非甾體抗炎藥

關(guān)于非甾體抗炎藥第1頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月

炎癥機體對感染的一種防御機制主要表現(xiàn)為紅腫，疼痛等第2頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月抗炎藥物的作用治療膠原組織疾病如風濕、類風濕性、關(guān)節(jié)炎、風濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病第3頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月解熱鎮(zhèn)痛藥除苯胺類外，解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用但長期和大量使用有胃腸道反應(yīng)第4頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月簡介始于19世紀末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展第5頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月甾體抗炎藥第6頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月分類吡唑酮類鄰氨基苯甲酸類吲哚乙酸類芳基烷酸類其它第7頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月重點學習藥物吡唑酮類鄰氨基苯甲酸類吲哚乙酸類芳基烷酸類羥布宗甲酚那酸吲哚美辛布洛芬第8頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月羥布宗Oxyphenbutazone羥基保泰松第9頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)和化學名4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione第10頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)-安替比林

1884年合成安替比林（Antipyrine）研究奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物第11頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)-氨基比林

在Antipyrine分子中引入二甲氨基受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)解熱鎮(zhèn)痛作用比Antipyrine優(yōu)但作用稍慢第12頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月淘汰-氨基比林

曾廣泛用于臨床鎮(zhèn)痛、解熱和抗風濕效果與Aspirin和水楊酸鈉相似Antipyrine和Aminophenazone都可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等各國相繼淘汰第13頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)-安乃近

在Aminophenazone的分子中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到安乃近主要用于解熱毒性較低，但仍可引起粒細胞缺乏癥水溶性大，可以制成注射劑第14頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)-保泰松

1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松作用類似Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強臨床上用于類風濕性關(guān)節(jié)、痛風毒副作用較大胃腸道副作用及過敏反應(yīng)對肝臟及血象有不良的影響第15頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)-羥布宗

1961年發(fā)現(xiàn)Phenylbutazone體內(nèi)的代謝物羥布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗風濕作用毒性低，副作用小第16頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月

發(fā)現(xiàn)-小結(jié)氨替比林氨基比林安乃近保泰松羥布宗第17頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月理化性質(zhì)1，酸性2，鑒別第18頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月酸性

3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系二羰基增強4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液第19頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月鑒別酸水解后重排，呈芳伯胺反應(yīng)與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽再與β

-萘酚偶合生成橙色沉淀NaNO2+HClβ-萘酚橙色沉淀第20頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月Phenylbutazone的構(gòu)效關(guān)系第21頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月保泰松的體內(nèi)代謝第22頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月第23頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月甲芬那酸MefenamicAcid第24頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)和化學名2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid第25頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)采用生物電子等排原理設(shè)計以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物較Salicylicacid類藥物并無明顯的優(yōu)點第26頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月生物電子等排代換傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展不僅具有相同總數(shù)的“外層電子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）構(gòu)象、電子分布脂水分配系數(shù)、pKa化學反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等等第27頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月BioisostereAbioisostereisacompoundresultingfromtheexchangeofanatomorofagroupofatomswithanother,broadlysimilar,atomorgroupofatoms.Theobjectiveofabioisostericreplacementistocreateanewcompoundwithsimilarbiologicalpropertiestotheparentcompound.Thebioisostericreplacementmaybephysicochemicallyortopologicallybased.第28頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)特點苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更適合于抗炎藥物受體的要求第29頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月構(gòu)效關(guān)系N原子若以O(shè),S,CH2,SO2,NCH3或COCH3置換,活性降低若將氨基移到羧基的對位或間位,與SalicylicAcid結(jié)構(gòu)相似性降低,活性消失第30頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月Meclofenamicacid的代謝

第31頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月同類藥物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸第32頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床作用

