自身免疫性肝病的診斷

自身免疫性肝病的診斷第一頁，共69頁。自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(AutoimmuneHepatitis)（AIH）原發(fā)性膽汁性肝硬化(PrimaryBiliaryCirrhosis)（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎(PrimarySclerosingCholangitis)（PSC）自身免疫性膽管炎(AutoimmuneCholangitits)（AIC）重疊綜合征(OverlapSyndromes)2第二頁，共69頁。自身免疫性肝?。ˋILD）發(fā)病機理宿主易感性免疫耐受的打破誘發(fā)因素靶細胞的損害和疾病3第三頁，共69頁。宿主易感性AIH，PBC女性多見，伴隨其他自身免疫疾病PSC男性多見潰瘍性結(jié)腸炎（60%）伴隨其他自身免疫疾病HLA相關(guān)的自身抗體DR3：抗肌動蛋白抗體DR4：抗平滑肌抗體，抗dsDNA4第四頁，共69頁。免疫耐受打破免疫耐受狀態(tài)機體免疫受到自身攻擊的調(diào)節(jié)機制免疫耐受的打破是自身免疫性疾病發(fā)生的關(guān)鍵導(dǎo)致機體免疫系統(tǒng)尤其是細胞免疫對自身抗原的攻擊5第五頁，共69頁。誘發(fā)因素機體對自身抗原的免疫反應(yīng)內(nèi)源性抗原的暴露外源性物質(zhì)的侵入如病原微生物與機體有共同的抗原決定簇形成半抗原機體免疫監(jiān)控功能異?？乖梢允亲陨淼幕蛲鈦淼?，但一定與自身的抗原有交叉反應(yīng)6第六頁，共69頁。

自身免疫性肝炎

AutoimmuneHepatitis(AIH)免疫介導(dǎo)的肝細胞損害病理特點為界面性肝炎和漿細胞浸潤-球蛋白增高自身抗體女性多見(4:1)激素治療有效CzajaAJ&FreeseDK.DiagnosisandtreatmentofAIH.Hepatology2002;36:479-4977第七頁，共69頁。AIH的病理變化特點界面性肝炎（界板碎屑樣壞死）明顯的漿細胞浸潤匯管區(qū)周圍肝細胞碎屑樣壞死肝細胞玫瑰花樣改變小膽管病變8第八頁，共69頁。AIH-Interfacehepatitis9第九頁，共69頁。AIH-Plasmacellinfiltration10第十頁，共69頁。AIH的臨床表現(xiàn)癥狀、體征乏力，消化道癥狀體征肝外表現(xiàn)：關(guān)節(jié)炎，甲狀腺炎，SLE等實驗室檢查生化檢查，免疫球蛋白，自身抗體等11第十一頁，共69頁。我國AIH比較（臨床，生化，自身抗體及評分）分型N性別年齡ALTASTγGloANALKM1積分(F/M)(U/L)(U/L)(%)或SMA(%)I型2119/240.5287.2206.142.695.2018.6

II型55/012.5389.6319.826.1010019.1I型病人血漿球蛋白高于II型，而II型血清轉(zhuǎn)氨酶明顯高于I型；趙景民等，中華實驗與臨床病毒學雜志2002，16：27－3012第十二頁，共69頁。AIH的自身抗體自身抗體抗核抗體（ANA）抗平滑肌抗體（SMA）抗肝腎微粒體I型抗體（抗LKM-1）抗肝特異性細胞質(zhì)I型抗原抗體（抗LC-1）抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）相關(guān)自身抗體核周抗中性粒細胞胞漿抗原抗體（pANCA）抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR）13第十三頁，共69頁。ANAANA：是AIH最常見的自身抗體之一，約有75％的I型AIH患者（單獨陽性13％，和SMA同時陽性54％）。迄今還沒有哪一種肝病特異性ANA被證實對I型AIH有明顯的特異性。此ANA亞型對I型AIH的診斷價值有限。

14第十四頁，共69頁。SMA

SMA在AIH陽性率為87％（單獨陽性33％，和ANA同時陽性54％）。在抗SMA是I型AlH患者血清中能檢測到的唯一抗體且滴度較低時．抗F一肌動蛋白抗體陽性對I型AIH有更大的診斷價值SMA靶抗原是肌動蛋白?？笷一肌動蛋白抗體陽性的I型AIH患者往往發(fā)病年齡小，治療效果差。15第十五頁，共69頁?？垢文I微粒體抗體(抗LKM1)包括三種亞型，其中抗LKM一1，抗體被認為是Ⅱ型AIH的特異性抗體陽性率為70％一95％抗LKM一1抗體陽性的AIH患者往往年齡較輕。臨床表現(xiàn)較重。并且IgA缺陷抗LKM一1抗體還可見于超過10％的HCV感染患者，有研究表明抗LKM—l抗體高滴度陽性的HCV感染患者應(yīng)用干擾素后病情惡化16第十六頁，共69頁?？垢翁禺愋约毎|(zhì)I型抗原抗體

