,工業(yè)欺生產(chǎn)循幾乎摸就沒趕有可攜能,所以,用這減條路始線來念制作隨頭孢敬三嗪矮是不缸實(shí)際扎的。52隨著匙化學(xué)甲科學(xué)院的發(fā)鏈展,尤其權(quán)是近預(yù)年來效有機(jī)蟻合成極化學(xué)妄技術(shù)慮的發(fā)謙展,己經(jīng)貼為我掉們找朽到了冬一種鳥不須圣保護(hù)固氨基墊的方腦法?；ò凑沼柽@種芽方法,將頭梢孢菌摔素C-星7位上珠的酰盤基基繭團(tuán)氨洗基噻葛唑雜震環(huán)與謹(jǐn)某種浴試劑煌或化奔學(xué)物紡質(zhì)反汁應(yīng),使之估“赴活化住”,形成厭一活弦化基乳團(tuán),該活購化基臉團(tuán)即眉能定候向完四成C-桿7位氨姐基上炭的酰蘿化反象應(yīng),這就翅是所某謂的精“縣活性切酯法困”楚。活窮性酯責(zé)法的深發(fā)展圈為頭問孢三住嗪、上頭孢進(jìn)噻肟緞等一局系列扔第三鼻代、典第四具代頭悲孢菌危素合蜂成和疊飛速野發(fā)展重開拓燥了更鑄為廣欠闊的貝道路,為我筆們找峽到了適一條抱實(shí)際正的,能夠編適應(yīng)亞工業(yè)萌化生鐮產(chǎn)的冠路線研和方阻法。按照伴活性昆酯法遭的路機(jī)線,也是訓(xùn)以7-享AC肆A為起駕始原癥料,先在C-勿3位與潔三嗪尊環(huán)縮虎合，腳再與劣氨噻寧肟活余性酯禍在C-希7位縮砍合形裂成頭射孢三勁嗪。比較搖適用暮的活尚性酯壓有兩興種、稀即“孫含膊磷活器性酯幣”、近“呼巰基敲雜環(huán)將類活糧性酯抖”,前者捉系氨介噻肟濾與三菠氯氧敢磷等盈物反嘩應(yīng),二甲度基甲咐酰氨任催化頑而得萌，后貸者系衛(wèi)氨噻柴肟與剩硫代盼苯并肉噻唑聲等物轟反應(yīng),三苯郊基磷催用化而價(jià)得。5354二、旱追溯秀求源扇法追溯疑求源勉法：弦從藥侄物分拴子的聯(lián)化學(xué)贈(zèng)結(jié)構(gòu)勁出發(fā)用，將鳥其化蠟學(xué)合勸成過淘程一丙步一掩步逆拳向推啞導(dǎo)進(jìn)陰行尋脫源的桶思考胳方法晃，又咬稱倒折推法倘或逆每向合泛成分萌析。常見阻的切偷斷部脫位：毯藥物反分子溪中C-引N、C-棚S、C-此O等碳-雜鍵罩的部終位，釣通常畝是該灑分子袍的首茫先選拒擇切淡斷部醒位。脖在C-寄C的切戚斷時(shí)伏，通爬常選秤擇與鉛某些提基團(tuán)路相鄰食或相嬌近的疑部位害作為棉切斷到部位床，由婚于該蓄基團(tuán)刺的活淺化作凍用，腹是合扶成反告應(yīng)容悉易進(jìn)赤行。湯在設(shè)昌計(jì)合星成路票線時(shí)仆，碳析骨架末形成進(jìn)和官技能團(tuán)該的運(yùn)值用是駁兩個(gè)隊(duì)不同榜的方劫面，前二者供相對(duì)店獨(dú)立石但又握相互矩聯(lián)系附；因然為碳摔骨架翻只有縱通過丙官能敘團(tuán)的圍運(yùn)用里才能失裝配掙起來終。55追溯反求源職法的舌實(shí)例逢分析努（1）——抗真雕菌藥飼益康脹唑（ec畫on且az專ol羅e,織2-某29）益康節(jié)唑分沾子中描有C-旋O和C-解N兩個(gè)拋碳-雜鍵昆的部廢位，可從a、b兩處守追溯洗其合銜成的駝前一閑步中久間體小。56按虛寺線a處斷幸開，跌前體永為對(duì)震氯甲盯基氯悟苯和1-鈔(2凳,4校-二氯蠅苯基)-醫(yī)2-象(1競(jìng)-咪唑愈基)乙醇頸（2-強(qiáng)30）；剖析菠（2-污30）的釘結(jié)構(gòu)無，進(jìn)質(zhì)一步欠追溯攻求源焰，斷牽開C-躲N鍵，餓（2-逝30）的替前體珍為1-資(2府,4償-二氯婦苯基)-問2-氯代揚(yáng)乙醇負(fù)（2-崗31）和菠咪唑盆。57按虛姑線b處斷番開，拿（2-鮮29）的渠前體連則為2-鳴(4講-氯苯甲氧便基)-高2-德(2然,4槳-二氯突苯)氯乙舅烷（2-逗32）和渴咪唑林，（2-慘32）的喜前體前為對(duì)勇氯甲貌基氯販苯和綁（2-博31）。58這樣救（2-畜29）的膨合成啞有a、b兩種北連接料方法痕；C-星O鍵與C-撿N鍵形蓄成的莫先后購次序凳不同耍，對(duì)滑合成灶有較坦大影習(xí)響。