NCCN食管和食管胃結(jié)合部癌臨床實踐指南解讀（2023年）

NCCN食管和食管胃結(jié)合部癌臨床實踐指南解讀（2023年）■■?刖舌■食管和食管胃結(jié)合部(esophagealandesophago-gastricjunction,EGJ)癌是一種常見的惡性腫瘤，我國為食管癌高發(fā)國，約占全球的62.9%,其發(fā)病率和死亡率分別居我國惡倒中瘤的第7和第4位[1-2],對我國人民的生命健康造成了巨大威脅。?美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)作為美國32家頂尖腫瘤中心組成的非營利性學術(shù)組織，其宗旨是在全球范圍內(nèi)提高腫瘤服務(wù)水平，造福腫瘤患者，每年數(shù)次更新發(fā)布各大瘤種的臨床實踐指南。-2023年2月28日，NCCN發(fā)布了《食管和食管胃結(jié)合部癌臨床實踐指南(2023VI 版)》⑶。相較2022V5版，新版指南主要更新內(nèi)容包括早期癌癥分期、二代基因測序(nextgenerationsequencing,NGS)、頸段食管嶙狀細胞癌(鱗癌)的治療和術(shù)后管理等。診斷原則診斷原則1、早期癌癥分期?原版指南在早期癌癥(Tla或Tib期)的準確分期中指出，內(nèi)鏡切除術(shù)(endoscopicresection,ER)是"很必要的”。新版指南做出了修改，即將內(nèi)鏡切除術(shù)"推薦”用于早期癌癥的準確分期。從文字措辭上新版指南更加肯定了ER在早期癌癥分期中的重要性。?解讀:對于早期食管癌的準確分期來說，內(nèi)窺鏡下切除是必不可少的,應該對早期腫瘤(cTla和cTlb期，W2cm)進行內(nèi)窺鏡下切除，因為它提供了比超聲內(nèi)鏡(endoscopicultrasound,EUS)更準確的腫瘤侵犯深度信息⑷。-最終，通過ER完全切除的腫瘤應進行病理分期。內(nèi)鏡已經(jīng)成為EGJ癌患者診斷、分期、治療及監(jiān)測的一個重要工具。在腫瘤性疾病接受治療前采用EUS檢查進行初始臨床分期十分重要。仔細觀察超聲圖像可提供腫瘤侵犯深度（T）、異?；蚰[大的淋巴結(jié)（N）,偶爾也會有遠處擴散的證據(jù)。?食管壁層低回聲區(qū)（暗區(qū)）視為腫瘤部位，隨著腫瘤侵犯深度的增加，正常食管壁的結(jié)構(gòu)層次逐漸消失。第1~3層的低回聲區(qū)，對應于黏膜淺層、黏膜深層和黏膜下層浸潤，屬于T1期病變。對于單純的黏膜層增厚病變可能難以識別，因此EUS對表淺病變的敏感性較差。診斷原則診斷原則?同樣，標準的EUS配有7.5~12MHz探頭，精度可能不足以準確鑒別腫瘤是否侵犯黏膜肌層、黏膜下淺層或深層。1~4層的低回聲區(qū),意味著固有肌層受侵,分期為T2期，而腫瘤侵犯超過固有肌層光滑的夕卜側(cè)緣時，意味著外膜侵犯，分期為T3期。?如果腫瘤和周圍結(jié)構(gòu)如胸膜、膈肌和心包之間的層次界限消失，分期則為T4a期，而鄰近器官如氣管、主動脈、肺、心臟、肝臟或胰腺被侵犯,分期為T4b期⑸。?對于＜2cm的小結(jié)節(jié)灶，推薦行ER,因為其比EUS能更準確地判斷侵犯深度［6］。而進一步的治療決策（如切除、消融或根治性ER）需取決于切除標本的最終病理學評估。2、二代基因測序■新版指南對鱗癌和腺癌的NGS章節(jié)的第1條做出了修訂，新增美國食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批準塞普替尼(selpercatinib)用于RET基因融合陽性腫瘤、達拉非尼/曲美替尼用于治療伴BRAFV600E突變的腫瘤?！