MOP臨床試驗方案2018

嗎啡（MOP）檢測試劑盒（膠體金法）臨床試驗方案產(chǎn)品通用名稱：嗎啡（ MOP）檢測試劑盒（膠體金法）型號規(guī)格：25人份/盒臨床試驗申辦者（蓋章）：亳州市新健康科技有限公司臨床試驗機(jī)構(gòu)（蓋章）：主要研究者（簽名）：統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人（簽名）：統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人單位（蓋章）：方案版本號及日期：V1.0 2018 年5月4日原始資料保存地點：1/24下載文檔可編輯填寫說明1、體外診斷試劑在臨床試驗前，必須制定臨床試驗方案。2、本臨床試驗方案由臨床試驗機(jī)構(gòu)和注冊申請人共同設(shè)計、制定。注冊申請人與試驗機(jī)構(gòu)簽署雙方同意的臨床試驗方案， 并簽訂臨床試驗合同。3、試驗研究機(jī)構(gòu)和注冊申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的使用目的、相關(guān)疾病的流行率和統(tǒng)計學(xué)要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床研究方案，同時最大限度地控制試驗誤差、 提高研究質(zhì)量并對研究結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析。目錄一、一般信息 11.1產(chǎn)品信息 11.2臨床試驗機(jī)構(gòu)信息 11.3申辦者信息 2二、臨床試驗背景 2三、試驗?zāi)康?4四、試驗設(shè)計 44.1試驗方法選擇及其理由 44.2試驗內(nèi)容 54.3樣本的選擇對象 54.4樣本的數(shù)量 64.5樣本的選擇 64.6樣本的收集方法和保存條件 74.7樣本的管理 74.8試驗流程 74.9質(zhì)量控制 10五、試驗試劑、對照試劑、第三方確認(rèn)方法（參考方法） 125.1對照試劑的選擇和參考方法的確定 122/24下載文檔可編輯5.2試驗試劑和對照試劑詳細(xì)信息 13六、評價方法 136.1臨床性能的評價方法 136.2臨床評價標(biāo)準(zhǔn) 13七、統(tǒng)計處理方法 14八、對臨床試驗方案修正的規(guī)定 16九、臨床試驗涉及的倫理問題和說明 16十、數(shù)據(jù)處理與記錄保存 18十一、試驗結(jié)果發(fā)表約定 18十二、各方承擔(dān)的責(zé)任 1812.1研究者的職責(zé) 1812.2申辦者職責(zé) 19十三、各方意見 203/24下載文檔可編輯一、一般信息1.1產(chǎn)品信息1.1.1 主要組成成分卡型：嗎啡檢測試劑條、一次性塑料吸管、干燥劑；試劑條主要組成成分包括：包被用嗎啡抗原、羊抗兔多克隆抗體、標(biāo)記用嗎啡抗體、兔 IgG、硝酸纖維素膜。1.1.2 檢驗原理嗎啡（MOP）檢測試劑盒（膠體金法）采用高度特異性的抗體抗原反應(yīng)及免疫色譜分析技術(shù)，通過抗體競爭結(jié)合毒品偶聯(lián)劑和尿液中可能含有的毒品的原理。試劑中含有被事先固定于膜上測試區(qū)（T）的毒品偶聯(lián)劑和被膠體金標(biāo)記的抗體。1.1.3 檢驗方法測試時，尿液標(biāo)本在毛細(xì)效應(yīng)下向上層析。如是陰性，尿液與膠體金抗體不結(jié)合，膠體金抗體與特定毒品偶聯(lián)劑結(jié)合，測試區(qū)內(nèi)會出現(xiàn)紫紅色條帶。如是陽性，則尿液中的毒品與膠體金抗體先發(fā)生反應(yīng)，當(dāng)尿液中的毒品含量達(dá)到一定量時，膠體金抗體就不再與測試區(qū)的特定毒品偶聯(lián)劑結(jié)合，測試區(qū)（T）將沒有紫紅色條帶。無論毒品是否存在于尿液中，質(zhì)控區(qū)（C）都會出現(xiàn)紫紅色條帶。1.1.4 預(yù)期用途該產(chǎn)品用于定性檢測人體尿液中最低檢出濃度為 300ng/ml的嗎啡，用于嗎啡管制藥物的初篩檢測。