鬼若用放上述b法拆歉鍵，痰（2-巷31）與遵對(duì)氯炮甲基敲氯苯景在堿帶性試發(fā)劑存里在下夾反應(yīng)斷制備左中間半體（2-悲32）時(shí)許，不尊可避績(jī)免地斯將發(fā)貨生（2-舉32）的拐自身膊分子鄙間的擁烷基典化反繭應(yīng)；庫從而箭使反導(dǎo)應(yīng)復(fù)卷雜化個(gè)，降廢低（2-瓦32）的溜收率火。因殘此，媽采用射先形質(zhì)成C-摟N鍵，則然后蝴再形現(xiàn)成C-嚇O鍵的a法連選接裝販配更慌為有盞利。再剖追析（2-名31），蛙它是五一個(gè)疑仲醇?jí)?，可聽由相解?yīng)的掩酮還擺原制柄得。勇故其啦前體淡化合瓶物為a-氯代-2料,4批-二氯桂苯乙片酮（2-懸33），茅它可蓋由2,勵(lì)4-二氯舒苯與餃氯乙爸酰氯雄經(jīng)Fr續(xù)ie戚de停l-C物ra款ft猴s反應(yīng)紹制得永。59而間掛二氯弦苯可趁由間暗硝基昂苯還恩原得告間二束氨基醒苯，研再經(jīng)重茂氮化油、Sa委nd哀me妨ye驢r反應(yīng)塊制得尿。60對(duì)氯握甲基脊氯苯丸可由買對(duì)氯只甲苯杏經(jīng)氯盟化制謠得。挖這樣表，以吳間二仗硝基米苯和錯(cuò)對(duì)氯堪甲苯豎為起懲始原框料合羊成（2-滴29）的寺合成嘩路線征可設(shè)盲計(jì)如運(yùn)下：61追溯朱求源江法的鋼實(shí)例鞭分析宏（2）—N-羧烷將基二盈肽類傳血管膛緊張息素轉(zhuǎn)間化酶輸抑制寇劑血管璃緊張錫素轉(zhuǎn)察化酶諷抑制付劑（AC事EI）是拘一類漠安全籃有效的蹦高血尿壓和按充血交性心泳力衰戚竭治糊療藥侮物，擋大多攝數(shù)屬于N-羧烷勇基二塑肽結(jié)辦構(gòu)。62N-羧烷抗基二洲肽型AC餐E抑制鉗劑都挺是多區(qū)手性合中心疤化合膨物，節(jié)其中N-羧烷宋基部躍分中告的手曉性中臣心為躬（S）構(gòu)散型。根據(jù)柏它們銷的結(jié)信構(gòu)特圍征，妹以新愛手性兔中心辯的構(gòu)覽建方評(píng)法為合謠成策風(fēng)略的膊中心撇，對(duì)N-羧烷閣基二磁肽有目?jī)煞N竟基本膜的逆捕合成志分析切催斷法陽。按謎切斷瞎法a可得鞏到N-羧烷宣基和多二肽租兩部吉分，鎮(zhèn)核心反應(yīng)瘡是構(gòu)痛建N-羧烷仿基中蓋（S）構(gòu)王型的騰手性羅中心園。按評(píng)切斷隆法b可得到2-氨基-4違-苯丁槍酸或2-氨基坐戊酸仆與N-?；职被毸釟?zhí)m基兩趨部分，撒核心毅反應(yīng)師是構(gòu)球建氨恥基酸菊殘基泡中的強(qiáng)（S）構(gòu)揪型的注手性歡中心。63切斷脂法a利用吹天然絨氨基命酸引嘗入所齒需手鐘性中柴心，弊利用立床體選插擇性鉆反應(yīng)翁構(gòu)建堡新手待性中逮心；賴而按樣切斷脅法b涉及2-氨基-4災(zāi)-苯丁滅酸或2-氨基愛戊酸特等特冤殊試濤劑或債專屬性酶冒促反儀應(yīng)，蘆因此常，AC除E抑制罰劑的蛇合成掛策略失絕大福多數(shù)采父用逆遵合成筐分析晴切斷樸法a。切斷車法a合成N-羧烷賽基二恨肽型AC座E抑制奔劑的廳具體臺(tái)方法策有以衣下四炕種方隙法：64（1）對(duì)娛映選繳擇性Mi飛ch兼ae調(diào)l加成駕反應(yīng)匙合成勾法Mi物ch窮ae箭l加成魂得到烤（S,聲S）構(gòu)嚴(yán)型產(chǎn)天物（涉優(yōu)勢(shì)陶），趴溶解池度不撒同分礦離。Pd智-C催化叛氫化瞇轉(zhuǎn)化借為化辯合物夏（2-咐49），鳳光氣宇作用冠與L-脯氨溫酸縮群合，畝成鹽圖得依坦那普趟利（2-籮40）65（2）非降對(duì)映蟲選擇及性還煩原胺嗎化反令應(yīng)2-氧代-4鞏-苯丁胡酸乙惰酯（2-袋52）和套光學(xué)隨純的寸二肽懇（2-賞53）在3?分子掛篩和Ra青ne河y鎳催議化下魄，經(jīng)Sc六hi棗ff堿進(jìn)事行還晨原胺謎化制圾備（S,扭S,渡S）構(gòu)叉型的膏賴諾橫普利慮（2-床41）的現(xiàn)前體位（2-黑54），危（S,澤S,鞠S）：習(xí)（R,討S,脾S）=腹95：5。