用于風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎抗炎活性約Phenylbutazone的1.5倍Meclofenamicacid作用為Mefenamicacid的25倍第33頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月第34頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月吲哚美辛Indometacin消炎痛第35頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)和化學名1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）135第36頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（Serotonin，5HT）為炎癥的化學致痛物質(zhì)Serotonin的體內(nèi)生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關(guān)發(fā)現(xiàn)風濕患者體內(nèi)Tryptophan代謝水平較高第37頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)對吲哚乙酸類衍生物進行了研究約300多個吲哚類衍生物中得到Indometacin第38頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝偶然性消炎痛的出現(xiàn)也并不偶然，它不過是我們大量抗炎研究工作的必然酬報罷了沈宗瀛先生第39頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月Indometacin的合成Ficher法合成吲哚環(huán)第40頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月理化性質(zhì)1，酸性2，水解性3，鑒別反應(yīng)第41頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月酸性pKa=4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液第42頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月水解性可被強酸或強堿水解水溶液在pH2~8時較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，但對光敏感第43頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月水解產(chǎn)物的變化脫羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物質(zhì)第44頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月鑒別反應(yīng)本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色水解第45頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月吸收與代謝口服吸收迅速2~3小時血藥濃度達峰值與血漿蛋白高度結(jié)合（97%）酸性物質(zhì)（pKa=4.5）代謝失活，大約50%為去甲基衍生物10%與葡萄糖醛酸結(jié)合第46頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月代謝結(jié)合水解脫甲基第47頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月作用強力的鎮(zhèn)痛消炎藥約為Phenylbutazone的25倍解熱作用強于Aspirin和Paracetamol鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍治療風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴重第48頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機理不是對抗5-羥色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成第49頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月同類藥物齊多美辛（Zidometacin）為Indometacin中氯原子以疊氮基取代的化合物動物實驗顯示比Indometacin的抗炎作用強，且毒性較低第50頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月布洛芬Ibuprofen異丁苯丙酸第51頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)和化學名2-(4-異丁基苯基)丙酸*第52頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)-芳基乙酸研究某些植物生長刺激素時發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸具有抗炎作用第53頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)-4異丁基苯乙酸苯環(huán)上增加疏水性基團可使抗炎作用增強第54頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月發(fā)現(xiàn)-Ibuprofen大劑量服4異丁基苯乙酸使谷丙轉(zhuǎn)胺酶升高在a碳原子上引入甲基消炎作用增強毒性降低臨床常用,即Ibuprofen第55頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月合成縮水甘油酯反應(yīng)第56頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月理化性質(zhì)酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液第57頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月鑒別反應(yīng)異羥肟酸鐵鹽反應(yīng)第58頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月代謝第59頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月體內(nèi)消旋無論服用Ibuprofen的哪種異構(gòu)體,主要代謝產(chǎn)物為S(+)構(gòu)型R(-)體在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為S(+)體兩種異構(gòu)體生物活性等價在其他芳基丙酸中也能被觀測到第60頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月構(gòu)效關(guān)系對位也可以是取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等非共平面間位F、Cl活性增強S構(gòu)型引入甲基或乙基第61頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月同類藥物氟洛芬吲哚洛芬奈普生酮洛芬第62頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月吡羅昔康Pviroxicam第63頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)構(gòu)和化學名2-甲基-4羥基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物第64頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月作用特點抗炎活性比Phenylbutazone和Naproxen強，鎮(zhèn)痛作用比Ibuprofen強，與Aspirin相似，低于Indomethacin抑制PG的生物合成第65頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月構(gòu)效關(guān)系可以是芳核或芳雜環(huán)R1為甲基時活性最強第66頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月酸性第67頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月同類藥物舒多昔康依索昔康噻吩昔康美洛昔康第68頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)環(huán)氧酶的結(jié)構(gòu)特點，如何能更好的設(shè)計出理想的非甾體抗炎藥物？第69頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑（SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors）

在20世紀90年代，人們發(fā)現(xiàn)COX存在兩種亞型，COX-1和COX-2。COX-1存在于大多數(shù)組織中，其功能是合成前列腺素，來調(diào)節(jié)細胞的正常生理活性，也對胃腸道翻膜起保護作用。

COX-2是一個誘導酶，炎性細胞因子、內(nèi)毒素等刺激，導致COX-2、mRNA及相應(yīng)的蛋白快速增加，進而引起前列腺素產(chǎn)生增加，導致炎癥反應(yīng)。在研究Cox-1、COX-2的分布，性質(zhì)與功能的基礎(chǔ)上，人們提出研究選擇性COX-2抑制劑。第70頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑

（SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors）選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑類非甾類抗炎藥通過抑制環(huán)氧酶（COX)，抑制炎癥部位前列腺素的合成，而產(chǎn)生抗炎作用。由于其胃腸道反應(yīng)的副作用較多，限制了其使用。曾試圖將非甾類抗炎藥的抗炎作用和毒副作用分開，例如作成阿司匹林的前藥，尋找不帶羧基的抗炎藥等，但一直未能取得長足的進步。因為抗炎藥也使對胃粘膜有保護作用的前列腺素的分泌受到抑制，產(chǎn)生了胃腸道反應(yīng)的毒副作用。即副作用和抗炎作用是平行發(fā)生的。不良反應(yīng)為抑制（COX-1）產(chǎn)生，抗炎作用是抑制（COX-2）產(chǎn)生，所以，研究選擇性的COX-2是有意義的。第71頁，課件共77頁，創(chuàng)作于2023年2月選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑

（SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors）1990年，首先得到的COX-2抑制劑藥物是DuP607，為先導化合物。然后得到了Celebrex和Rofecoxib。DuP607羅非昔布Rofecoxi