1.2臨床試驗機(jī)構(gòu)信息1/24下載文檔可編輯臨床試驗機(jī)構(gòu) 研究者 職稱 聯(lián)系方式名稱1.3申辦者信息申辦者名稱 亳州市新健康科技有限公司申辦者地址 亳州市現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)業(yè)基地 B區(qū)10號B座申辦者聯(lián)系方式申辦者相關(guān)資質(zhì)文件二、臨床試驗背景嗎啡（Morphine，MOP），化學(xué)分子式是 C17H19NO3，是鴉片類毒品的重要組成部分，分子結(jié)構(gòu)見圖1，結(jié)構(gòu)類似物有可待因、海洛因、O6-單乙酰嗎啡等。嗎啡在體內(nèi)主要通過肝臟、腎臟和大腦代謝；此外，肺臟、小腸和皮膚組織也參與嗎啡的代謝過程。嗎啡代謝的主要產(chǎn)物有嗎啡-3-葡糖苷酸(M3G)、嗎啡-6-葡糖苷酸(M6G)，部分以原藥形式存在，還有少量傳化為嗎啡 -3,6-二葡糖苷酸(M3，6G)、去甲基嗎啡等。嗎啡最常用的給藥方式是注射，生效迅速；但口服亦可。嗎啡口服后自胃腸道吸收，單次給藥鎮(zhèn)痛作用時間可持續(xù) 4～6小時。皮下及肌肉注射后吸收迅速，皮下注射 30分鐘后即可吸收 60%。嗎啡主要經(jīng)腎臟排泄，少量經(jīng)膽汁和乳汁排泄。普通片劑清除半衰期為1.7～3小時，緩釋片和控釋片其達(dá)峰效應(yīng)的時間較長， 2～3小時，峰濃度較低，達(dá)穩(wěn)態(tài)時血藥濃度波動較小，清除半衰期為 3.5～5小時。因此，人體尿液中 MOP的測定對檢定 MOP是否濫用，從而控2/24下載文檔可編輯制該非法藥物的濫用具有重要意義。圖1嗎啡分子結(jié)構(gòu)圖目前，有很多類型的分析方法可進(jìn)行濫用麻醉品的化驗，選擇何種方法主要依據(jù)兩個方面：甄別某種麻醉品與確證某種麻醉品。甄別，或稱初步化驗，根據(jù)所選擇的某種麻醉品的臨界濃度，提供初步的定性分析結(jié)果，常被用于大批量地分析多個樣品。這種類型的器具被設(shè)計地簡單，使用快速和靈敏。其提供的結(jié)果預(yù)示了指定麻醉品的存在與否，目的是分開真正的陽性與陰性。尿檢甄別常選擇以下的方法：酶聯(lián)免疫分析（EIA），放免分析（RIA），熒光偏正免疫分析法（FPIA），薄層層析法（TLC），乳液凝集抑制反應(yīng)法（LAI）以及酶倍增免疫分析技術(shù)（EMIT）。確證化驗提供了對指定麻醉品更專門的分析，在這種情況下，確證方法的化學(xué)原理應(yīng)不同于甄別方法。確證可能的陽性結(jié)果可以選擇以下方法：氣液層析法（GLC），高效液相層析法（HPLC）以及氣相層析/質(zhì)譜分析法（GC/MS）。GC/MS被認(rèn)為是最靈敏,明確與準(zhǔn)確的確證化驗。嗎啡（MOP）檢測試劑盒（膠體金法）采用高度特異性的抗體抗原反應(yīng)及免疫色譜分析技術(shù)，通過抗體競爭結(jié)合毒品偶聯(lián)劑和尿液中可能含有的毒品的原理。試劑中含有被事先固定于膜上測試區(qū)（T）的毒品偶聯(lián)劑和被膠體金標(biāo)記的抗體。3/24下載文檔可編輯目前國內(nèi)企業(yè)有廣州萬孚生物技術(shù)股份有限公司的嗎啡（ MOP）檢測試劑(免疫層析法)（國食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字 2014第3400921號）、杭州博拓生物技術(shù)有限公司的嗎啡檢測試劑 (膠體金法)（國械注準(zhǔn)20153400297）等十幾家企業(yè)通過注冊在中國市場上市銷售，并廣泛應(yīng)用于公安、海關(guān)、出入境檢驗檢疫、戒毒機(jī)構(gòu)等部門緝毒、查毒和藥物濫用監(jiān)測領(lǐng)域。這類產(chǎn)品的技術(shù)原理和此次申請的試劑是相同的。亳州市新健康科技有限公司研制開發(fā)的“嗎啡（MOP）檢測試劑盒（膠體金法）”產(chǎn)品樣品，已通過中國食品藥品檢定研究院的注冊檢驗，并出具了合格報告。報告編號：RZ201801864。三、試驗?zāi)康膶①裰菔行陆】悼萍加邢薰旧a(chǎn)的嗎啡 （MOP）檢測試劑盒（膠體金法）（以下簡稱“試驗試劑”）與已在國內(nèi)上市的同類產(chǎn)品廣州萬孚生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)的嗎啡 （MOP）檢測試劑(免疫層析法)（以下簡稱“對照試劑”）進(jìn)行平行比較，以評價本產(chǎn)品與在國內(nèi)已上市的同類產(chǎn)品具有等效性。 