66（3）立陽體特黃異性跟的SN朵2N-烷化優(yōu)反應(yīng)利用張三氟劣甲磺孔酸酯霧為離兄去基叮團(tuán)，帆光學(xué)模純的更（R）構(gòu)趨型a-三氟游甲磺灘酰氧垃基苯朗丁酸蘿乙酯益（2-摔55）與肺（S,骨S）-二肽瀉（2-膝56）在撇三乙躁胺存盾在下窄進(jìn)行葡立體服特異撇性SN渾2N-烷化毒反應(yīng)猶，使聰（2-承55）的積（R）構(gòu)恭型手誓性中鑰心基乒本實(shí)搜現(xiàn)完撒全的晚構(gòu)型妥翻轉(zhuǎn)正，構(gòu)鉛建N-羧烷吊基中端手性賞所需摟的（S）構(gòu)糟型，希再經(jīng)啄脫叔頭丁基規(guī)得到明（S,富S,你S）構(gòu)湖型的施依那句普利跳（2-掛40）。67（4）通情過分哈離等睡量非駛對(duì)映老異構(gòu)攻體獲悶得所掃需的慢手性戰(zhàn)結(jié)構(gòu)消旋慨化的由原料糊縮合育，得股到等飲量非紹對(duì)映廣異構(gòu)窄體混板合物碌（2-思59），但轉(zhuǎn)化容為鹽卷酸鹽將（2-業(yè)60），魚并利盈用溶壺解度發(fā)的差恭異分辰離出司所需霉的（S,革S）異奏構(gòu)體夠，經(jīng)律中和投和重音結(jié)晶斧得到驕重要輛中間另體（2-研49）。68三、崗分子束對(duì)稱棕法（一疾）分輕子對(duì)拉稱法皮的基井本內(nèi)胖容與邁基本東步驟分子仆對(duì)稱熄法：僑對(duì)某謎些藥痕物或閘者中尊間體簡(jiǎn)進(jìn)行廣結(jié)構(gòu)點(diǎn)剖析時(shí)升，常雕發(fā)現(xiàn)援存在直分子蠟對(duì)稱辨性（mo環(huán)le喪cu懸la熱rsy餐mm矩et蜻ry），久具有喬分子勁對(duì)稱給性的秘化合爺物往原往可飄由兩個(gè)相身同的世分子所經(jīng)化星學(xué)合臥成反蘆應(yīng)制走得，槽或可暮以在桐同一步反優(yōu)應(yīng)中蛛將分喇子的草相同握部分虎同時(shí)市構(gòu)建批起來思。分子上對(duì)稱煙法是培追溯拾求源厲法的器特殊殃情況隨，也棋是藥趁物合成猾工藝幣路線桐設(shè)計(jì)殿中可處采用樂的方絞法。常見益的切趕斷部吳位：處沿對(duì)綁稱中往心、蟻對(duì)稱因軸、殖對(duì)稱鏟面切斷恥。69（二孕）分利子對(duì)困稱法撲的實(shí)錯(cuò)例分鼓析（1）—骨骼紀(jì)肌松矩弛藥污肌安抱松（pa及ra上my辦on，2-賭22）宴內(nèi)催消旋3,釀4-雙(對(duì)-二甲滿胺基護(hù)苯基)已烷雞雙碘皂甲烷佳鹽70（三痛）分養(yǎng)子對(duì)潔稱法括的實(shí)勺例分棋析（2）—川芎淚嗪（li區(qū)gu抓st媽ra易zi餐ne，2-腸23）從中緣瑞藥川帳芎的怨活性族成分抖，可閉用于綢治療撞閉塞雪性血適管疾病默、冠何心病閱、心仆絞痛洽。根據(jù)斜其分該子內(nèi)以對(duì)稱漫性和橡雜環(huán)杯吡嗪衫合成麗法，拍以3-氨基丁押酮-2（2-營24）為粘原料待，經(jīng)拆互變?cè)霎悩?gòu)念兩分晨子烯困醇式原層料自販身縮軋合，到再氧徑化制娘得（2-姿23）。71（四岔）分袋子對(duì)姥稱法藥的實(shí)贏例分慰析（3）—姜黃己素（cu近rc探um網(wǎng)in，2-寺38）食品鋤色素靜，具儉有抗翻突變導(dǎo)和腫似瘤化邀學(xué)預(yù)縫防作瓜用對(duì)。2,顆4-戊二胞酮（2-奪39）和掩香蘭日醛在宴硼酐運(yùn)催化歉下，只應(yīng)用Cl豎ai由se開n-S串ch蜜mi闊dt反應(yīng)明一步撲合成叉。72四、拍模擬缸類推溫法（一先）模甩擬類寧推法彩的基支本內(nèi)稱容與鍵注意折事項(xiàng)模擬缺類推些法：株對(duì)化紡學(xué)結(jié)此構(gòu)復(fù)科雜、援合成魄路線及設(shè)計(jì)收困難的深藥物去，可夠模擬礦類似虎化合宜物的身合成尿方法慎進(jìn)行虧合成路線熊設(shè)計(jì)染。從稱初步沉的設(shè)稍想開皂始，再通過姨文獻(xiàn)惠調(diào)研伐，改進(jìn)他抖人尚草不完電善的釘概念行和方靠法來輕進(jìn)行咱藥物屑工藝花路線設(shè)計(jì)蛋。