藥物化學(xué)課件3.第三章-外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

藥物化學(xué)課件3.第三章-外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一頁(yè)，共118頁(yè)。學(xué)習(xí)要求掌握硫酸阿托品、腎上腺素、鹽酸麻黃堿、馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸賽庚啶、鹽酸西替利嗪、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、臨床用途；熟悉擬腎上腺素藥和腎上腺素受體拮抗劑的分類、組胺H1受體拮抗劑和局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型；熟悉常用影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物、影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物、組胺H1受體拮抗劑和局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用特點(diǎn)；熟悉局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系；了解外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物的發(fā)展概況。

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第二頁(yè)，共118頁(yè)。學(xué)習(xí)要求熟練應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的調(diào)劑、制劑、分析檢驗(yàn)、貯存保管、使用等問(wèn)題；學(xué)會(huì)認(rèn)識(shí)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及療效之間的關(guān)系。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三頁(yè)，共118頁(yè)。重點(diǎn)：典型藥物：硫酸阿托品、腎上腺素、鹽酸麻黃堿、馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸賽庚啶、鹽酸西替利嗪、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途。擬腎上腺素藥和腎上腺素受體拮抗劑的分類、組胺H1受體拮抗劑和局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型；常用藥物作用特點(diǎn)；局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系。難點(diǎn)：典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系。重點(diǎn)難點(diǎn)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第四頁(yè)，共118頁(yè)。授課內(nèi)容第一節(jié)影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物第二節(jié)影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三節(jié)組胺H1受體拮抗劑第四節(jié)局部麻醉藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第五頁(yè)，共118頁(yè)。自主神經(jīng)末梢釋放的外周遞質(zhì)主要有乙酰膽堿和去甲腎上腺素兩種，釋放遞質(zhì)的纖維也相應(yīng)分為膽堿能纖維和腎上腺素能纖維兩類。第六頁(yè)，共118頁(yè)。第一節(jié)影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物

機(jī)體中的膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)，其末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）,它與膽堿受體結(jié)合，使受體興奮，產(chǎn)生一系列生理反應(yīng)。影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，包括擬膽堿藥和抗膽堿藥。

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第七頁(yè)，共118頁(yè)。一、擬膽堿藥第一節(jié)影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物乙酰膽堿（Acetylcholine,ACh）是膽堿能神經(jīng)遞質(zhì),能選擇性地與乙酰膽堿受體結(jié)合。按膽堿受體對(duì)天然生物堿毒蕈（xun）堿(Muscarine)或煙堿(Nicotine)的敏感性不同，分為兩類：即毒蕈堿樣膽堿受體，簡(jiǎn)稱M膽堿受體和煙堿樣膽堿受體，簡(jiǎn)稱N膽堿受體。M膽堿受體至少還可分為M1和M2兩種亞型N膽堿受體又可分為N1和N2兩種亞型。

第八頁(yè)，共118頁(yè)。毒蕈堿型受體（M受體），產(chǎn)生副交感神經(jīng)興奮效應(yīng)，既心臟活動(dòng)抑制，支氣管胃腸平滑肌和膀胱逼尿肌收縮，消化腺分泌增加，瞳孔縮小等。煙堿型受體（N受體），N1位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜，可引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮，N2受體位于骨骼肌終板膜，可引起運(yùn)動(dòng)終板電位，導(dǎo)致骨骼肌興奮。

第九頁(yè)，共118頁(yè)。擬膽堿藥（cholinergicdrugs）是一類與乙酰膽堿作用相似的藥物。根據(jù)作用機(jī)制的不同，臨床使用的擬膽堿藥可分為膽堿受體激動(dòng)劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑。膽堿受體激動(dòng)劑分為M受體激動(dòng)劑和N受體激動(dòng)劑?？鼓憠A酯酶藥按其與膽堿酯酶結(jié)合程度不同，分為可逆性抗膽堿酯酶藥和不可逆性抗膽堿酯酶藥。常用藥物有：卡巴膽堿、氯貝膽堿、毛果蕓香堿、溴新斯的明、溴吡斯的明、芐吡溴銨等。第十頁(yè)，共118頁(yè)。乙酰膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)：乙酰膽堿分子內(nèi)有酯鍵，易水解，對(duì)膽堿受體無(wú)選擇性，無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值。將乙酰膽堿分子結(jié)構(gòu)中的季銨基部分、乙酰基部分及連接季銨基和酯基的亞乙基鏈部分，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)展了用于臨床的M膽堿受體激動(dòng)劑，

膽堿受體激動(dòng)劑第十一頁(yè)，共118頁(yè)。硝酸毛果蕓香堿PilocarpineNitrate

典型藥物一、擬膽堿藥毛果蕓香堿(pilocarpine)又稱"皮魯卡品"。是從毛果蕓香屬植物葉中提出的生物堿。主要作用于毒蕈堿受體表現(xiàn)毒蕈堿樣作用。

第十二頁(yè)，共118頁(yè)。毛果蕓香堿含有咪唑環(huán)，具有堿性。

本品具有硝酸鹽的特征反應(yīng)。

本品具有縮瞳、降低眼內(nèi)壓、興奮汗腺和唾腺分泌的作用。臨床主要用于治療原發(fā)性青光眼。

第十三頁(yè)，共118頁(yè)。本品分子中具有羧酸內(nèi)酯環(huán)，在堿性條件下，易水解生成無(wú)活性毛果蕓香酸鈉而溶解，pH為4.0~5.5時(shí)較穩(wěn)定。

硝酸毛果蕓香堿典型藥物本品順式結(jié)構(gòu)，受熱或堿性條件下C-3位可發(fā)生差向異構(gòu)化，生成較穩(wěn)定的異毛果蕓香堿。后者的生理活性僅為毛果蕓香堿的1/20~1/6。