確認(rèn)試驗試劑滿足預(yù)期用途的要求， 為產(chǎn)品注冊提供依據(jù)。四、試驗設(shè)計4.1試驗方法選擇及其理由根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》和《藥物濫用檢測試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，本次臨床試驗為多中心臨床試驗。鑒于該產(chǎn)品具有特殊使用目的，可以在相應(yīng)的市級以上?？漆t(yī)院、戒毒中心、4/24下載文檔可編輯其他相關(guān)診療機(jī)構(gòu)開展臨床研究，相應(yīng)的參考方法檢測實驗室應(yīng)具備中國合格評定國家認(rèn)可委員會即 CNAS資質(zhì)。本次臨床試驗計劃在三家臨床單位進(jìn)行，三家臨床單位中應(yīng)至少包含一家臨床機(jī)構(gòu)。其中，部分樣本與參考方法的對比可在其中任何一家臨床試驗單位進(jìn)行。 選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為比對試劑，與試驗試劑同步進(jìn)行盲法比對試驗，試驗數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計分析，證明試驗試劑與已上市產(chǎn)品的等效性。4.2試驗內(nèi)容研究者選取臨床試驗單位檢測結(jié)果為嗎啡陽性受試者的殘留尿液和部分其他受試者（盡量包括其他藥物濫用的交叉反應(yīng)病例、服用常見藥物的潛在干擾病例、嗎啡檢驗結(jié)果為陰性的病例及其他正常檢驗病例）的殘留尿液，樣本采集的同時立即編碼，編碼由專人保管。試驗前設(shè)盲，該研究者需詳細(xì)記錄每個樣本對應(yīng)的檢驗結(jié)果，且在試驗結(jié)束前不得向任何人（尤其是其他研究者）泄露所取樣本的信息，另一研究者在盲態(tài)狀態(tài)下用試驗試劑和對照試劑對上述樣本進(jìn)行檢測，記錄檢測結(jié)果。試驗過程中，所有研究者均需嚴(yán)格按擬定的方案進(jìn)行操作。4.3樣本的選擇對象選擇臨床試驗單位檢驗完成后的剩余的尿液樣本，其中包括檢測結(jié)果為嗎啡陽性受試者的殘留尿液和部分其他受試者（包括其他藥物濫用的交叉反應(yīng)病例、服用常見藥物的潛在干擾病例、嗎啡檢驗結(jié)果為陰性的病例及其他正常檢驗病例）的殘留尿液。5/24下載文檔可編輯4.4樣本的數(shù)量試驗試劑為第三類體外診斷試劑中的“與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關(guān)的試劑”，根據(jù)《藥物濫用檢測試劑技術(shù)審查指導(dǎo)指導(dǎo)原則》要求臨床試驗最低例數(shù)為500例，其中陽性樣本不少于總樣本的50%，即250例，且在三家單位進(jìn)行，每家單位至少100例，其中陽性樣本至少50例。同時選擇30例參考范圍內(nèi)的樣本與參考方法進(jìn)行比對試驗。此比對試驗可在其中任何一家臨床試驗單位進(jìn)行。陰性樣本包括其他藥物濫用的交叉反應(yīng)病例、服用常見藥物的潛在干擾病例、嗎啡檢驗結(jié)果為陰性的病例及其他正常檢驗病例。4.5樣本的選擇4.5.1 入選標(biāo)準(zhǔn)1）尿液標(biāo)本必須潔凈無異物。2）陽性樣本：嗎啡檢驗結(jié)果為陽性的樣本。3）陰性樣本：嗎啡檢驗結(jié)果為陰性的樣本、其他藥物濫用的交叉反應(yīng)病例樣本、服用常見藥物的潛在干擾病例樣本及其他正常檢驗病例。4）年齡、性別不限。4.5.2 排除標(biāo)準(zhǔn)1）樣本量低于1ml；2）未按存儲條件保存的樣本；3）過期變質(zhì)的樣本；6/24下載文檔可編輯4）任何因素造成樣本交叉污染或不明雜質(zhì)摻入的樣本；5）其他入選后不符合臨床研究方案的樣本。4.5.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)1）試驗操作錯誤的樣本；2）試驗過程中變質(zhì)的樣本；3）來自同一受試者的后入組樣本。