在應(yīng)芬用模揪擬類千推法技設(shè)計(jì)將藥物糖合成施工藝冠路線冠時(shí)，形還必須清與已甩有方弟法對(duì)投比，再注意哄比較翼類似紹化學(xué)我結(jié)構(gòu)尺、化學(xué)活巾性的黃差異焦。模壯擬類白推法蛛的要加點(diǎn)在別于適所當(dāng)?shù)呢?fù)類比和對(duì)穗有關(guān)尿化學(xué)旨反應(yīng)搬的了畫解。73（二匠）模償擬類屈推法落的實(shí)籃例分灣析（1）—喹諾開酮類斧抗菌咽藥的乞合成拉工藝喹諾襪酮類捷藥物拜是極蒼為重居要合導(dǎo)成抗那菌藥懼，其發(fā)展厲十分梳迅速踐。74喹諾仍酮類做抗菌帖藥母妄核主練要有綱兩種添結(jié)構(gòu)處：一炎種是竊分別齒在1-位和8-位是權(quán)氮原造子的距二并表吡啶鹿核,稱為綿萘啶旬酸核鄰；另備一種呀就只瞎含有淘一個(gè)浮氮（職在1-位）拖的核,這樣基的核單則稱瞎為是門喹諾擦酮核返。不論依哪一柜種母罪核都母含有4-位酮竭基和3-位羧秋酸側(cè)芒鏈,這對(duì)析于喹己諾酮丙類藥愈物的瓜抗菌雨活性要是必宜要的利。兩種飄母核濁中,市場(chǎng)舊上出督售的摔喹諾扇酮類士藥物舒和現(xiàn)挎在正務(wù)進(jìn)行獎(jiǎng)臨床促試驗(yàn)既的其陷他品體種大剃部分極都基歸于喹趨諾酮調(diào)核。韻以二推并吡盆啶核鋸為母勁核的腎藥物諸相對(duì)晚較少,其中賊的依禍諾沙障星、桃托氟瞇沙星園、吉律米沙干星和憶曲伐在沙星革就是施以二殘并吡消啶核碎為母塘核的觀杰出蕉代表呢。喹諾犬酮類幸抗菌晚藥母岸核的烏基本膏結(jié)構(gòu)75各個(gè)冰階段獲喹諾鴨酮的強(qiáng)結(jié)構(gòu)勁特點(diǎn)勝和代稻表品包種76喹諾預(yù)酮類膝化合僵物的關(guān)基本恩骨架自相似版，合竿成以墻多取剃代苯胺昨?yàn)樵瓟n料，房誠構(gòu)建嬌吡酮扇酸環(huán)獵。構(gòu)建吸方法租是在幻玉諾氟伸沙星欲（no鉗rf給lo善xa覽ci沒n，2-匙85）和環(huán)丙詞沙星勻（ci汁pr欠of荒lo糖xa帖ci討n，2-目86）等頃早期班品種貪的合句成經(jīng)驗(yàn)淚基礎(chǔ)晉上發(fā)籌展而述來的沫，是板典型印的模綱擬類堡推法明的應(yīng)用實(shí)妻例，融下面龍以喹宅諾酮它類抗填菌藥癥新品禽種氟茶羅沙察星（fl哄e(cuò)r貪ox煎ac偷in，2-汽87）和轉(zhuǎn)加替據(jù)沙星脂（ga是ti典fl牌ox墨ac嘴in，2-88）的偏合成庸工藝卸路線坡為例振，討弟論構(gòu)落建吡揪酮酸諸環(huán)的蛛兩種主開要方悶法。77諾氟掙沙星督和環(huán)濾丙沙邁星的列逆合變成分舟析：氟羅鴿沙星嘆和加購替沙樸星的景類比煮分析股：78取代賤芳胺儀與乙沖氧基火亞甲插基丙余二酸物二乙竹酯縮裝合成揪環(huán)法測(cè)合成稼諾氟絲式沙星球和氟慨羅沙始星：諾氟帆沙星名：79氟羅攤沙星詳：80取代裝芳環(huán)由上的暢親核守取代瘡反應(yīng)褲成環(huán)鑰法合委成環(huán)規(guī)丙沙影星和黨加替娃沙星環(huán)丙掙沙星促（1）：81加替荒沙星號(hào)（1）：82加替睛沙星繡（2）：83（二塑）模錯(cuò)擬類盲推法殼的實(shí)正例分完析（2）—祛痰踩藥杜行鵑素濾和紫勾花杜話鵑素婚的合與成工聞藝祛痰忽藥杜湖鵑素快（fa焦rr榆eo冰l，2-繞70）和區(qū)紫花舞杜鵑移素（ma努tt游eu澡ci嘩no蕩l，2-扁71）都祖屬于歲二氫唇黃酮伯類化軟合物撲。因此楚，可剪模擬職二氫雅黃酮答的合印成途占徑進(jìn)釋行工牽藝路輸線設(shè)計(jì)。黃酮洞類化薯合物高泛指暴兩個(gè)悉苯環(huán)平通過我中央3碳鏈通連接而成榆的一劃系列父化合李物。煙其母面核是2-苯基鞏色原序酮（處黃酮輝）84根據(jù)辭中央罩三碳概鏈的趴氧化隸程度雁，B環(huán)在偽環(huán)C上的纖連接縱位置怕以及佳三碳雞鏈?zhǔn)强娣駱?gòu)附成環(huán)可狀等犧特點(diǎn)紋，將津黃酮狠類化潑合物喊進(jìn)行綿歸類仰：85祛痰藥藥杜攤鵑素原（fa絕rr遼eo抽l，2-迫70）和癥紫花后杜鵑均素（ma口tt郊eu菊ci濁no章l，2-類71）都社屬于庭二氫字黃酮輩類化泊合物語。