鼋庾x：近年，分子診斷技術(shù)的發(fā)展風頭正勁，靶向藥物的研發(fā)也如火如荼，癌癥診療日趨精準化，并促進了大量基于基因分型的籃子研究(BasketTrial),即將攜帶相同驅(qū)動基因的不同瘤種患者放在同一個〃籃子〃里，使用特定的靶向藥物進行研究。-目前FDA已經(jīng)批準一些靶向治療藥物如曲妥珠單抗、帕博利珠單抗/納武利尤單抗、恩曲替尼/拉羅替尼、塞普替尼和達拉菲尼/曲美替尼用于治療食管癌和EGJ癌。2022年6月，達拉非尼/曲美替尼獲FDA批準用于BRAF突變泛瘤種(tumoragnostic)適應證。-2022年9月，塞普替尼獲FDA批準用于RET基因融合陽性腫瘤［7］。新版指南對達拉非尼/曲美替尼與塞普替尼的推薦就是基于2項籃子研究一EAY131-H研究［8］與LIBRETTO-001研究［9］的結(jié)果。-NCI-MATCH平臺試驗的子方案H(EAY131-H)［8］是一項開放標簽的單臂研究，納入了35例患者，其中29例患者按照方案中的預先規(guī)定進行了主要療效分析,結(jié)果顯示受試者經(jīng)達拉非尼/曲美替尼治療后，客觀緩解率為38%(P<0.0001),中位無進展生存期(progression-freesurvival,PFS)為11.4個月，中位總生存期(overallsurvival,OS)為28.6個月。該研究達到了它的主要終點。?LIBRETT0-001研究［9］是一項1/2期、單組、開放標簽的籃子試驗。截至2021年8月，共入組45例患者，其中41例可評估療效，據(jù)獨立審查委員會的數(shù)據(jù),其客觀有效率為43.9%,中位PFS為13.2個月，中位0S為18.0個月。這表明，塞普替尼在RET基金融合陽性泛瘤種患者中顯示了具有臨床意義的活性，其安全性與在其他適應證中觀察到的一致。治療治療1、全身治療原則總述?原指南推薦用于晚期食管腺癌、EGJ腺癌、食管鱗癌和胃腺癌的全身治療方案可以互換使用（除非有特殊說明）。新版指南修訂了鱗癌部分的內(nèi)容，將晚期食管鱗癌的全身治療方案單獨列出。?解讀：此處對食管鱗癌單獨表述，進一步明確了食管鱗癌在流行病學、腫瘤好發(fā)部位、治療選擇及預后等諸多方面均與腺癌存在差異。與腺癌相比，鱗癌更常發(fā)生于食管中上段，具有較早的淋巴擴散傾向，對放療敏感性較高；同時在免疫治療的藥物選擇上兩者也有不同。-在最新的指南中，對于晚期食管鱗癌和腺癌，推薦的治療方案是同步化療和免疫治療。對于程序性死亡受體-1配體表達的綜合陽性評分N10（2A類證據(jù)）或〈10（2B類證據(jù)）的腺癌或鱗癌,推薦的方案包括帕博利珠單抗聯(lián)合氟尿嚅嚏（氟尿n密嚏或卡培他濱）、順鉗（1類）/奧沙利鉗（1類）［10-11］。相比于腺癌,鱗癌的首選方案還包括納武利尤單抗聯(lián)合氟尿0密建（氟尿嚅卩定或卡培他濱）、順鉗/奧沙利鉗,或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗［12］。,新指南將原指南所有給藥計劃頁面上列岀的腳注單獨列為一頁，即〃抗癌藥物的選擇、劑量、給藥方法以及相關(guān)毒性的處理是復雜的。由于預期毒副作用、患者個體差異、既往治療、營養(yǎng)狀況和合并癥等因素，經(jīng)常需要調(diào)整藥物劑量和給藥計劃，并采取支持性治療干預。因此，為最佳使用抗癌藥物，用藥的醫(yī)療服務(wù)團需要在抗癌藥物的使用和相關(guān)毒性管理方面具有豐富的經(jīng)驗。"?解讀:食管癌患者的治療需要多學科的專業(yè)知識，包括外科腫瘤學、內(nèi)科腫瘤學、胃腸病學、放射腫瘤學、放射學和病理學。此外，也需要營養(yǎng)服務(wù)、社會工作者、護士、姑息治療專家和其他輔助學科人員的合作。