4.6樣本的收集方法和保存條件4.6.1 收集方法尿液標(biāo)本收集在潔凈、干燥不含有任何防腐劑的塑料尿杯或玻璃容器內(nèi)。4.6.2 保存條件樣本收集后應(yīng)盡可能馬上使用， 不能夠在室溫下長時間存放。 若不能及時送檢，尿液標(biāo)本在 2-8℃冷藏可保存 48小時。長期保存需冷凍于-20℃，可儲存6個月，忌反復(fù)凍融。4.7樣本的管理1）臨床試驗用樣本來源、編號、保存、使用、留存、銷毀的各個環(huán)節(jié)均需保留原始記錄；2）臨床試驗用樣本不得重復(fù)使用。4.8試驗流程4.8.1 試驗操作流程介紹4.8.1.1 樣本收集和信息登記按照入組標(biāo)準(zhǔn)篩選符合要求的病例。 收集符合樣本收集方法和保7/24下載文檔可編輯存條件的樣本，再按照排除標(biāo)準(zhǔn)，排除不符合要求的樣本。收集入組樣本的臨床信息， 包括：病人（歷）號、樣本號、性別，并記錄相關(guān)信息。4.8.1.2 編碼使用樣本號，對每一例入組樣本進(jìn)行對應(yīng)編號。4.8.1.3 設(shè)盲將入組樣本打亂順序后進(jìn)行隨機(jī)編號。記錄每一例樣本的隨機(jī)編號，注意保持隨機(jī)編號與樣本號的對應(yīng)關(guān)系。由復(fù)核人核對以上樣本信息和設(shè)盲信息，并簽字確認(rèn)。設(shè)盲人員根據(jù)隨機(jī)號的順序交給研究者按照現(xiàn)有的順序進(jìn)行檢測，對其設(shè)盲。4.8.1.4檢測1）使用前將試驗試劑、對照試劑和入組樣本均恢復(fù)至室溫。2）分別取出試驗試劑和對照試劑。3）用塑料吸管對試驗試劑和對照試劑的加樣孔各垂直滴加3滴無氣泡的尿樣(約120ul)，等待紫紅色條帶的出現(xiàn)，測試結(jié)果應(yīng)在5分鐘時讀取。10分鐘后判定無效。4）根據(jù)《藥物濫用檢測試劑技術(shù)審查指導(dǎo)指導(dǎo)原則》，在其中8/24下載文檔可編輯一家臨床試驗單位選取 30例（包括對照試劑檢測結(jié)果為陰性、 陽性）樣本，同時采用參考方法進(jìn)行檢測。5）對所有檢測結(jié)果進(jìn)行拍照保存。4.8.1.5 揭盲根據(jù)隨機(jī)編號與樣本號的對應(yīng)關(guān)系， 將同一樣本的兩種試劑檢測結(jié)果一一對應(yīng)，并記錄。4.8.1.6 檢測結(jié)果對比和參考方法的使用對比試驗試劑和對照試劑的檢測結(jié)果，對定性數(shù)據(jù)結(jié)果不一致的樣本，對樣本進(jìn)行重復(fù)檢測，重復(fù)檢測結(jié)果不一致時，記錄樣本編號，使用參考方法進(jìn)行檢測。4.8.2 流程圖9/24下載文檔可編輯收集樣本及臨床信息篩選樣本，對樣本編號設(shè)盲在其中一家臨床試驗單位，選擇30例（同分別使用試驗試劑和 時包含對照試劑檢測結(jié)果為陰性、陽性）對照試劑進(jìn)行檢測 樣本采用參考方法進(jìn)行檢測，記錄并分析檢測結(jié)果。揭盲不一致不一致使用參考方法對比檢測結(jié)果復(fù)測確認(rèn)統(tǒng)計分析臨床報告4.9質(zhì)量控制4.9.1 人員要求1）在臨床研究開始前，申辦方應(yīng)對研究者和參與研究的其他工作人員進(jìn)行培訓(xùn)，使其熟悉并掌握該產(chǎn)品操作方法、技術(shù)性能、質(zhì)控操作等，以最大限度地減少試驗誤差。2）研究者和參與研究的其他工作人員應(yīng)嚴(yán)格按照產(chǎn)品的操作規(guī)/24下載文檔可編輯范及相關(guān)要求進(jìn)行檢測，以確保檢測誤差能夠降到最低。3）實驗嚴(yán)格按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》及有關(guān)試劑和儀器的操作說明進(jìn)行； 原始記錄保持完整，以確保試驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確和可溯源性。4.9.2 稽查稽查人員對臨床試驗相關(guān)活動和文件進(jìn)行系統(tǒng)性檢查， 以評價試驗是否按照試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行， 試驗數(shù)據(jù)是否及時、清晰、準(zhǔn)確、完整的記錄?