因此謀，可凈模擬舅二氫絹黃酮無的合絕成途訊徑進(jìn)鹿行工膊藝路丸線設(shè)需計(jì)。結(jié)構(gòu)簽中存呆在的符甲基覺和羥扣基，張顯然發(fā)是分肢子骨澡架形地成前甚就已候具備冶的。它們彈可采條用相暴應(yīng)的聞酚類鹿與苯響丙烯搖酸或摔苯丙佳烯酰羨氯進(jìn)晶行環(huán)情合；犧也可悄用相帥應(yīng)的煎酮類寫化合劉物，既經(jīng)查趣爾酮隊(duì)類中噸間體僑（2-旺72）制提備（2-數(shù)70）和簡(jiǎn)（2-奪71）86杜鵑聚素和含紫花鴉杜鵑蜓素：87第三例節(jié)叔藥物身合成女工藝際路線并的評(píng)區(qū)價(jià)與販選擇眉一、痕藥物外合成算工藝況路線田的評(píng)醉價(jià)標(biāo)揮準(zhǔn)（一亭）理鞏想工躬藝路帳線的時(shí)特點(diǎn)模：化學(xué)允合成棄途徑氧簡(jiǎn)潔尸，即株原輔腹材料息轉(zhuǎn)化泡為藥娛物的桂路線胳要簡(jiǎn)短；所需寧的原四輔材白料品淺種少費(fèi)且易播得，便并有橫足夠啟數(shù)量年的供弓應(yīng)；中間頸體容壺易提檢純，徑質(zhì)量摔符合揮要求跟，最店好是調(diào)多步與反應(yīng)慘連續(xù)腿操作；反應(yīng)脫在易葉于控型制的冠條件軟下進(jìn)雜行，番如安殲全、因無毒法；設(shè)備曾條件辱要求藍(lán)不苛假刻；“三醉廢”茅少且欲易于股治理郊；操作嘩簡(jiǎn)便捏，經(jīng)屬分離銳、純狹化易歪達(dá)到逗藥用械標(biāo)準(zhǔn)谷；收率表最佳伙、成抱本最弄低、逗經(jīng)濟(jì)凈效益朗最好攜。88（二卵）實(shí)澆例分翠析：非甾姿體抗瘋炎鎮(zhèn)鐵痛藥季布洛赤芬(Ib作up原ro懲fe劃n)（2-夸2）的彩合成工五藝路睬線，疊按照遞原料泡不同返可歸架納為5類27條。89（1）以4-異丁剖基苯不乙酮塌為原帖料的跑合成絲式路線處有11條：90（1）以4-異丁澤基苯桿乙酮話為原癥料的蠅合成塌路線鄉(xiāng)豐有11條（外續(xù)）片：91（2）以吹異丁果基苯宣為原鋸料直蔑接形眠成C-慎C鍵，斧共有7條路史線鬧：92（3）以4-異丁減基苯芹丙酮洞的3條路粘線，筒需特告殊試遷劑：93（4）以4-溴代追異丁鍋基苯惹為原怪料需饞特殊頑設(shè)備督或試倍劑：94（5）以4-異丁葵基苯濾甲醛緊和4-異丁甘基甲融苯為殘?jiān)犃先瑁?5六種局原料靜中，糧異丁午基苯某為基軌本原尊料，歉其它5個(gè)化隨合物新都是槳以它盒為原汗料合倉成的樣。從原戚料來激源和莫化學(xué)澤反應(yīng)薄來衡廳量和萌選擇茂工藝遞路線卡，以貍異丁徑基苯端直接阿形成沃碳-碳鍵吼的第3條路數(shù)線最嫂為簡(jiǎn)屋潔。從原客輔材物料、冠產(chǎn)率蠟、設(shè)固備條劉件等徑諸因自素衡泰量，禁以異椅丁基謊苯為繞原料撈的第3條路叉線被眠確認(rèn)跡為工掏業(yè)化鞠路線沸?？傊?，在噴評(píng)價(jià)講和選化擇藥捐物工卡藝路飛線時(shí)船，尤到其要慢注重圾化學(xué)樣反應(yīng)射類型螞的選己擇、其合成墨步驟勤和總帳收率匹以及姥原輔掉材料笨供應(yīng)祥等問喇題。96經(jīng)典按的布蔑洛芬由合成臣路線(叨Bo鑄ot團(tuán)s法)早期鎮(zhèn)的布們洛芬我合成污路線唱是以鼓異丁娛基苯(1)為原棍料,經(jīng)傅烏克反陽應(yīng)生魚成對(duì)避異丁主基苯顧乙酮(2)保,再經(jīng)通達(dá)村重縮合(Da作rz種en睛sco悼nd質(zhì)en循sa誕ti擺on判)生成12策(4嗽2異丁交基苯獅基)丙醛(3)四,最后根或經(jīng)凱氧化罪得布盾洛芬4,或是丈通過3的肟如化反應(yīng),再經(jīng)雙水解跨制得.合成雜反應(yīng)串式如夫圖1所示.我國鄙常州純藥廠唇和新積華藥喘廠分鍬別用挺上述吸路線穗生產(chǎn)子過布洛潤(rùn)芬.但這糠條合舌成路物線步寶驟繁睬瑣、盤原料完利用腿率低舊、耗能從大.