第十四頁(yè)，共118頁(yè)。M1膽堿受體激動(dòng)劑治療阿爾茨海默病阿爾茨海默病(Alzheimerdisease,AD)是一種以膽堿能神經(jīng)元進(jìn)行性退變、老年斑和神經(jīng)元纏結(jié)為病理特征的神經(jīng)退行性疾病。M1受體選擇性激動(dòng)劑不但可以直接補(bǔ)償膽堿能的功能,而且可以調(diào)節(jié)β淀粉樣前體蛋白代謝和降低tau蛋白的過(guò)度磷酸化,有助于打破這一惡性循環(huán),改善AD的學(xué)習(xí)記憶功能并延緩病情的發(fā)展。因此M1膽堿受體激動(dòng)劑被認(rèn)為是最有前途的治療AD藥物之一。第十五頁(yè)，共118頁(yè)。乙酰膽堿酯酶抑制劑及膽堿酯酶復(fù)活劑又稱為抗膽堿酯酶藥，通過(guò)對(duì)乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE)的抑制，達(dá)到使乙酰膽堿(ACh)在突觸處的積累，延長(zhǎng)并且增加了乙酰膽堿的作用。屬于間接擬膽堿類藥物。根據(jù)其與膽堿酯酶結(jié)合程度不同分為：可逆性抗膽堿酯酶藥不可逆性抗膽堿酯酶藥第十六頁(yè)，共118頁(yè)?？赡嫘钥鼓憠A酯酶藥毒扁豆堿(Physostigmine)是一種生物堿，為用于臨床的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑。化學(xué)結(jié)構(gòu)中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要結(jié)構(gòu)。當(dāng)與AChE的催化部位結(jié)合后，生成無(wú)活性的氨基甲?；腁ChE，其水解速率較乙?；腁ChE慢的很多，但最終還是可以被水解，釋放出活性的AChE，因此為可逆性的抑制劑。毒扁豆堿為氨基甲酸芳酯類，性質(zhì)不穩(wěn)定。對(duì)其結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了合成的抗膽堿酯酶藥，用于臨床的有溴新斯的明(NeostigmineBromide)，溴吡斯的明(PyridostigmineBromide)。第十七頁(yè)，共118頁(yè)。溴新斯的明NeostigmineBromide

本品屬于季銨堿，堿性較強(qiáng)，與一元酸可形成穩(wěn)定的鹽。

典型藥物一、擬膽堿藥

其化學(xué)名為溴化3-[[（二甲氨基）甲酰]氧基]-N，N，N-三甲基苯胺。本品為白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦。極易溶于水（1:1），水溶液呈中性；易溶于乙醇和氯仿（1：10）；幾乎不溶于乙醚。

第十八頁(yè)，共118頁(yè)。本品具有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)，與氫氧化鈉溶液共熱時(shí)，酯鍵可水解生成間二甲氨基苯酚鈉及二甲氨基甲酸鈉。前者與重氮苯磺酸試液發(fā)生偶合反應(yīng)，生成紅色偶氮化合物；后者可進(jìn)一步水解為具有胺臭的二甲胺，并可使紅色的石蕊試紙變藍(lán)。第十九頁(yè)，共118頁(yè)。

本品為溴化物，與硝酸銀試液反應(yīng)，可生成淡黃色凝乳狀沉淀；此沉淀微溶于氨試液，而不溶于硝酸。

本品具有興奮平滑肌、骨骼肌的作用。由于是季銨類化合物，不易透過(guò)血腦屏障，臨床用于重癥肌無(wú)力、術(shù)后腹氣脹及尿潴留等的治療。大劑量時(shí)可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對(duì)抗。溴新斯的明典型藥物下一頁(yè)第二十頁(yè)，共118頁(yè)。重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力是神經(jīng)肌肉接頭處傳遞障礙的慢性疾病，乙酰膽堿受體(AChR)抗體是導(dǎo)致其發(fā)病的主要自身抗體,主要是產(chǎn)生Ach受體抗體與Ach受體結(jié)合，使神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻滯，導(dǎo)致眼肌、吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌無(wú)力,也就是說(shuō)支配肌肉收縮的神經(jīng)在多種病因的影響下，不能將“信號(hào)指令”正常傳遞到肌肉，使肌肉喪失了收縮功能，臨床上就出現(xiàn)了眼瞼下垂、復(fù)視、斜視，表情肌和咀嚼肌無(wú)力,表現(xiàn)為表情淡漠、不能鼓腮吹氣等，延髓型肌無(wú)力則出現(xiàn)語(yǔ)言不利、伸舌不靈、進(jìn)食困難、飲食嗆咳，和四肢肌無(wú)力。本病的病因是全身性的，但影響的肌肉因有所側(cè)重就會(huì)出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。返回第二十一頁(yè)，共118頁(yè)。不可逆性抗膽堿酯酶藥及膽堿酯酶復(fù)活劑有機(jī)磷酯類衍生物（有機(jī)磷農(nóng)藥）為不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，與AChE結(jié)合后，生成磷酰化乙酰膽堿酯酶，難被水解，時(shí)間稍長(zhǎng)可發(fā)生一種稱為"老化"過(guò)程，酶活性即難以恢復(fù)，致使體內(nèi)ACh濃度長(zhǎng)時(shí)間異常增高，產(chǎn)生一系列中毒癥狀，此類藥物多用作農(nóng)藥殺蟲劑，其中一些毒性更大被用作化學(xué)戰(zhàn)劑，對(duì)人畜有強(qiáng)烈毒性，需嚴(yán)加管理和防護(hù)，一旦中毒應(yīng)盡早解救。第二十二頁(yè)，共118頁(yè)。膽堿酯酶復(fù)活藥（cholinedterasereactivators）是一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，其出現(xiàn)使有機(jī)磷酸酯類中毒的治療獲得了新的發(fā)展，它不但使單用阿托品所不能控制的嚴(yán)重中毒病倒得到解救，而且顯著地縮短了一般中毒的病程。常用的有碘解磷定和氯磷定。第二十三頁(yè)，共118頁(yè)。二、抗膽堿藥

