人類疾病及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

人類復(fù)雜疾病HumanComplexDisease狹義基因病的分類單基因病(孟德爾遺傳疾病)由一個(gè)致病基因引起的基因病多基因?。╬loygenicdisorder）復(fù)雜疾?。╟omplexdisease）由多個(gè)基因共同控制其表型性狀的疾病且和環(huán)境因素相互作用決定表型獲得性基因病這類疾病由病原微生物感染引起，不符合孟德爾遺傳規(guī)律人類常見病，包括腫瘤、心腦血管病、代謝系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神和行為異常等絕大多數(shù)都是復(fù)雜性疾病。復(fù)雜疾病與單基因缺陷性遺傳病不同，不符合孟德爾定律，疾病的發(fā)生發(fā)展涉及復(fù)雜的生物學(xué)過程，是21世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)重大的挑戰(zhàn)之一。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的巨大魅力1960年代晚期肺癌患者接受最佳治療的中位生存時(shí)間是4個(gè)月2002年晚期肺癌患者接受標(biāo)準(zhǔn)化療的中位生存時(shí)間是7.4-8.1個(gè)月現(xiàn)今晚期肺癌患者接受標(biāo)準(zhǔn)化療的中位生存時(shí)間是42個(gè)月晚期肺癌依據(jù)有否驅(qū)動(dòng)基因和相應(yīng)的治療，預(yù)后明顯不同1）有驅(qū)動(dòng)基因突變&接受精準(zhǔn)靶向治療的晚期肺癌患者，中位生存時(shí)間3.5年；2）有驅(qū)動(dòng)基因突變但沒有接受相應(yīng)靶向治療的，中位生存時(shí)間2.4年；3）沒有驅(qū)動(dòng)基因的僅為2.1年。2001年

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

（precisionmedicine）NCI的定義（NationalCancerInstitute）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是將個(gè)體疾病的遺傳學(xué)信息用于指導(dǎo)其診斷或治療的醫(yī)學(xué)。①單個(gè)堿基的突變，如EGFR基因突變；②基因擴(kuò)增/缺失，如乳腺癌HER2基因擴(kuò)增；③基因重組,如ALK融合基因；④基因突變引起的表觀遺傳學(xué)改變，如現(xiàn)在常提到的甲基化、微小RNA（microRNA）等主要內(nèi)容疾病相關(guān)基因的獲取針對(duì)精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)在線人類孟德爾遺傳疾病數(shù)據(jù)庫OMIM(OnlineMendelianInheritanceinMan)OMIM是大型、更新及時(shí)的人類基因和失調(diào)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)。therelationshipbetweenphenotypeandgenotype/omim

MIM編號(hào)范圍遺傳方式100000-199999常染色體顯性遺傳或表型（1994年5月15號(hào)前創(chuàng)建）200000-299999常染色體隱性遺傳或表型（1994年5月15號(hào)前創(chuàng)建）300000-399999X連鎖位點(diǎn)或表型400000-499999Y連鎖位點(diǎn)或表型500000-599999線粒體位點(diǎn)或表型600000-染色體位點(diǎn)或表型（1994年5月15號(hào)后創(chuàng)建）OMIM編號(hào)代表的遺傳方式#104300OMIM號(hào)前特殊符號(hào)代表的含義：

“*”代表已知致病基因的描述，如序列信息等；

“+”表示這個(gè)記錄包含基因和表型的信息；“#”表示這種表型可以由兩個(gè)或者多個(gè)基因中的一個(gè)發(fā)生突變而引起；

“%”表示記錄中描述了一個(gè)已知的孟德爾表型，但是對(duì)其潛在的分子機(jī)制還不清楚；

“^”表示該記錄已不存在或者被其他記錄所代替。Full-textsummariesofageneorphenotype#104300---Title#104300---PhenotypeGeneRelationships*104311*104311---Title#104311---PhenotypeGeneRelationshipsADisfarfromasinglediseaseCancerisfarfromasinglediseaseBreastcancerEachcancertypeisactuallyaheterogeneousgroupofhundredsofdifferententitieseachonecausedbyspecificgeneticchanges(‘mutations’)and/orcombinationsthereofinthetumoursinvolved.精準(zhǔn)診斷的目標(biāo)精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)將原來的某些“大病”如肺癌細(xì)分成許多的“小病”甚至是“罕見病”如ROS1陽性的肺癌，僅占肺腺癌的1％左右。同時(shí)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)又將許多不同的癌腫串聯(lián)起來而形成新的一類疾病