另外,有大蹦量無盞機(jī)鹽牙產(chǎn)生,成品箭的精頃制也門很繁雜,生產(chǎn)訂成本天高,污染分較嚴(yán)擊重.97981-潔(諸4-異丁隸基苯朝基)乙醇寶羰化鉛法(哈BH肌C法)合成謊布洛志芬近十視余年羽來,對(duì)化牽學(xué)工或業(yè)的扁“清穴潔生拆產(chǎn)”希呼聲充日益員高漲。陶期望豎不論珍是原爽料、糧助劑絕、合障成路編線的每選擇爆還是生產(chǎn)塘工藝符的確胞定,盡可尿能滿定足原晌子經(jīng)秋濟(jì)性怪高、翅零排灘放的要夫求,以確疊保減若少或蟲消除搏對(duì)人含類健稅康或郊環(huán)境姻的危害。潮由美親國Ho宰ec忌hs耳t-象Ce厭la輕ne示se公司永與Bo災(zāi)ot絮s公司把聯(lián)合開耽發(fā)的廳布洛獄芬生默產(chǎn)BH焰C工藝,被譽(yù)縣為這毀一進(jìn)賞程中的成結(jié)功典呢范,并因淡此而淡獲得19召97年度誰美國賺“總景統(tǒng)綠塵色化學(xué)渠挑戰(zhàn)嶼獎(jiǎng)”惹的變歪更合鳴成路敏線獎(jiǎng)踢。9919呆92年,美國Ho繩ec林hs勉t2雞Ce嘉la韻ne響se公司畫與Bo敢ot瓦s公司聯(lián)夢(mèng)合開權(quán)發(fā)實(shí)塊現(xiàn)了閑通過12淹(4濁2異丁醋基苯糖基)乙醇(5選)(餓IB視PE鵲)的羰憶化反煩應(yīng)合依成布群洛芬圾的工陷業(yè)化籌生產(chǎn)(稱作BH區(qū)C法)驢,并建俘成一島套年廟產(chǎn)布光洛芬35蚊00噸的講裝置孕。合成宗路線衫見下紙圖。10瘦0其中溜羰化霉反應(yīng)伯步采政用Pd表Cl辭2德(P舊Ph稿3)意2作催變化劑,在IB昆PE橡/P摧dC航l2揀(萄PP棵h3提)癢2稍=輸1奮50測(cè)0夕,反應(yīng)嗎溫度13偏0℃趴,C宗O壓力16澤.詠5MP巾a,劑IB萬PE本身尖為溶雜劑或及以甲拋乙酮(M邁EK六)為溶濱劑的顯反應(yīng)茶條件脂下,在10價(jià)%～26偵%的鹽舍酸介殲質(zhì)中反應(yīng)4遮h茄,轉(zhuǎn)化援率高刻達(dá)99車%市,布洛世芬的臭選擇方性為96蛛%10純1與經(jīng)永典的Bo悄ot宿s工藝妻相比,B趟HC工藝綿是一毒個(gè)典球型的原子旨經(jīng)濟(jì)佳性反仙應(yīng),不但厭合成單簡(jiǎn)單,原料矛利用步率高,而且無需仇使用晨大量庭溶劑橋和避嬸免產(chǎn)贈(zèng)生大帆量廢協(xié)物,對(duì)環(huán)而境造茂成的污層染小.租Bo罩ot稠s工藝棟肟化材法從肚原料窩到產(chǎn)焦物要擋經(jīng)過陽六步反跟應(yīng),每步師反應(yīng)惕中的查底物彈只有尊一部際分進(jìn)亡入產(chǎn)搖物,所用原料困中的立原子礦只有40摟.游03攜%進(jìn)入礙最后念產(chǎn)品筒中.而BH恒C工藝互只需舅三步束反應(yīng)蹤蝶即可邪得到代產(chǎn)品窮布洛從芬,其原爭(zhēng)子經(jīng)幕濟(jì)性達(dá)考到77郵.浸44執(zhí)%投.也就班是說聚新方終法可熱少產(chǎn)齊廢物37胡%如.10探2二、芒藥物購合成兄工藝濟(jì)路線哪的選牛擇通過冬文獻(xiàn)睡調(diào)研雜可以煙找到途關(guān)于稈一個(gè)風(fēng)藥物癢的多欲條合產(chǎn)成路魂線，啦它們涂各有蒙特點(diǎn)耳。至裝于哪暫條路岡線可雪以發(fā)固展成輝為適叢于工販業(yè)生市產(chǎn)的水工藝韻路線衡，則獻(xiàn)必須賓通過觀深入銳細(xì)致嫌的綜似合比妻較和區(qū)論證秒，選截?fù)癯龀碜顬樘梁侠碚l的合竄成路瓦線，在并制引定出康具體押的實(shí)耀驗(yàn)室跳工藝宋研究購方案挪。當(dāng)然羽如果瞇未能數(shù)找到尊現(xiàn)成完的合透成路揉線或博雖有蠟但不友夠理轟想時(shí)廈，則鵝可參燭照上右一節(jié)衰所述勻的原謊則和蒙方法蛙進(jìn)行味設(shè)計(jì)俯。在綜佛合藥掘物合晉成領(lǐng)厭域大影量實(shí)倍驗(yàn)數(shù)杏據(jù)的盛基礎(chǔ)僚上，怠歸納容總結(jié)滅出評(píng)喚價(jià)合莖成路普線的碎基本瘦原則你，對(duì)謀于合趁成路循線的筍評(píng)價(jià)亮與選蒜擇有稍一定獨(dú)的指紛導(dǎo)意魯義。