抗膽堿藥通常分為M受體拮抗劑和N受體拮抗劑?？鼓憠A藥（anticholinergicdrugs）是能抑制乙酰膽堿的生物合成或釋放，或者與膽堿受體結(jié)合，阻止乙酰膽堿同受體的結(jié)合而產(chǎn)生抗膽堿作用的膽堿受體拮抗劑。第一節(jié)影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物第二十四頁(yè)，共118頁(yè)。（一）M受體拮抗劑

合成類M受體拮抗劑：苯海索、丙環(huán)定、比哌立登、溴丙胺太林等。顛茄生物堿類M受體拮抗劑：阿托品、山莨菪（langdang）堿、東莨菪堿和樟柳堿等。M受體拮抗劑按來(lái)源可分為顛茄生物堿類M受體拮抗劑和合成類M受體拮抗劑。二、抗膽堿藥第二十五頁(yè)，共118頁(yè)。顛茄生物堿是由茄科植物顛茄、曼陀羅、莨菪、東莨菪及唐古特莨菪等植物中分離得到的生物堿。其臨床應(yīng)用的代表物為阿托品（atropine）、山莨菪堿（anisodamine）、東莨菪堿（scopolamine）和樟柳堿（anisodine）等。第二十六頁(yè)，共118頁(yè)。它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)均為二環(huán)氨基醇（亦稱莨菪醇）與有機(jī)酸類組成的酯，其中東莨菪堿和樟柳堿的6，7位有一個(gè)環(huán)氧基團(tuán)；山莨菪堿含6-羥基。阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿結(jié)構(gòu)中有機(jī)酸部分是莨菪酸，樟柳堿中的則是樟柳酸。中樞作用：東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿第二十七頁(yè)，共118頁(yè)。硫酸阿托品AtropineSulphate典型藥物（一）M受體拮抗劑化學(xué)名：α-(羥甲基)苯乙酸8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3．2．1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物

第二十八頁(yè)，共118頁(yè)。阿托品含叔胺，堿性較強(qiáng)，pKb4.35,在水溶液中能使酚酞呈紅色，可與硫酸形成穩(wěn)定的中性鹽，其水溶液呈中性。

本品結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定，pH3.5~4.0最穩(wěn)定，在堿性溶液中易水解，生成莨菪醇（托品）和消旋莨菪酸（亦稱托品酸）。

第二十九頁(yè)，共118頁(yè)。阿托品與硫酸及重鉻酸鉀加熱，先水解生成莨菪酸，再被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特異嗅味。阿托品用發(fā)煙硝酸加熱處理后加入乙醇液和一小粒固體氫氧化鉀，即顯深紫色（紫堇色），稱為Vitali反應(yīng)，是莨菪酸的專屬反應(yīng)。含有莨菪酸結(jié)構(gòu)的阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿均可發(fā)生Vitali反應(yīng),中國(guó)藥典稱此反應(yīng)為托烷生物堿類鑒別反應(yīng)。

硫酸阿托品

典型藥物第三十頁(yè)，共118頁(yè)。阿托品堿性強(qiáng)，與氯化汞反應(yīng)，先生成黃色氧化汞沉淀，加熱后轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色氧化汞。

東莨菪堿無(wú)此反應(yīng)阿托品亦能與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀試劑反應(yīng)。本品的水溶液顯硫酸鹽的鑒別反應(yīng)。

本品具有外周及中樞M膽堿受體阻斷作用，臨床常用于胃腸痙攣引起的絞痛、眼科診療、抗心律失常、抗休克，也可用于有機(jī)磷中毒的解救和手術(shù)前麻醉給藥等。第三十一頁(yè)，共118頁(yè)。合成的M膽堿受體拮抗劑半合成的M膽堿受體拮抗劑：阿托品等作為解痙藥由于生理作用廣泛，常引起口干、視力模糊、心悸等不良反應(yīng)。將阿托品、東莨菪堿制成季氨鹽例如：溴甲阿托品（AtropineMethobromide）、丁溴東莨菪堿(ScopolamineButylbromide)解痙作用增強(qiáng)，中樞副作用降低。第三十二頁(yè)，共118頁(yè)。全合成的M膽堿受體拮抗劑

對(duì)阿托品結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了全合成解痙藥，結(jié)構(gòu)類型包括：取代乙酸氨基醇酯類，氨基酰胺類，和氨基醇類，氨基醚類四類。前兩類藥物例如溴丙胺太林為季銨化合物，不易透過(guò)血腦屏障，中樞副作用小，臨床用作治療胃腸平滑肌痙攣。后兩類藥物親脂性強(qiáng)，易透過(guò)血腦屏障，例如鹽酸苯海索用于治療帕金森氏病。第三十三頁(yè)，共118頁(yè)。溴丙胺太林PropanthelineBromide

化學(xué)名：溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫噸-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙銨。又名普魯苯辛