（LC-1抗體）是器官特異性而非種屬特異性抗體．在Ⅱ型AIH患者中的陽性率約為30％抗LC一1抗體為Ⅱ型AIH的特異性抗體在Ⅱ型AIH患者的血清中可與抗LKM一1抗體同時存在。也可作為唯一的自身抗體出現(xiàn)該抗體的滴度與疾病的活動度有關(guān)。說明它可能參與了疾病的發(fā)病過。17第十七頁，共69頁。抗可溶性肝/胰抗原抗體

（SLA/LP）兩者為同一抗原．是相對分子質(zhì)量為50000的細胞溶質(zhì)分子SLA是AIHⅢ的標志性抗體，也是AIH中惟一特異的自身抗體，僅見于AIHⅢ型它與疾病嚴重程度相關(guān)．參與了AIH的發(fā)病過程18第十八頁，共69頁。

抗唾液酸糖蛋白受體抗體（ASGP—R抗體）是I型AIH的又一特異性抗體．在I型AIH中的陽性率>8O％ASGP—R主要表達門靜脈周圍的肝細胞表面該抗體與疾病活動度密切相關(guān)．經(jīng)免疫抑制治療后抗體滴度下降．疾病復(fù)發(fā)時又重新出現(xiàn)可作為判斷疾病活動度、監(jiān)測治療反應(yīng)的指標19第十九頁，共69頁?？怪行粤＜毎酥芸贵w

（pANCA）pANCA在AIH約90％為陽性。在隱源性慢性肝炎中，檢測pANCA常常有助于AIH的診斷。但pANCA目前尚未作為AIH診斷的常規(guī)指標，其診斷AIH的特異性和對預(yù)后評價的意義尚不明確。

20第二十頁，共69頁。AIH診斷診斷依據(jù)：肝臟損害表現(xiàn)：ALT升高免疫紊亂表現(xiàn)：γ球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍，ANA，SMA或抗LKM1成人1：80,兒童1：20?？咕€粒體抗體（AMA）陰性組織學改變：表現(xiàn)為界面性肝炎。無膽道損害，無結(jié)節(jié)等21第二十一頁，共69頁。AIH診斷排除診斷：排出遺傳性疾病：α1-抗胰蛋白酶，血漿銅藍蛋白，鐵蛋白，血清鐵排出病毒性肝炎：病毒性肝炎A－E，CMV，EBV等排出酒精性肝?。壕凭珨z入<25g/d排出藥物性肝?。簾o肝臟毒性藥物應(yīng)用史22第二十二頁，共69頁。AIH診斷的積分系統(tǒng)因素積分因素積分

性別+2ALP/AST>3-2<1.5+2γ球蛋白或IgG>2+31.5~2+21~1.4+1ANA,SMA或抗LKM1>1:80+31:80+21:40+1<1:40AMA+-4病毒指標陽性-3陰性+3HLA-DR3或HLA-DR+1肝毒性藥物應(yīng)用陽性-4陰性+1酒精攝入<25g/d+2>60g/d-2共存自身免疫性疾病-2其他肝臟相關(guān)性抗體-2界面性肝炎+3漿細胞浸潤+1玫瑰花型肝細胞+1非特征性表現(xiàn)-5膽道病變-3其他表現(xiàn)（脂肪變，結(jié)節(jié)）-3治療反應(yīng)完全+2復(fù)發(fā)+3