；閼?yīng)由不直接涉及該試驗的人員執(zhí)行。4.9.3 數(shù)據(jù)管理1）數(shù)據(jù)的可溯源性、病例報告表的填寫與移交數(shù)據(jù)管理過程應(yīng)符合醫(yī)療器械臨床試驗管理規(guī)定，保證臨床試驗數(shù)據(jù)的可溯源性。研究者根據(jù)受試者的原始觀察記錄，將數(shù)據(jù)及時、完整、準(zhǔn)確、清晰地載入病例報告表。監(jiān)察員監(jiān)察試驗的進(jìn)行是否遵循方案， 確認(rèn)病例報告表填寫正確完整，并與原始資料一致。如有錯誤和遺漏，及時要求研究者改正。修改時需保持原有記錄清晰可見， 改正需經(jīng)研究者簽名并注明日期。2）數(shù)據(jù)的錄入與修改為保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，由兩個數(shù)據(jù)錄入人員獨(dú)立進(jìn)行錄入并校對。對病例報告表中存在的疑問，數(shù)據(jù)管理員將發(fā)出疑問解答表，并通過臨床監(jiān)察員向研究者發(fā)出詢問， 研究者應(yīng)盡快解答并返回， 數(shù)據(jù)/24下載文檔可編輯管理員根據(jù)研究者的回答進(jìn)行修改， 確認(rèn)與錄入，必要時可以再次發(fā)出疑問解答表。3）數(shù)據(jù)核查數(shù)據(jù)核查包括計算機(jī)化的程序核查（ EditCheck）及人工核查。對核查中發(fā)現(xiàn)的不一致數(shù)據(jù)（ DataQuery）應(yīng)及時更正或由數(shù)據(jù)部門出具差異報告，遞交研究者確認(rèn)后作出更正。4）數(shù)據(jù)庫的鎖定試驗結(jié)束時在數(shù)據(jù)錄入后，由研究者、申辦方和數(shù)據(jù)管理方三方參加對數(shù)據(jù)的核查，確認(rèn)數(shù)據(jù)無誤后對數(shù)據(jù)進(jìn)行鎖定，隨后導(dǎo)出鎖定的數(shù)據(jù)供統(tǒng)計分析。五、試驗試劑、對照試劑、第三方確認(rèn)方法（參考方法）5.1對照試劑的選擇和參考方法的確定對照試劑：選擇按照《藥物濫用檢測試劑技術(shù)審查指導(dǎo)指導(dǎo)原則》的要求，選擇SFDA批準(zhǔn)的在中國境內(nèi)已上市的、檢測方法及性能指標(biāo)基本一致的產(chǎn)品；即廣州萬孚生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)的嗎啡（MOP）檢測試劑(免疫層析法)（國食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2014第3400921號）。選擇該家單位作為對照試劑主要原因如下：1）均為免疫層析法膠體金標(biāo)記法原理；2）在市場上具有較高的占有率和良好的口碑；3）其最低檢出限與試驗試劑相同。第三方確認(rèn)方法：根據(jù)《藥物濫用檢測試劑技術(shù)審查指導(dǎo)指導(dǎo)原則》的要求，尿液中嗎啡的檢測方法除了免疫層析膠體金法之外，還/24下載文檔可編輯有薄層色譜法、液相色譜法（LC）、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（GC/MS）等，其中液相色譜-質(zhì)譜法檢測靈敏度和特異性較高，因此本次臨床試驗采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC/MS）儀進(jìn)行確認(rèn)。5.2試驗試劑和對照試劑詳細(xì)信息試驗試劑名 稱：嗎啡（MOP）檢測試劑盒（膠體金法）規(guī)格：25人份/盒生產(chǎn)廠家：亳州市新健康科技有限公司對照試劑名 稱：嗎啡（MOP）檢測試劑(免疫層析法)規(guī)格型號：25人份/盒生產(chǎn)廠家：廣州萬孚生物技術(shù)股份有限公司注冊號：國食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2014第3400921號六、評價方法6.1臨床性能的評價方法通過陰性符合率、陽性符合率、總符合率來驗證試驗試劑與對照試劑的一致性。