NCCN專家組強烈建議，對于所有局限期食管癌或EGJ癌患者，多學科團隊管理是必不可少的。?新版指南在根治性放化療方案中將氟尿嗜卩定和順鉗（1類證據(jù)）從"首選方案”降低為”其他推薦方案”。新版指南刪除術(shù)前化療（僅適用于胸段食管腺癌或EGJ癌）及其相應的方案”氟尿嗜卩定和順鉗（2B類證據(jù)）",并刪除了關(guān)于氟尿卩密卩定、亞葉酸鈣、奧沙利鉗和多西紫杉醇（FLOT）的腳注內(nèi)容。?解讀：新版指南在根治性放化療方案選擇中，將氟尿卩密卩定和順鉗（1類證據(jù)）從"首選方案”降低為"其他推薦方案”。根治性放化療首選方案包括紫杉醇+卡鉗以及氟尿卩密卩定和奧沙利鉗。?經(jīng)典的RT0G8501和INT0123研究奠定了非手術(shù)食管癌患者同步放化療的標準治療手段，即同步放療聯(lián)合氟尿卩密卩定和順鉗方案化療。但由于順鉗毒性較強,近年來，在同步放化療方案中聯(lián)合奧沙利鉗,也顯示出非劣效于順鉗的療效，并且臨床輸注也更為方便[13]。治療治療?對于圍手術(shù)期化療首選方案推薦FLOT（1類證據(jù)）,新版指南刪除了其腳注"由于毒性原因，三藥聯(lián)合方案僅推薦用于經(jīng)選擇的臨床評估適合的患者”。?在隨機對照的II/III期FL0T4試驗中,Al-Batran等［14］在可切除的非轉(zhuǎn)移性胃腺癌或EGJ腺癌（3cT2和/或N+）患者中比較了圍手術(shù)期使用氟尿卩密噬、亞葉酸鈣、奧沙利鉗和多西紫杉醇（FLOT組）的化療方案。結(jié)果顯示，F(xiàn)LOT方案獲得的病理完全緩解（pathologiccompleteresponse,pCR）率顯著高于ECF組（表柔比星、順鉗和氟尿卩密卩定）。?此外，F(xiàn)LOT組中出現(xiàn)至少1種3~4級不良事件患者的百分比降低，包括中性粒細胞減少、白細胞減少、惡心、感染、疲勞和嘔吐(ECF40%vs.FL0T25%)。在第III階段試驗[15]中，716例患者被隨機分為FLOT組(n=356)和ECF組(n=360),結(jié)果顯示FL0T組的中位OS長于ECF組[50個月vs.35個月；HR二0.77,95%CI(0.63,0.94)]o-兩組患者發(fā)生與化療相關(guān)的嚴重不良事件的比例相同(均為27%)。因此，不應再建議使用ECF方案，而將FLOT方案作為圍手術(shù)期化療首選方案推薦。?關(guān)于術(shù)前化療，在INT-113試驗［15］中，可切除食管癌患者（n=440）被隨機分為術(shù)前接受氟尿卩密卩定和順鉗治療或只接受手術(shù)治療，在中位隨訪時間55.4個月后，兩組患者中位生存期差異無統(tǒng)計學意義（14.9個月vs.16.1個月，P=0.53）0?這項試驗的長期結(jié)果證實，與只接受手術(shù)治療的患者相比，術(shù)前接受氟尿卩密卩定和順鉗治療的患者其5年OS率差異無統(tǒng)計學意義。因此專家小組并不強烈支持將氟尿卩密卩定和順鉗作為最佳的術(shù)前策略。新版指南也刪除了術(shù)前化療氟尿卩密卩定+順鉗（2B類證據(jù)）。2.鱗癌的治療■針對原指南內(nèi)容"經(jīng)臨床評估適合治療患者的初始治療中,cT2、NO［高危病灶：淋巴管浸潤（lymphaticvesselinfiltrationzLVI），腫瘤N3cm,低分化］,cTlb~cT2、N+或cT3~cT4a、任何N分期患者：術(shù)前行放化療（非頸段食管癌）或根治性放化療（頸段食管癌）",新版指南直接將括號中"非頸段食管癌”及〃頸段食管癌〃的限定內(nèi)容刪除。治療治療?