如大家熟知的“ALKoma”，ALK

基因融合可見于肺癌、惡性淋巴瘤、某些少見的兒童腫瘤，它們都可用ALK抑制劑進(jìn)行治療。精準(zhǔn)治療---精準(zhǔn)藥物期望：精準(zhǔn)藥物選擇性地（只針對(duì)“靶”）發(fā)揮藥理作用，而對(duì)非靶點(diǎn)無殺傷或無明顯副作用指直接針對(duì)疾病主因的精確缺陷來抑制功能紊亂，甚至恢復(fù)正常功能，為患者提供最有利的治療例子：癌癥化療藥物（小分子化合物、大分子蛋白質(zhì)抗體和免疫細(xì)胞治療等）伊馬替尼（Imatinib，商品名格列衛(wèi)）可選擇性地殺死具有BCR-ABL基因融合的癌細(xì)胞，而對(duì)其他類型癌細(xì)胞以及正常細(xì)胞均無殺傷效應(yīng)針對(duì)精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)clinicaltrialsarebrokendowninto3differentphases1998年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)曲妥珠單抗治療HER2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這是首個(gè)癌癥分子靶向治療itisbecominglessviable可行asweunderstandmoreaboutcertaindiseasesMoreclinicaltrialsandtimeforeachcancertypeDifficulttosmallpatientgroupwiththesamediseasegenes在進(jìn)十年中，當(dāng)新型抗癌藥物臨床試驗(yàn)招募患者時(shí)，卻很少考慮分子或遺傳因素。如果評(píng)估研究藥物的試驗(yàn)結(jié)果令人失望的話，公司將轉(zhuǎn)戰(zhàn)另一種藥物針對(duì)精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)在2014年的癌癥進(jìn)展里，美國癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR，AmericanAssociationforCancerResearch）特別指出，針對(duì)精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)可分成兩大類

‘umbrella’studies

‘Basket’studies針對(duì)精準(zhǔn)癌醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)Basket

和Umbrella

對(duì)精準(zhǔn)治療藥物的加速開發(fā)和臨床腫瘤學(xué)的發(fā)展，是革命性的創(chuàng)新縮短藥物開發(fā)時(shí)間及減少患者人數(shù)只需要幾十例患者（使目標(biāo)生物標(biāo)志物陽性腫瘤患者）就能夠得到加速批準(zhǔn)，讓藥物上市。這樣做即使在不延長生存期的情況下，也可使靶向藥物產(chǎn)生有意義的臨床應(yīng)答去年9月，NCI推出了“例外應(yīng)答計(jì)劃”旨在重新審視早期試驗(yàn)失敗的新型候選藥物，以確定患者是否對(duì)治療產(chǎn)生例外的應(yīng)答。例如，不足10％的患者產(chǎn)生完全緩解的藥物面臨的挑戰(zhàn)精準(zhǔn)“靶點(diǎn)”尋找基因組測(cè)序已成為一種常規(guī)性手段，但對(duì)產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)做信息分析仍是一大難題藥物制備----找到干預(yù)或治療的理想手段許多重要的癌癥相關(guān)基因如p53、Ras等雖已研究多年，目前仍缺乏應(yīng)用于臨床的有效藥物。免疫治療也僅提供了一種選擇，尋找更多的治療策略還面臨重大挑戰(zhàn)癌癥異質(zhì)性---癌癥的基本特征之一最大挑戰(zhàn)還在于：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念和人體的復(fù)雜性有內(nèi)在不可調(diào)和的矛盾醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)和臨床研究大都基于統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，極少應(yīng)用確定性較高的數(shù)學(xué)模型精準(zhǔn)治療和預(yù)防前提：精準(zhǔn)診斷，從基因的層面掌握了精確的病因立足于大數(shù)據(jù)之上核心：識(shí)別疾病精準(zhǔn)致病基因

異?；騝linicaltrialsarebrokendowninto3differentphasesPhase1trials---toestablishwhateffectsanewdrughasonthehuman

body,aswellasthecorrectdosage.verysmall,typicallyonly10-20

healthyvolunteers.

Phase2trials---toassessthemedicine’sefficacy,safetyandtolerabilityinthatpatientpopulationlargergroups,uptoaround100patientswithaspecificdiseasePhase3trials---to

establishsafety,efficacyandsuperiority優(yōu)勢(shì)overthecurrentstandardofcare,todetermineifadrugshouldbelicencedforuseinpatients.inhundreds,oreventhousands,ofpatientsclinicaltrialsofdrugthe

‘umbrella’study,designedtotesttheimpactofdifferentdrugsondifferentmutationsinasingletypeofcancer

(‘undertheumbrellaofonedisease’)luminalA(darkblue),luminalB(lightblue),HE