使用參考方法時通過靈敏度和特異度來驗證試驗試劑的準(zhǔn)確性。采用Kappa檢驗對四格表數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計檢驗，驗證試驗試劑與對照試劑的等效性。6.2臨床評價標(biāo)準(zhǔn)計算陰性符合率、陽性符合率、總符合率的 95%置信區(qū)間。符合/24下載文檔可編輯率越接近100％，與對照方法符合程度越高。使用參考方法時計算靈敏度、特異度的95%置信區(qū)間，靈敏度、特異度接近100％，試驗試劑越準(zhǔn)確。采用Kappa檢驗對四格表數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計檢驗，Kappa系數(shù)>0.8：為高度一致，認(rèn)為兩試劑等效；0.4＜Kappa系數(shù)＜0.8：認(rèn)為一致，需進(jìn)行陽性符合率和陰性符合率比較并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；Kappa系數(shù)0.4：認(rèn)為兩試劑不一致，兩試劑不等效。七、統(tǒng)計處理方法匯總試驗試劑和對照試劑所有的檢測結(jié)果，繪制四格表，按以下公式或使用專業(yè)統(tǒng)計軟件SPSS，計算試驗試劑的陽性符合率（靈敏度）、陰性符合率（特異度）、總符合率及其95%置信區(qū)間。進(jìn)行Kappa檢驗，計算Kappa系數(shù)（K），并對Kappa系數(shù)（K）的的顯著性進(jìn)行假設(shè)檢驗（u檢驗）。試驗試劑 對照試劑 合計陽性 陰性陽性 A B A+B陰性 C D C+D合計 A+C B+D A+B+C+D1）陽性符合率（靈敏度）、陰性符合率（特異度）、總符合率及其95%置信區(qū)間的計算公式：陽性符合率（靈敏度）=A/(A+C)×100%陰性符合率（特異度）=D/(B+D)×100%/24下載文檔可編輯總符合率=(A+D)/(A+B+C+D)×100%95%置信區(qū)間=（P1.96P(1P)，P1.96P(1P)）NN2）Kappa系數(shù)（K）的計算公式：KP0Pe1PeP0ADBCDA(AB)(AC)(CD)(BD)PeBCD)2(A3）K值的顯著性檢驗：H0:Kappa0H1:Kappa0在Kappa=0的假設(shè)下，檢驗統(tǒng)計量為：uKSKSkP0(1P0)BCD)(1Pe)2(A若P>0.05，接受零假設(shè)，可以認(rèn)為兩種試劑的檢測結(jié)果不具有一致性；若P<0.05，則拒絕零假設(shè)，可以認(rèn)為兩種試劑的檢測結(jié)果具有一致性。4）兩種試劑檢測定性結(jié)果的一致性評價運(yùn)用Kappa系數(shù)（K）衡量兩種試劑檢測定性結(jié)果的一致性， K值越大，一致性越強(qiáng)，具體如下：Kappa系數(shù)>0.8，為高度一致，認(rèn)為兩試劑等效； 0.4<Kappa系數(shù)<0.8認(rèn)為一致，需進(jìn)行陽性符合率和陰性符合率比較并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；Kappa系數(shù)<0.4則認(rèn)為兩試劑不一致，兩試劑不等效。/24下載文檔可編輯八、對臨床試驗方案修正的規(guī)定臨床試驗修正須與臨床機(jī)構(gòu)和研究者進(jìn)行協(xié)商確定，并報倫理委員會審查批準(zhǔn)，同意后方可按新方案實施。試驗持續(xù)時間沒有嚴(yán)格要求，可以根據(jù)臨床試驗機(jī)構(gòu)的實施進(jìn)展和樣本收集情況確定，只要在質(zhì)量和數(shù)量上能夠完成本方案規(guī)定的內(nèi)容即可。