本品為季銨類抗膽堿藥，具有較強(qiáng)的外周抗膽堿藥作用，主要用于胃腸道痙攣、胃及十二指腸潰瘍、胃炎、胰腺炎等疾病的治療。典型藥物（一）M受體拮抗劑第三十四頁(yè)，共118頁(yè)。本品分子中含有酯鍵，與氫氧化鈉試液煮沸則水解生成呫噸酸鈉，用稀鹽酸中和，析出呫噸酸固體，經(jīng)稀乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)為213~219℃，呫噸酸遇硫酸呈亮黃色或橙黃色，并微顯綠色熒光。呫噸酸鈉呫噸酸第三十五頁(yè)，共118頁(yè)。鹽酸苯海索

(TrihexyphenidylHydrochloride)化學(xué)名α-環(huán)己基-α-苯基-1-哌啶丙醇鹽酸鹽。用途：抗膽堿藥。為M膽堿受體拮抗劑。臨床用作抗震顫麻痹藥。第三十六頁(yè)，共118頁(yè)。（二）N受體拮抗劑N受體拮抗劑可分為N1受體拮抗劑和N2受體拮抗劑。N2受體拮抗劑也被稱為神經(jīng)肌肉阻斷劑,

N2受體存在骨骼肌細(xì)胞上，N2受體拮抗劑可使骨骼肌松弛，臨床作為肌松藥（skeletalmuscularrelaxants）用于輔助麻醉，與全麻藥結(jié)合用可減少全麻藥用量，在較淺的全身麻醉狀態(tài)下使肌肉松弛，便于手術(shù)進(jìn)行。

N1受體拮抗劑常被稱為神經(jīng)節(jié)阻斷劑，早期用于治療重癥高血壓。但因作用廣泛，不良反應(yīng)多，現(xiàn)已少用。二、抗膽堿藥第三十七頁(yè)，共118頁(yè)。（二）N受體拮抗劑非去極化型藥物按來(lái)源又可分為生物堿類和合成類。生物堿類:氯化筒箭毒堿

合成類:泮庫(kù)溴銨

神經(jīng)肌肉阻斷劑按照作用機(jī)制可分為非去極化型和去極化型兩大類。去極化型肌松藥:氯琥珀膽堿

二、抗膽堿藥第三十八頁(yè)，共118頁(yè)。非去極化神經(jīng)肌肉阻斷劑

較早用作肌松藥的氯化筒箭毒堿(d-Tubocurarinechloride)是產(chǎn)于南美洲防己科植物中的一種生物堿，肌松作用強(qiáng)、時(shí)間長(zhǎng)，但有使心律減慢，血壓下降及麻痹呼吸肌等副作用。

我國(guó)開發(fā)的生物堿類肌松藥有漢肌松和傣肌松。

第三十九頁(yè)，共118頁(yè)。泮庫(kù)溴銨PancuroniumBromide

具有雄甾烷母核，但無(wú)雄激素活性，為雙季銨鹽，可作為筒箭毒堿的代用品，作用約為其6倍，持續(xù)時(shí)間與其相近，副作用較小。為大手術(shù)輔助藥的首選藥物。典型藥物（二）N受體拮抗劑第四十頁(yè)，共118頁(yè)。由于此類藥物過(guò)量時(shí)不能用溴新斯的明解救，妨礙了其臨床應(yīng)用。但氯化琥珀膽堿作用時(shí)間短，易于控制，尚在臨床應(yīng)用。

去極化肌松藥第四十一頁(yè)，共118頁(yè)。氯化琥珀膽堿

SuxamethoniumChloride

典型藥物（二）N受體拮抗劑化學(xué)名：二氯化2,2′-[(1,4-二氧-1,4-亞丁基)雙(氧)]雙[N,N,N-三甲基乙銨]二水合物

第四十二頁(yè)，共118頁(yè)。本品水溶液呈酸性，pH約為4。

本品分子中有酯鍵，水溶液不穩(wěn)定，易發(fā)生水解反應(yīng)，pH和溫度是主要影響因素。pH3~5時(shí)較穩(wěn)定，pH7.4時(shí)緩慢水解，堿性條件下很快被水解，注射劑應(yīng)注意冷藏或制成粉針

。此外，溫度升高，水解也加快。水解產(chǎn)物為一分子的琥珀酸和兩分子的氯化膽堿。第四十三頁(yè)，共118頁(yè)。與氯化鈷及亞鐵氰化鉀試液反應(yīng)，顯持久的翠綠色。與氫氧化鈉溶液共熱時(shí)，有三甲胺特異臭生成。當(dāng)與硫酸及間苯二酚加熱水解時(shí)，生成的丁二酸與間苯二酚縮合，溶液經(jīng)堿化后顯橙色并有綠色熒光。用途：骨骼肌松弛藥。在血漿中迅速被膽堿酯酶水解，起效快，持續(xù)時(shí)間短，易于控制，但不良反應(yīng)較多（引起呼吸麻痹）。

第四十四頁(yè)，共118頁(yè)。第二節(jié)影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物腎上腺素能藥物作用于人體內(nèi)的腎上腺素受體而產(chǎn)生生理效應(yīng)。主要包括擬腎上腺素藥和腎上腺素受體拮抗劑。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第四十五頁(yè)，共118頁(yè)。一、擬腎上腺素藥

擬腎上腺素藥（adrenergicdrugs）又稱腎上腺素受體激動(dòng)劑，是一類直接與腎上腺素受體結(jié)合或促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素的濃度，產(chǎn)生與交感神經(jīng)興奮時(shí)相似效應(yīng)的藥物。部分藥物又有兒茶酚結(jié)構(gòu)（鄰苯二酚結(jié)構(gòu)），故亦稱擬交感胺（sympathomimeticamines）或兒茶酚胺（catecholamines）。第二節(jié)影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物第四十六頁(yè)，共118頁(yè)。根據(jù)藥物作用受體與機(jī)制不同，擬腎上腺素藥分α腎上腺素受體激動(dòng)劑、β腎上腺素受體激動(dòng)劑和α、β腎上腺素受體激動(dòng)劑。α型受體所引起的反應(yīng)為血管收縮、瞳孔擴(kuò)散等。β受體所引起的反應(yīng)為支氣管擴(kuò)張、血管擴(kuò)張等。