解讀：此處修訂對頸段食管癌的整體治療策略并無顯著影響，因為指南在后續(xù)的手術(shù)原則（ESOPH-C）中進一步明確指出"在開始治療之前，所有患者應由食管外科醫(yī)生進行是否可以耐受食管切除術(shù)的生理指標評估。?所有生理指標適合且可切除（距離環(huán)咽?。?cm）的食管癌患者均應考慮行食管切除術(shù)；而對于頸段或頸胸段食管癌（距環(huán)咽?。?cm）應采用根治性放化療。?”長期以來根治性放化療一直是頸段食管癌的首選方案，單純的外科手術(shù)治療頸段食管癌的遠期療效并不明顯優(yōu)于根治性放化療。頸段食管癌的外科治療往往要聯(lián)合喉切除，嚴重影響患者的生活質(zhì)量［16］。-而對于距離環(huán)咽?。?cm的腫瘤，經(jīng)標準術(shù)前同步放化療后行保留喉功能手術(shù)成為可能，并且其遠期生存更佳：17-18］O隨著腫瘤綜合治療理念的不斷深化及外科手術(shù)水平的不斷改進，新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)的綜合治療策略已成為局部晚期可手術(shù)食管癌的標準治療策略。3、腺癌的治療?新版指南修訂了對cT2、NO（高危病灶:LVI,腫瘤33cm,低分化）,cTlb~cT2、N+或cT3~cT4a、任何N分期的經(jīng)臨床評估適合治療患者的初始治療選擇。原指南:術(shù)前放化療（1類證據(jù)，首選）或圍手術(shù)期化療（后行食管切除術(shù)）或術(shù)前化療（后行食管切除術(shù)）,新版指南中將術(shù)前化療刪除。?解讀:圍手術(shù)期是指從決定手術(shù)治療時起，到與本次手術(shù)有關(guān)的治療基本結(jié)束的一段時間，包括術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后3個階段。?故術(shù)前化療屬于圍手術(shù)期化療的范疇，此處刪除應僅僅為文字方面的修改。目前經(jīng)臨床評估適合治療的腺癌患者中，對于cTlb~cT2、NO低危病變（直徑＜3cm,分化良好）可選擇食管切除術(shù)。■對于cT2、NO高危病變（LVI,33cm,低分化）和cTlb~cT2、N+或cT3~cT4a、任何N分期的腫瘤，選擇的方案包括術(shù)前放化療（1類證據(jù),首選）［19］、根治性放化療（僅適用于拒絕手術(shù)的患者）［13］、圍手術(shù)期化療或術(shù)前化療（包括在圍手術(shù)期概念中）［14,20］。治療治療4.術(shù)后管理,對于腺癌的術(shù)后管理，新版指南增加腳注〃qq”：術(shù)后放化療建議用于手術(shù)不滿意、淋巴結(jié)清掃不佳的患者或診斷時分期不足的患者。-解讀：INT-0116試驗［21］調(diào)查了手術(shù)后化療加放療對可切除胃腺癌或EGJ癌患者生存率的影響。發(fā)現(xiàn)經(jīng)過10年以上的中位隨訪期，接受術(shù)后放化療的患者存活率仍有提高。-此外,一項回顧性研究［22］顯示，在211例EGJ腺癌和未接受新輔助化療的淋巴結(jié)陽性患者中，按照INT-0116方案進行術(shù)后放化療可提高根治性切除后的3年無瘤生存率(37%vs.24%)。術(shù)后放化療帶來了顯著的生存獲益，并以可耐受的毒性改善了局部區(qū)域控制。-雖然術(shù)后放化療與淋巴結(jié)陽性的區(qū)域性食管癌患者的生存改善相關(guān),但值得注意的是，與單純手術(shù)相比，術(shù)后放化療的有效性尚未在食管癌患者的隨機試驗中得到證實。因而新版指南增加了上述腳注。5、不能切除的局部晚期、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療原則?