治療前：積分>15，確診；積分10～15，疑診。治療后：積分>17，確診；積分12～17，疑診。23第二十三頁，共69頁。自身免疫性肝炎的分型特征I型II型III型自身抗體ANA，SMA抗LKM1（90％）抗SLA/LP（100％）相關(guān)自身抗體pANCA,抗ASGPR抗LC-1，抗ASGPRANA，SMA，抗ASGPR發(fā)病年齡30～452～14歲任何年齡共存免疫性疾病自身免疫性甲狀腺炎，扁平苔癬,I型糖尿病與I型一致潰瘍性結(jié)腸炎，關(guān)節(jié)炎自身免疫性甲狀腺炎遺傳因素DRB1×0301，0401，HLA-B14,HLA-DR3不確定自身抗原不定P-450IID6(CYP2D6)tRNP(Ser)SecP-450IA2(APS1)P-450IA6(APS1)治療糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素抗ASGPR：抗唾液酸糖蛋白受體(antibodiestoasialoglycoproteinreceptor);抗LC1:抗肝細胞質(zhì)I型抗體(antibodiestolivercytosoltype1);抗SLA/LP:(antibodiestosolubleliverantigen/liverpancreas);APS1:自身免疫多腺性綜合征(autoimmunepolyglandularsyndrometype1)pANCA:核周抗中性粒細胞胞漿抗體(periunclearantineutrophilcytoplasmicantibodies)tRNP(Ser)Sec:絲氨酸轉(zhuǎn)換核糖核酸復(fù)合體(transferribonucleicacidcomplexforserprotein)24第二十四頁，共69頁。AIH小結(jié)AIH診斷要點：女性多見（90％）臨床表現(xiàn)：乏力，消化道癥狀，黃疸，肝脾腫大生化檢查：轉(zhuǎn)氨酶，Tbil升高，γ球蛋白增加等自身抗體：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA,抗ASGPR以及抗LC1肝活檢病理：界面性肝炎，匯管區(qū)漿細胞浸排出其他原因肝損害AIH治療：強的松單獨或聯(lián)合硫唑嘌呤治療。25第二十五頁，共69頁。原發(fā)性膽汁性肝硬化

PrimaryBiliaryCirrhosis(PBC)26第二十六頁，共69頁。PBC的基本特征進行性，非化膿性，破壞性小膽管炎自身免疫性疾?。嚎咕€粒體抗體（AMA－M2），抗核蛋白抗體（SＰ100）,抗核包膜蛋白抗體（GP210）ALP，GGT升高女性多見(6~22:1),40~65歲早期無黃疸，無肝硬化HeathcoteEJ.ManagementofPBC.Hepatology2000;31:1005-101327第二十七頁，共69頁。PBC發(fā)病機理與PBC相關(guān)的微生物線粒體抗原腸桿菌戈登分枝桿菌逆轉(zhuǎn)錄病毒支原體28第二十八頁，共69頁。發(fā)病機理小結(jié)T淋巴細胞介導(dǎo)的細胞毒效應(yīng)在PBC中起主要作用B和T淋巴細胞均參與PBC時膽管的破壞和炎癥反應(yīng)。特別是CD4,TCRabcells丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2(PDC-E2)是CD4T細胞免疫應(yīng)答的靶抗原。HLA-A2限制性CTLPDCE2表位肽（aa159–167）29第二十九頁，共69頁。PBC的病理變化特點慢性進行性、非化膿性、破壞性膽管炎小葉間膽管變性壞死，基底膜破壞淋巴細胞，漿細胞浸潤小葉間膽管減少或消失，細小膽管增生匯管區(qū)淋巴細胞聚集，濾泡，肉芽腫形成肝細胞羽毛狀變性肝纖維化和肝硬化30第三十頁，共69頁。31第三十一頁，共69頁。病理分期I期：匯管區(qū)炎癥，小葉間膽管破壞，肉芽腫形成II期：匯管區(qū)周圍炎癥，膽管增殖，閉塞III期：碎屑樣、橋接樣壞死，纖維間隔形成IV期：肝硬化32第三十二頁，共69頁。病理特點33第三十三頁，共69頁。PBC的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)乏力(70%)搔癢(69%)黃疸(30%)色素沉著(55%)肝大(50%)脾大(30%)黃色瘤(20%)無癥狀(30%)門脈高壓代謝性骨病脂溶性維生素吸收障礙尿路感染腫瘤34第三十四頁，共69頁。伴隨疾病及臨床表現(xiàn)

concomitantdiseases干燥綜合征(70～90%)腎小管酸中毒(60%)膽結(jié)石（30%）風濕性關(guān)節(jié)炎(15～20%)甲狀腺疾病(15～25%)硬皮?。?5%）雷諾綜合征（15%）脂肪瀉(celiacdisease)炎性腸病35第三十五頁，共69頁。生化檢查AKP，GGT(3~4倍以上）ALT/AST（小于5倍）BilirubinCholesterol36第三十六頁，共69頁。PBC相關(guān)自身抗體AMA–M2靈敏性95％SP100特異性97％敏感性30％GP210特異性99％敏感性10％－41％37第三十七頁，共69頁。AMA