第四十七頁(yè)，共118頁(yè)。按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)，擬腎上腺素藥可分為：苯乙胺類苯異丙胺類。

第四十八頁(yè)，共118頁(yè)。苯乙胺類腎上腺素能激動(dòng)劑

腎上腺素(Epinephrine;Adrenaline)是腎上腺髓質(zhì)分泌的主要神經(jīng)遞質(zhì)，為最早發(fā)現(xiàn)的腎上腺素能激動(dòng)劑。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)興奮時(shí)，神經(jīng)末梢和髓質(zhì)釋放的主要遞質(zhì)是去甲腎上腺素(Noradrenaline)。去甲腎上腺素在酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)槟I上腺素。以后又發(fā)現(xiàn)了多巴胺(Dopamine),多巴胺是體內(nèi)生物合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。三者都是內(nèi)源性物質(zhì)，對(duì)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的功能起著主要的介導(dǎo)作用。他們的結(jié)構(gòu)中都含有苯乙胺結(jié)構(gòu)，苯環(huán)的3和4位有羥基取代，因此稱為兒茶酚胺類。第四十九頁(yè)，共118頁(yè)。對(duì)其構(gòu)效關(guān)系的研究，認(rèn)識(shí)到苯乙胺結(jié)構(gòu)是本類藥物的基本結(jié)構(gòu)。通過(guò)對(duì)苯環(huán)上取代基、側(cè)鏈氨基上取代基的改變，發(fā)展了多種用于臨床的腎上腺素能激動(dòng)劑。例如：去氧腎上腺素（Phenylephrine）、異丙腎上腺素(Isoprenaline)、克侖特羅（Clenbuterol）、沙丁胺醇(Sulbutamol)、氯丙那林(Clorprenaline)等。

第五十頁(yè)，共118頁(yè)。典型藥物腎上腺素

Adrenaline

一、擬腎上腺素藥化學(xué)名：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羥基乙基]-1,2-苯二酚

第五十一頁(yè)，共118頁(yè)。本品分子中含酚羥基和脂肪族仲胺結(jié)構(gòu)，呈酸堿兩性。

本品水溶液加熱或室溫放置可發(fā)生消旋化，即部分左旋體轉(zhuǎn)變?yōu)橛倚w，致使藥物活性降低。消旋化的速度與溶液pH值有關(guān)，在pH＜4時(shí)消旋化速度較快。第五十二頁(yè)，共118頁(yè)。本品含有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)的還原性。在酸性介質(zhì)中相對(duì)較穩(wěn)定，在中性或堿性溶液中不穩(wěn)定，容易被氧化變質(zhì)。某些弱氧化劑（二氧化錳、升汞、過(guò)氧化氫、碘等）或空氣中的氧，均能使其氧化，生成醌型化合物腎上腺素紅呈紅色，并可進(jìn)一步聚合生成棕色多聚物。相同條件下，溫度越高，氧化速度越快。金屬離子催化此反應(yīng)。制備注射劑時(shí)應(yīng)加抗氧劑，避免與空氣接觸并避光保存。去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺等分子結(jié)構(gòu)中也具有兒茶酚結(jié)構(gòu)，也易被氧化變質(zhì)。

第五十三頁(yè)，共118頁(yè)。溶于稀鹽酸后，與過(guò)氧化氫試液反應(yīng)被氧化，顯血紅色。在pH3-3.5時(shí)與碘試液反應(yīng)，再加硫代硫酸鈉試液使過(guò)量碘的顏色消退，溶液呈紅色。與三氯化鐵試液反應(yīng)，即顯翠綠色（酚羥基與鐵離子絡(luò)合呈色）；再加氨試液后變?yōu)樽仙?，最后變?yōu)樽霞t色。

用途：腎上腺素對(duì)α和β受體均有較強(qiáng)的激動(dòng)作用，主要用于治療過(guò)敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等。腎上腺素口服無(wú)效，常用劑型為鹽酸腎上腺素注射液。

第五十四頁(yè)，共118頁(yè)。鹽酸多巴胺(DopamineHydrochloride)

化學(xué)名：4-(2-氨基乙基)-1.2-苯二酚鹽酸鹽用途：多巴胺為α和β受體激動(dòng)劑；多巴胺受體激動(dòng)劑。臨床用于各種類型休克。

第五十五頁(yè)，共118頁(yè)。重酒石酸去甲腎上腺素NoradrenalineBitartrate

本品含有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)的還原性，遇光和空氣易變質(zhì)。故注射液加抗氧劑焦亞硫酸鈉，并閉光保存，避免與空氣接觸。典型藥物一、擬腎上腺素藥·本品的水溶液，加三氯化鐵試液即顯翠綠色；再緩緩加碳酸氫鈉試液，即顯藍(lán)色，最后變成紅色。

第五十六頁(yè)，共118頁(yè)。本品含有酒石酸，加10％氯化鉀溶液析出酒石酸氫鉀結(jié)晶性沉淀。本品加酒石酸氫鉀的飽和溶液溶解后，加碘試液，放置后，加硫代硫酸鈉試液，溶液為無(wú)色或僅顯微紅色或淡紫色（與腎上腺素或異丙腎上腺素的區(qū)別）。