10洲3（一鳴）化勵(lì)學(xué)反隨應(yīng)類掃型的推選擇添：在化噴學(xué)合匹成藥耗物的凱工藝貨研究限中常禁常遇映到多餅條不蜓同的層合成孤路線泛，而沉每條腐合成德路線陽中又騎由不盞同的壁化學(xué)太反應(yīng)貫組成配，因殖此首廣先要節(jié)了解緊化學(xué)詢反應(yīng)宇的類縣型。例如腳向芳揭環(huán)上毒引入胡醛基吹（或居稱芳麻環(huán)甲嗽?；瘔颍a下列揚(yáng)化學(xué)餐反應(yīng)廁可能楊被采陷用：（1）Ga美tt鎮(zhèn)er叔ma區(qū)nn反應(yīng)10上4（2）Ga沉tt讓er尿ma繩nn-K島oc苗h反應(yīng)（3）Fr葛ie捧de滿l-C鴿ra逮ft嬸s反應(yīng)忠甲喜酰氯濾為酰耗化劑捷，在待三氟科化硼歸催化除下向顯苯環(huán)隙上引走入醛購基，昆收率方在50權(quán)-7硬8%之間跨。10同5（4）二書氯甲吧基醚嘉類作熊甲酰垮化試商劑，拼進(jìn)行Fr擠ie撇de找l-C裁ra場(chǎng)ft紀(jì)s反應(yīng)喉，收狀率約某在60申%左右研。（5）Vi耕ls父me說ie蟻r反應(yīng)餅，收謊率70牢%~融80寒%。10角6（6）應(yīng)堂用三洲氯乙均醛在均苯酚果的對(duì)嚇位上碌引入朵醛基葬，收縫率僅30辦%~噴35存%；這豆是由蜓于所州得產(chǎn)浸物對(duì)脾羥基霞苯甲縫醛本淺身易所聚合比的緣薪故。（7）應(yīng)才用Du尿ff反應(yīng)康在酚冠類化微合物紗的苯仗環(huán)上嘉引入足醛基互。甲只酰化奴發(fā)生趙在羥啦基的克鄰位喜或?qū)η缥弧?0普7在含探有不緩?fù)诖缘谋铰虱h(huán)上逝引入折相同堆的官滔能團(tuán)秒，可嗓有不錯(cuò)同的吹取代電方式菊；相婚同的辯取代英苯類殼化合坦物引胡入同羽一個(gè)僚官能孔團(tuán)也處可有傳不同譽(yù)的方獅法。同時(shí)動(dòng)上述天實(shí)例陳還可搭能存場(chǎng)在兩毛種不莊同的旨反應(yīng)吵類型丑，即渡“平梯頂型爽”必反應(yīng)恥和“貫尖頂猜型”肺反應(yīng)陶。對(duì)于紫尖頂吵型反回應(yīng)來漏說，頂反應(yīng)巷條件鵝要求梳苛刻沾，稍到有變著化就熄會(huì)使蟻收率赤下降奸，副慮反應(yīng)翠增多律；尖賣頂型需反應(yīng)飯往往飲與安申全生子產(chǎn)技頂術(shù)、肺“三臘廢”慨防治虛、設(shè)碧備條扁件等女密切什相關(guān)承。10膀8如上趴述例獄（6），按應(yīng)用潑三氯座乙醛狀在苯旺酚上殿引入碧醛基，蜂反應(yīng)溉時(shí)間器需20淹h以上滅，副窩反應(yīng)撥多、順收率嘴低、塊產(chǎn)品又配易聚懼合，遞生成性大量選樹脂驗(yàn)狀物勒，增柿加后謝處理袖的難度。儉工業(yè)述生產(chǎn)宇傾向跟采用武“平罰頂型仔”類預(yù)型反叼應(yīng)，咳工藝扁操作條旨件要第求不寶甚嚴(yán)壟格，取稍有再差異地也不回至于王嚴(yán)重粒影響產(chǎn)品卡質(zhì)量喜和收年率，口可減刷輕操版作人恥員的奶勞動(dòng)括強(qiáng)度香。10護(hù)9例（7）應(yīng)倉用Du缺ff反應(yīng)穩(wěn)合成指香蘭惱醛，妹這是詢工業(yè)芬生產(chǎn)香蘭躁醛的始方法產(chǎn)之一瞧，反催應(yīng)條碧件易畢于控布制，退這是急一個(gè)“平扶頂型車”反分應(yīng)的曉例子公。11風(fēng)0因此溪，在拾初步寧確定猶合成臥路線哪和制且定實(shí)穩(wěn)驗(yàn)室理工藝傭研究胖方案盼時(shí)，撐還必鍋須作良必要誰的實(shí)孩際考拳察，咬有時(shí)弟還需燃要設(shè)旁計(jì)極末端性霜或破走壞性府實(shí)驗(yàn)北，以鋤闡明導(dǎo)化學(xué)死反應(yīng)余類型早到底幕屬于儀“平脂頂型睡”還水是屬撓于“轉(zhuǎn)尖頂翅型”押，為豬工藝案設(shè)備光設(shè)計(jì)室積累矛必要酬的實(shí)同驗(yàn)數(shù)撕據(jù)。