九、臨床試驗涉及的倫理問題和說明本產(chǎn)品屬于體外診斷試劑，2014年國家食品藥品監(jiān)督管理總局下發(fā)了《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》，其中二、臨床試驗基本原則（一）基本要求第1點規(guī)定：“臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理委員會的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗結(jié)果對受試者的風(fēng)險性，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風(fēng)險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意?！北井a(chǎn)品的臨床研究是利用臨床試驗機(jī)構(gòu)檢驗完成的殘余尿液樣/24下載文檔可編輯本，并且符合以下全部條件：）研究對受試者的風(fēng)險不大于最小風(fēng)險：本臨床試驗所利用的標(biāo)本是按照診療目的采集并已完成診療需要的檢測后，等待廢棄處理的臨床標(biāo)本，非為試驗?zāi)康亩鴮ｉT采集的，此類標(biāo)本已基本割裂了與其來源研究對象間的利害關(guān)系，可視作對受試者幾乎沒有任何風(fēng)險，或受試者的風(fēng)險不大于最小風(fēng)險。2）免除知情同意不會對受試者的權(quán)利和健康產(chǎn)生不利的影響：本產(chǎn)品臨床試驗利用臨床試驗單位用于檢測、待廢棄處理的臨床樣本開展試驗，不需要為試驗專門采集樣本，對受試者不存在因樣本采集、檢測對健康帶來的傷害風(fēng)險，不需要研究對象支付任何費(fèi)用，不需要進(jìn)行其他專門的配合，不會對受試者的權(quán)利和健康產(chǎn)生不利的影響。3）受試者的隱私和個人身份信息得到保護(hù)：對檢測樣本，院方僅需提供性別、年齡、診斷等簡單信息，研究者通過合理嚴(yán)謹(jǐn)?shù)刂贫ㄅR床試驗方案，進(jìn)行詳盡的隱私保護(hù)風(fēng)險分析，采取嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓芾泶胧梢杂行Ф沤^隱私和個人信息的泄密，防止研究對象因檢測結(jié)果而受到歧視或傷害。4）臨床試驗的任何檢測結(jié)果一般不會運(yùn)用到對受試者的后續(xù)診療中，但只要有可能，研究者可以就受試者因診療所需而進(jìn)行檢驗項目中不包括的臨床試驗項目的結(jié)果，向受試者或主治醫(yī)師提供信息，也可以對受試者的診療有所助益?；谏鲜鲈颍緦嶒瀸嵤颖镜墨@取和檢測均不會對研究對象構(gòu)成臨床風(fēng)險。依據(jù)《體外診斷試劑臨床技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)規(guī)定，本臨床試驗經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后，/24下載文檔可編輯可豁免受試者知情同意。十、數(shù)據(jù)處理與記錄保存研究者應(yīng)認(rèn)真填寫并保存所有研究資料；樣本檢驗結(jié)果拍照留存，所有受試者的記錄資料也應(yīng)詳細(xì)且可追溯；醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)保存臨床試驗資料至試驗結(jié)束后十年。申辦者應(yīng)當(dāng)保存臨床試驗資料至無該診斷試劑使用時。十一、試驗結(jié)果發(fā)表約定在多中心臨床試驗研究的整個臨床研究結(jié)果發(fā)表之前， 每個中心的資料不可以單獨(dú)發(fā)表。所有研究論文在發(fā)表前必須經(jīng)申辦方審核。十二、各方承擔(dān)的責(zé)任12.1研究者的職責(zé)1）負(fù)責(zé)臨床試驗的研究者應(yīng)具備的條件：在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有副高以上相關(guān)專業(yè)技術(shù)職稱和資質(zhì)；具有與產(chǎn)品檢驗內(nèi)容相關(guān)的專業(yè)知識和經(jīng)驗；對臨床試驗方法具有豐富經(jīng)驗或者能得到本單位有經(jīng)驗的研究者在學(xué)術(shù)上的指導(dǎo)；熟悉申辦者所提供的與臨床試驗有關(guān)的資料與文獻(xiàn)；有權(quán)支配參與該項試驗的人員和使用該項試驗所需的