本品興奮α受體，具有很強(qiáng)的血管收縮作用。靜滴用于治療各種休克，口服用于治療消化道出血。重酒石酸去甲腎上腺素

典型藥物第五十七頁(yè)，共118頁(yè)。沙丁胺醇Salbutamol典型藥物一、擬腎上腺素藥化學(xué)名：1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸鹽

第五十八頁(yè)，共118頁(yè)。本品具有酚羥基，其水溶液加三氯化鐵試液，振搖，溶液顯紫色，加碳酸氫鈉試液后，溶液轉(zhuǎn)為橙紅色。

本品在弱堿性溶液被鐵氰化鉀氧化，再加4-氨基安替比林生成橙紅色縮合物，加氯仿振搖，放置使分層，氯仿層顯橙紅色。

本品能選擇性興奮平滑肌β2受體，有較強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用，不易被代謝失活，因而口服有效，作用時(shí)間長(zhǎng)。主要用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎等伴有支氣管痙攣的呼吸道疾病。第五十九頁(yè)，共118頁(yè)。苯異丙胺類腎上腺素能激動(dòng)劑臨床常用的藥物有麻黃堿(Ephedrine)、偽麻黃堿(Pseudoephedrine)、間羥胺(Metaraminol)、甲氧明(Methoxamine)等第六十頁(yè)，共118頁(yè)。鹽酸麻黃堿EphedrineHydrochloride典型藥物一、擬腎上腺素藥化學(xué)名：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽麻黃堿是從草麻黃等植物中分離出的一種生物堿。

第六十一頁(yè)，共118頁(yè)。麻黃堿分子中有兩個(gè)手性碳原子，故有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，其中僅（－）（1R，2S）麻黃堿活性最強(qiáng)，（＋）（1R，2S）偽麻黃堿的作用比麻黃堿弱，有間接的擬腎上腺素作用，中樞不良反應(yīng)小，常用于復(fù)方感冒藥中，用于減輕鼻黏膜充血。（－）-麻黃堿（－）-偽麻黃堿（＋）-麻黃堿（＋）-偽麻黃堿第六十二頁(yè)，共118頁(yè)。本品較穩(wěn)定，遇光、空氣、熱不易被破壞。

本品的水溶液與堿性硫酸銅試液作用，仲胺基與銅離子形成藍(lán)紫色配合物；加乙醚振搖后，放置，乙醚層即顯紫紅色，水層變成藍(lán)色。

本品具有α-羥基-β-氨基結(jié)構(gòu)，可被高錳酸鉀、鐵氰化鉀等氧化生成苯甲醛和甲胺，后者可使紅色的石蕊試紙變藍(lán)。

本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。鹽酸麻黃堿

典型藥物第六十三頁(yè)，共118頁(yè)。本品的作用與腎上腺素相似，對(duì)α和β受體都有激動(dòng)作用，與腎上腺素比較，性質(zhì)較穩(wěn)定、口服有效、作用緩慢而溫和、持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。主要用于治療支氣管哮喘、過(guò)敏性反應(yīng)、鼻粘膜腫脹及低血壓等。

第六十四頁(yè)，共118頁(yè)。腎上腺素能激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系1、常用的擬腎上腺素藥都有一個(gè)苯環(huán)和氨基側(cè)鏈的基本結(jié)構(gòu)：苯環(huán)和氨基之間相隔兩個(gè)碳原子時(shí)作用最強(qiáng)，碳鏈增長(zhǎng)則作用降低。2、酚羥基的存在一般使作用增強(qiáng)，但在體內(nèi)易代謝而作用時(shí)間縮短。如含二個(gè)酚羥基的去甲腎上腺素的作用較含一個(gè)酚羥基的間羥胺的作用增強(qiáng)；而不含酚羥基的麻黃堿的作用強(qiáng)度僅為含兩個(gè)酚羥基的腎上腺素的1/100，但作用時(shí)間則比后者長(zhǎng)7倍，并可口服給藥。3、氨基側(cè)鏈的β-碳上的醇羥基對(duì)活性的影響表現(xiàn)在立體異構(gòu)體間的差別。左旋體活性明顯高于右旋體。4、氨基側(cè)鏈的α-碳上引入甲基時(shí)，則腎上腺素受體激動(dòng)作用減弱，中樞興奮作用增強(qiáng)，作用時(shí)間延長(zhǎng)，如麻黃堿。若引入其它烷基則活性降低或消失。5、氨基上有無(wú)取代基及取代基的大小對(duì)α和β受體的選擇有影響。無(wú)取代基的去甲腎上腺素主要為α受體效應(yīng)，對(duì)β受體作用微弱；甲基取代的腎上腺素，α和β受體都有作用；異丙基取代的異丙腎上腺素則主要為β受體效應(yīng)，α受體作用極弱。由此可見(jiàn)氨基上隨著取代基的增大，α受體效應(yīng)減弱，β受體效應(yīng)增強(qiáng)。第六十五頁(yè)，共118頁(yè)。二、腎上腺素受體拮抗劑

腎上腺素受體拮抗劑能通過(guò)阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性腎上腺素受體激動(dòng)劑與腎上腺素受體的相互作用，產(chǎn)生與腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)作用相反的生物活性。

根據(jù)腎上腺素受體拮抗劑對(duì)α、β受體選擇性的不同，可分為α受體拮抗劑（又稱α受體阻斷劑）和β受體拮抗劑(又稱β受體阻斷劑)。

第二節(jié)影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物第六十六頁(yè)，共118頁(yè)。（一）α受體拮抗劑選擇性拮抗劑:哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪本類藥物又可分為兩類：選擇性拮抗劑和非選擇性拮抗劑。這類藥物在降壓時(shí)一般不引起反射性心動(dòng)過(guò)速，且副作用小，可作為首選抗高血壓藥。