其抗體主要是與丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2相反應(yīng),約占PBC患者中的95%.高滴度AMA是PBC患者的重要血清學標志,并且這種高滴度AMA可在PBC的臨床、生化和組織學表現(xiàn)之前就出現(xiàn).因此,AMA檢測成為診斷PBC的重要檢測項目.38第三十八頁，共69頁。AMAAMA可分為M1-M9共9個亞型除M2型抗線粒體抗體外,其他各型抗線粒體抗體(如M4、M8、M9)對PBC的檢測也有重要意義39第三十九頁，共69頁?？购它c抗體根據(jù)報道已經(jīng)證實抗核點抗體出現(xiàn)在所有的哺乳動物細胞中該抗體在AMA陰性PBC患者中有60%為陽性,而在AMA陽性患者中只有20%為陽性,提示其有助于AMA陰性PBC患者的診斷.40第四十頁，共69頁。兩種主要的抗核點抗體抗Sp100抗體抗早幼粒細胞性白血病(PML)抗體41第四十一頁，共69頁。抗核點抗體SP100抗Sp100抗體是PBC特異性自身抗體,其靶抗原Sp100為可溶性酸性磷酸化核蛋白.大約20%-30%PBC患者血清中含有抗Sp100核蛋白該抗體在PBC中特異性約為97%,其敏感性為30%42第四十二頁，共69頁。兩種主要的抗核點抗體約90%的PBC患者可同時檢測到抗PML抗體和抗Sp100抗體,兩者具有相同的敏感性和特異性出現(xiàn)抗Sp100抗體和抗PML抗體的PBC患者病情進展快,預(yù)后較差43第四十三頁，共69頁。抗核包膜自身抗體對自身免疫性肝病的診斷具有重要臨床價值的抗核包膜(被)蛋白抗體主要有:抗gp210抗體、抗P62抗體、抗核板素抗體、抗核板素聯(lián)合多肽抗體和抗核板素B受體。44第四十四頁，共69頁。GP210特異性高達99%,敏感性可達10%-41%抗gp210抗體可與AMA同時出現(xiàn),其存在于20%-47%AMA陰性的PBC患者中.對于臨床、生化和組織學表現(xiàn)疑診PBC而AMA陰性的患者,或AMA陽性而臨床癥狀不典型、存在重疊綜合征(如與干燥綜合征重疊)的患者,抗gp210抗體檢測有重要價值抗gp210自身抗體出現(xiàn)在有明顯的膽汁淤積和嚴重的肝功能損害患者中,提示其疾病的預(yù)后不良45第四十五頁，共69頁。B超早期可以無任何變化沿肝內(nèi)膽管走行可見回聲增強呈”干樹枝”改變膽管閉塞其他肝病表現(xiàn)46第四十六頁，共69頁。PBC

診斷ALPGGT

膽紅素，膽固醇B超檢查膽管擴張膽管無異常進一步膽道系統(tǒng)檢查AMA(-)/ANA(+)+IgsAMA(+)+Igs肝活檢ERCPPBCAMA陰性PBC（肝活檢）HeathcoteEJ.Hepatology2000;31:1005-101347第四十七頁，共69頁。PBC病程經(jīng)過無癥狀階段疾病進展階段失代償肝硬化階段6～10年6～10年6～10年GGT，ALP乏力，搔癢，黃疸明顯黃疸AMA、M2ALT，膽汁酸門脈高壓膽管炎碎屑樣壞死硬化結(jié)節(jié)膽管減少膽管減少、閉塞肝硬化纖維間隔形成48第四十八頁，共69頁。PBC小結(jié)診斷要點中老年女性臨床表現(xiàn)：乏力，搔癢，黃疸生化檢查：ALP，GGT升高明顯，免疫球蛋白尤其IgM升高自身抗體：AMA和(或)M2陽性，GP210,SP100陽性B超：肝內(nèi)沿膽管走行回聲增強，膽管閉塞病理為膽管炎和肉芽腫形成，管腔狹窄治療熊去氧膽酸，保肝，抗纖維化治療，肝移植49第四十九頁，共69頁。原發(fā)性硬化性膽管炎