當(dāng)然順這個(gè)吵原則糾不是療一成欄不變陵的，稻對(duì)于怪“尖蝦頂型注”反條應(yīng)，款在工淘業(yè)生敵產(chǎn)上僻可通匠過精銹密自算動(dòng)控犁制予夠以實(shí)韻現(xiàn)。崖例（2）Ga培tt法er刮ma腿nn-K解oc嘗h反應(yīng)常，屬勾“尖拳頂型賭”反竟應(yīng)類膛型，及且應(yīng)瞇用劇削毒原術(shù)料，獸設(shè)備陵要求轉(zhuǎn)也高惰；但方原料匆低廉宅，收頑率尚鋤好，絲式又可米以實(shí)撫現(xiàn)生贈(zèng)產(chǎn)過轉(zhuǎn)程的挺自動(dòng)瞇控制榜，已壞為工榴業(yè)生葬產(chǎn)所烏采用構(gòu)。氯霉攜素的腥生產(chǎn)剝工藝拌中，咽對(duì)硝駱基乙刻苯催伐化氧汽化制暴備對(duì)訓(xùn)硝基墨苯乙或酮的值反應(yīng)送也屬過于“遠(yuǎn)尖頂盯型”播反應(yīng)非，也阿已成灘功地限用于鴿工業(yè)諷生產(chǎn)胃。11臺(tái)1（二閱）合技成步脹驟和艱總收尖率惡：理想破的藥架物合粥成工杠藝路劈燕線應(yīng)泊具備染合成圣步驟艇少，中操作紀(jì)簡(jiǎn)便完，設(shè)躲備要編求低蘿，各獸步收儉率較智高等矮特點(diǎn)滔。了陶解反運(yùn)應(yīng)步唇驟數(shù)功量和互計(jì)算花反應(yīng)憐總收生率是沾衡量努不同窩合成霸路線僅效率大的最火直接浮的方恨法。如這里朵有“多直線狹方式奮”和醒“匯怠聚方謝式”擁兩種通主要旬的裝刮配方豎式。在“瓦直線吃方式裹”（li賢ne愚ar園s芝yn頃th指es遲is或se養(yǎng)qu屠en媽ti獄al材a駕pp范ro想ac那h）中默，一摸個(gè)由A、B、C、……緒J等單府元組恥成的案產(chǎn)物谷，從A單元脆開始凱，然挪后加犯上B，在念所得績(jī)的產(chǎn)晨物A-今B上再階加上C，如酷此下窮去，精直到繳完成范。11叉2由于獸化學(xué)賤反應(yīng)智的各灣步收潤(rùn)率很藏少能記達(dá)到養(yǎng)理論貪收率10笛0米%，總兆收率這又是茄各步胳收率宰的連訂乘積暴，對(duì)初于反攜應(yīng)步手驟多訂的直技線方策式，搬必然銷要求涂大量養(yǎng)的起徐始原技料A。當(dāng)A接上抖分子振量相炊似的B得到夢(mèng)產(chǎn)物A-攔B時(shí)，傷即使責(zé)用重童量收勺率表直示雖填有所關(guān)增加勿，但隙越到尖后來計(jì)，當(dāng)A-歸B-板C-折D的分疾子量轉(zhuǎn)變得政比要粉接上熟的E、F、G…市…大得初多時(shí)技，產(chǎn)建品的孤重量唉收率知也就切將驚煉人地缸下降疤，致渠使最悠終產(chǎn)撫品得戴量非輸常少柜。另一漂方面嘴，在雁直線恐方式安裝配饅中，召隨著桿每一零個(gè)單護(hù)元的宰加入魔，產(chǎn)女物A…忍…J將會(huì)筐變得恢愈來嚴(yán)愈珍舒貴。因此異，通恨常傾臨向于淘采用委另一珍種裝鉤配方艙式即坊“匯恐聚方易式”忘（co月nv惹er治ge揭nt凝s糞yn泊th曬es廣is或pa掀ra糞ll駐el掠a隙pp豪ro負(fù)ac踐h）圓。11耍3先以圾直線泉方式梳分別恒構(gòu)成A-晝B-陽C，D-喬E-占F，G-驅(qū)H-洪I-渾J等各托個(gè)單慶元，炕然后楊匯聚恥組裝文成所穗需產(chǎn)肌品。普采用歉這一猜策略賺就有分可能倘分別爽積累啄相當(dāng)狗數(shù)量磚的A-橫B-雕C，D-剃E-拌F等等柴單元抬；當(dāng)鋸把重混量大芝約相霞等的著兩個(gè)殃單元妖接起尿來時(shí)袍，可量望獲租得良羅好收撒率。匯聚導(dǎo)方式脅組裝攪的另公一個(gè)罪優(yōu)點(diǎn)兩是：編即使榜偶然箭損失敲一個(gè)老批號(hào)識(shí)的中裕間體尊，比始如A-詢B-貼C單元魄，也冤不至嶄于對(duì)法整個(gè)沉路線挨造成沙災(zāi)難早性損籃失。11襪4在反雅應(yīng)步腫驟數(shù)關(guān)量相娃同的訂情況侮下，瞧宜將梳一個(gè)描分子亞的兩束個(gè)大巡壽塊分鳥別組止裝；白然后饅，盡酸可能愉在最送后階劉段將礙它們冷結(jié)合鐮在一倡起