二、腎上腺素受體拮抗劑

哌唑嗪第六十七頁(yè)，共118頁(yè)。哌唑嗪（Prazosin）是已知的第一個(gè)選擇性α1-受體拮抗劑。該類藥物還包括特拉唑嗪、多沙唑嗪、吲哚拉明等。這類藥物都因選擇性阻斷α1-受體而產(chǎn)生抗高血壓作用。

第六十八頁(yè)，共118頁(yè)。非選擇性α受體拮抗劑：酚妥拉明、妥拉唑林。

同時(shí)拮抗α1和α2受體，這類藥物在臨床上主要用于改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎等。

（一）α受體拮抗劑二、腎上腺素受體拮抗劑

第六十九頁(yè)，共118頁(yè)。鹽酸哌唑嗪PrazosinHydrochloride

典型藥物（一）α受體拮抗劑.HCl化學(xué)名為1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-1-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪鹽酸鹽。

第七十頁(yè)，共118頁(yè)。本品結(jié)構(gòu)中具有氨基，能與1,2-萘醌-4-磺酸鈉反應(yīng)，生成紫堇色的對(duì)醌型縮合物。本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。本品適用于治療輕、中度高血壓，與利尿劑合用效果更好

，還可用于中、重度慢性充血性心力衰竭及心肌梗死后心力衰竭的治療。第七十一頁(yè)，共118頁(yè)。甲磺酸酚妥拉明PhentolamineMesylate

典型藥物（一）α受體拮抗劑化學(xué)名為3-[[[(4，5-二氫-IH-咪唑-2-基)甲基](4-中基苯基)氨基]苯酚。

第七十二頁(yè)，共118頁(yè)。本品有血管舒張作用，用于外周血管痙攣性疾病及室性早博等。酚妥拉明游離堿為白色或類白色結(jié)晶性粉末，mp.176～181℃。其鹽酸鹽為具有苦味的結(jié)晶，mp.239～240℃，溶于水、乙醇、難溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯。本品鹽酸鹽水溶液易分解，不能儲(chǔ)藏。本品常與甲烷磺酸成鹽以供藥用。

第七十三頁(yè)，共118頁(yè)。（二）β受體拮抗劑此類藥物可用于治療心絞痛、高血壓和心律失常。

β受體拮抗劑分為三種類型：①非選擇性β受體拮抗劑，如普萘洛爾。②選擇性β1受體拮抗劑，如阿替洛爾、美托洛爾等。③非典型的β受體拮抗劑，兼有α1和β受體拮抗作用。如拉貝洛爾。二、腎上腺素受體拮抗劑

第七十四頁(yè)，共118頁(yè)。藥物名稱結(jié)構(gòu)(R

R′)作用特點(diǎn)納多洛爾Nadolol

非典型的β-受體阻斷劑阿替洛爾Atenolol

選擇性β1-受體阻斷劑美托洛爾Metoprolol

選擇性β1-受體阻斷劑比索洛爾Bisoprolol

選擇性β1-受體阻斷劑拉貝洛爾Labetalol

非典型的β-受體阻斷劑第七十五頁(yè)，共118頁(yè)。其中普萘洛爾（Propranolol）具有很強(qiáng)的β-受體阻滯作用，幾乎沒(méi)有內(nèi)在擬交感作用，毒副作用也很小，被廣泛應(yīng)用于治療心律失常，后來(lái)又應(yīng)用于高血壓及心絞痛的治療。

第七十六頁(yè)，共118頁(yè)。第三節(jié)組胺H1受體拮抗劑

當(dāng)機(jī)體受到某種刺激引發(fā)抗原—抗體反應(yīng)時(shí)，引起肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜通透性改變，釋放出組胺，與組胺受體作用產(chǎn)生病理生理效應(yīng)。組胺作用于H1受體，引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴(yán)重時(shí)引起支氣管平滑肌痙攣而致呼吸困難。還可引起毛細(xì)血管舒張，導(dǎo)致血管通透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的癥狀。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第七十七頁(yè)，共118頁(yè)。概述H1受體拮抗劑包括經(jīng)典的H1受體拮抗劑（第一代抗組胺藥）和非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑（第二代抗組胺藥）。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類可分為乙二胺類、氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類、哌啶類等。除乙二胺類外，其他5種結(jié)構(gòu)類型均開發(fā)出了非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。

第三節(jié)組胺H1受體拮抗劑第七十八頁(yè)，共118頁(yè)。乙二胺類乙二胺類的結(jié)構(gòu)通式為Ar′Ar-N-(CH2)2-N-(CH3)2,第一個(gè)用于臨床的藥物是安體根(Antergen)。對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造衍生出系列的H1受體拮抗劑，例如曲吡那敏（Tripelenamine）等，將乙二胺類藥物的兩個(gè)氮原子再用一個(gè)乙基環(huán)合后演變出哌嗪類藥物,也具有抗過(guò)敏作用，這類藥物最終發(fā)展出西替利嗪(Cetirizine)等，作用強(qiáng)而持久，且無(wú)鎮(zhèn)靜作用。將乙二胺的氮原子構(gòu)成雜環(huán)，例如安他唑啉(Antazoline)。第七十九頁(yè)，共118頁(yè)。第八十頁(yè)，共118頁(yè)。氨基醚類用Ar′Ar-CHO置換乙二胺類藥物結(jié)構(gòu)中的Ar′Ar-N-得氨基醚類藥物,例如苯海拉明(Diphenhydramine)。為臨床常用的H1受體拮抗劑，除用作抗過(guò)敏藥外，也用于抗暈動(dòng)病。為克服其嗜睡和中樞抑制副作用，將苯海拉明與中樞興奮藥8-氯茶堿成鹽，稱作茶苯海明（Dimenhydriate,乘暈寧)是常用的抗暈動(dòng)病藥物。第八十一頁(yè)，共118頁(yè)。鹽酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride典型藥物第三節(jié)組胺H1受體拮抗劑第八十二頁(yè)，共118頁(yè)。本品為醚類化合物，化學(xué)性質(zhì)不活潑，純品對(duì)光穩(wěn)定。當(dāng)含有雜質(zhì)二苯甲醇時(shí)，在日光下漸變色。