PrimarySclerosingCholangitis(PSC)男性膽汁淤積表現(xiàn)自身抗體：抗中性粒細胞抗體（ANCＡ）B超：肝內(nèi)外膽管狹窄，閉塞ERCP發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽道閉塞，串珠樣改變病理：匯管區(qū)炎性細胞浸潤，界面性肝炎，洋蔥樣纖維化，膽管閉塞和消失。50第五十頁，共69頁。PSC病因肝移植后常常再發(fā)兒童PSC與免疫缺陷有關(guān),如低丙種球蛋白血癥AIDS，CMV，隱孢子蟲屬51第五十一頁，共69頁。PSC病理早期：膽管炎癥，增殖后期：膽管梗阻，閉塞，膽汁淤積肝硬化52第五十二頁，共69頁。53第五十三頁，共69頁。54第五十四頁，共69頁。ERCP55第五十五頁，共69頁。PSC臨床表現(xiàn)黃疸ALP，GGT升高自身抗體陽性：ANCA（60～90％）60％伴有潰瘍性結(jié)腸炎56第五十六頁，共69頁。PSC小結(jié)診斷要點男性進行性加重的膽汁淤積自身抗體：ANCAERCP顯示肝內(nèi)外膽管閉塞病理表現(xiàn)為匯管區(qū)炎性細胞浸潤，界面性肝炎，洋蔥樣纖維化，膽管閉塞和消失ERCP發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽道閉塞，串珠樣改變外科治療和肝移植57第五十七頁，共69頁。自身免疫性膽管炎

AutoimmuneCholangitits(AIC)兼有PBC和AIH表現(xiàn)AMA陰性，但ANA高滴度IgM增高不明顯生化改變和病理與PBC相似大量漿細胞浸潤無玫瑰樣肝細胞及多核細胞浸潤治療：熊去氧膽酸(UCDA)聯(lián)合激素（5～15mg/日）58第五十八頁，共69頁。自身抗體AIHPBCPSCAIC

一般自身抗體

ANA抗SMA80%20%~30%20%~30%+抗-LKM13%~4%––pANCA60%~90%1%60%~90%+AMA–90%––GP210_10%--41%SP100_20%--30%__肝臟相關(guān)自身抗體

抗-ASGPR80%~90%抗-SLA/LP30%抗-LC120%~25%

注：ANA：(anti-nuclearantibody)SMA：(smoothmuscleantibody)LKM1：I型肝-腎微粒體抗體(type1liver-kidneymicrosomalantibodies)pANCA：抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophilcytoplasmicantibodies)ASGPR：肝唾液酸糖蛋白受體(hepaticasialoglycoproteinreceptor)SLA/LP：可溶性肝抗原(solubleliverantigen)LC1：肝細胞質(zhì)抗原(livercytosolicantigen)

自身抗體比較59第五十九頁，共69頁。重疊綜合癥

OverlapSyndromesAIH和PBC：10%~20%AIH和PSC：2%~8%兒童AIH和PSC：autoimmunesclerosingcholangitis.60第六十頁，共69頁。10例重疊綜合征總結(jié)男性1例,女性9例,

確診時年齡為29-78歲,平均(50.4±8.9)歲。所有患者從出現(xiàn)癥狀至確診時間平均18個月,最長5年,最短的6個月隱匿性或慢性發(fā)病者9例,急性發(fā)病者1例。伴隨的疾病有類風濕關(guān)節(jié)炎2例,干燥綜合癥4例,甲狀腺功能亢進1例,骨關(guān)節(jié)炎1例。

61第六十一頁，共69頁。10例重疊綜合征總結(jié)以黃疸起病者4例,以瘙癢起病者2例,以乏力起病者2例,1例患者以自覺口干和眼干起病。2例以瘙癢起病者在瘙癢出現(xiàn)后半年至2年之后,才出現(xiàn)臨床黃疸,1例患者黃疸和瘙癢幾乎同時出現(xiàn)。入院時臨床癥狀為黃疸10例,瘙癢6例,乏力9例,納差6例,腹痛2例,關(guān)節(jié)酸痛4例,發(fā)熱2例。體征：黃疸10例，肝大3例,脾大4例,肝掌8例,蜘蛛痣6例，皮疹１例。

62第六十二頁，共69頁。生化檢查入院時10例患者均有血清ALP和GGT，TBIL和DBIL，ALT和AST不同程度升高。有4例病人肝損傷程度重,ALT、AST水平達正常值上限5倍升高，另有5例病人ALP和GGT顯著升高，伴有明顯血清膽紅素升高。2例血小板降低,6例伴高膽固醇血癥,2例伴低蛋白血癥。在治療過程中１例病人血清膽紅素濃度顯著升高且持續(xù)不退

63第六十三頁，共69頁。10例重疊綜合征患者入院時情況病性年病程ALP

GGTTBILDBILALTAST

例別齡年U/LU/Lumol/LIU/LIU/L1女2913482572191123233452女4212233452091143893593女5353653212761462123124女5616434653642011122305女48226531278404655216女382298198122561891507女44