總體上，全身治療的方案推薦表格進行了廣泛修訂，包括改變布局以區(qū)分腺癌和鱗癌，以及改變某些方案的NCCN優(yōu)選類別，還增加或刪除了幾種方案。5.1、腺癌一線治療-原指南：由于毒性較低，奧沙利鉗通常比順鉗更受歡迎（也適用于鱗癌）。新指南將”通?！眲h除。從表述上可以看出，新版指南更肯定了奧沙利鉗的地位。?解讀:德國研究小組進行了一項111期試驗［23］,比較了用氟尿嘲定和順鉗（FLP組）與FOLFOX（FLO組）治療220例未經(jīng)治療的晚期胃腺癌或EGJ癌患者。結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOX毒性顯著降低，與FLP組相比，中位PFS有改善的趨勢（5.8個月vs.3.9個月，P=0.077）,然而中位OS無顯著差異（10.7個月vs.8.8個月）。?對于65歲以上老齡人群，F(xiàn)LO與FLP兩組的有效率（41.3%vs.16.7%,P=0.012）、治療失敗時間（5.4個月vs.2.3個月，P<0.001）、PFS（6.0個月vs.3.1個月，P=0.029）以及0S（13.9個月vs.7.2個月）都有顯著改善。因此，與氟尿卩密卩定聯(lián)合順鉗案相比,FOLFOX方案具有較低的毒性和相似的療效。另外,有研究［24］顯示奧沙利鉗毒性較低,一般情況下比順鉗更受歡迎。5.2.HER2過表達患者的首選治療方案-新版指南中〃氟尿卩密卩定（氟尿卩密卩定或卡培他濱）、奧沙利鉗或順鉗、曲妥珠單抗和帕博利珠單抗〃從〃其他推薦方案〃升級為〃首選方案-解讀:曲妥珠單抗聯(lián)合化療被推薦為HER2過表達陽性腺癌患者的一線治療方案。對于HER2過表達的腺癌患者，應在一線化療中加入曲妥珠單抗［首選聯(lián)合氟卩密卩定和鉗類藥物（順鉗為1類證據(jù)，奧沙利鉗為2A類證據(jù)）］［25］o?在納入34例HER2過表達陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌或EGJ癌患者的回顧性研究［26］中，曲妥珠單抗聯(lián)合改良FOLFOX方案（MF0LF0X6）與順鉗聯(lián)合氟尿卩密卩定方案相比，可改善HER2過表達陽性腫瘤患者的耐受性。治療治療,帕博利珠單抗也可聯(lián)合加入到一線氟哪定、鉗類和曲妥珠單抗中。KEYNOTE-811研究［27］是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的II灘臨床試驗，旨在評估帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗與化療,用于TER2陽性晚期腺癌一線治療的效果和安全性。,研究結(jié)果顯示,帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗+化療方案可以顯著縮小腫瘤體積，部分受試者完全緩解，并顯著提高了客觀緩解率(74.4%vs.51.9%,P=0.0001),中位持續(xù)反應時間(10.6個月vs.9.5個月)也有所改善。在安全性方面，兩組的嚴重不良反應發(fā)生率相近。,基于該研究結(jié)果，NCCN指南推薦將氟脈卩密卩定類藥物+鉗類化療藥物+曲妥珠單抗+巾白博^珠單抗方案從〃其他方案〃升級為〃首選方案〃，用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃癌或EGJ腺癌患者的一線治療。5.3、其他推薦的治療方案?新版指南：多西紫杉醇、奧沙利鉗/順鉗和氟尿卩密卩定方案為可選方案（也適用于麟癌）。?解讀:盡管多西紫杉醇、卡鉗或順鉗和氟尿卩密卩定在局部進展期或轉(zhuǎn)移性EGJ癌患者中也