本品雖為醚類化合物，但由于自身結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，分子中有兩個(gè)苯環(huán)與同一個(gè)α?碳原子存在共軛效應(yīng)，比一般的醚更易受酸的催化而分解，生成二苯甲醇和二甲氨基乙醇，二苯甲醇水溶性很小，分散在水層，呈白色乳濁，如加熱煮沸，則聚集成油狀物，放冷，凝固成白色蠟狀固體，紫外光也催化這一分解反應(yīng)。本品在堿性溶液中穩(wěn)定。第八十三頁(yè)，共118頁(yè)。丙胺類用Ar′Ar-CH置換乙二胺藥物結(jié)構(gòu)中的Ar′Ar-N-得到丙胺類H1受體拮抗劑。例如氯苯那敏(Chlorpheniramine)等。此類藥物的脂溶性大于乙二胺類和氨基醚類，因此抗組胺作用強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)。

馬來(lái)酸氯苯那敏(ChlorpheniramineMaleate)第八十四頁(yè)，共118頁(yè)。典型藥物馬來(lái)酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate

第三節(jié)組胺H1受體拮抗劑化學(xué)名：N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏。

第八十五頁(yè)，共118頁(yè)。本品具有升華性，升華物為特殊晶形，可與其他H1受體拮抗劑區(qū)別。本品分子中的馬來(lái)酸是較強(qiáng)的酸，故其水溶液呈酸性。本品分子結(jié)構(gòu)中有一個(gè)手性碳原子，存在一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體，右旋體（S構(gòu)型）的活性強(qiáng)于左旋體（R構(gòu)型）,藥用為其外消旋體。第八十六頁(yè)，共118頁(yè)。本品的馬來(lái)酸結(jié)構(gòu)中有不飽和雙鍵，加稀硫酸及高錳酸鉀試液，紅色褪去。

本品具有叔胺結(jié)構(gòu)，與枸櫞酸-醋酐試液在水浴上加熱，呈紅紫色。本品用量小，副作用小，適合小兒使用。主要用于過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、各種過(guò)敏性皮膚病等。馬來(lái)酸氯苯那敏典型藥物第八十七頁(yè)，共118頁(yè)。三環(huán)類

將上述的乙二胺類、氨基醚類、丙胺類藥物的兩個(gè)芳雜環(huán)通過(guò)一個(gè)或二個(gè)原子聯(lián)接所得的化合物，也具有抗H1受體活性，從而得到三環(huán)類H1受體拮抗劑。例如異丙嗪（Promethazine）和賽庚啶（Cyproheptadine）等。不過(guò)這類藥物往往還有其它藥理作用，異丙嗪結(jié)構(gòu)與抗精神病藥氯丙嗪類似，有明顯的鎮(zhèn)靜副作用。賽庚啶抗組胺作用較強(qiáng)，還有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。第八十八頁(yè)，共118頁(yè)。鹽酸賽庚啶CyproheptadineHydrochloride本品臨床用于蕁麻疹、血管性水腫、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、其他過(guò)敏性瘙癢性皮膚病。典型藥物第三節(jié)組胺H1受體拮抗劑·化學(xué)名：1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]環(huán)庚三烯-5-亞基)哌啶鹽酸鹽倍半水合物

第八十九頁(yè)，共118頁(yè)。其水溶液顯酸性。

本品中含1.5分子結(jié)晶水，在溶解過(guò)程中溶液有乳化現(xiàn)象。本品具有叔胺結(jié)構(gòu)，與硫酸甲醛試液作用，顯灰綠色。本品結(jié)構(gòu)中含有不飽和雙鍵，對(duì)光敏感，應(yīng)遮光，密封保存。本品的飽和水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。

第九十頁(yè)，共118頁(yè)。哌嗪類乙二胺的兩個(gè)氮原子在同一個(gè)環(huán)上構(gòu)成，氯環(huán)嗪的甲基置換為羧甲氧乙基成為西替利嗪(Cetirizine)，于1987年上市，作用強(qiáng)而持久，具選擇性，又無(wú)鎮(zhèn)靜作用。是臨床常用的抗過(guò)敏藥。第九十一頁(yè)，共118頁(yè)。鹽酸西替利嗪CetirizineHydrochloride本品為哌嗪類非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，臨床用于治療過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎。應(yīng)遮光密閉保存。

典型藥物第三節(jié)組胺H1受體拮抗劑·第九十二頁(yè)，共118頁(yè)。組胺H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系H1受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)可以歸納為如下通式：R1-苯基。R2可以是苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩甲基等。R2可以有鹵素或甲基取代。X可以是O，C，或N。n=2~3第九十三頁(yè)，共118頁(yè)。H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系可大致歸納如下：（1）距離要求芳環(huán)和叔氮原子之間的距離要求為5~6nm，即大約為兩個(gè)碳原子的距離，縮短或延長(zhǎng)這個(gè)長(zhǎng)度都將引起話性的降低。（2）不共平面要求只有當(dāng)H1受體拮抗劑的兩個(gè)芳雜環(huán)R1和R2不共平面時(shí)，藥物才具有較大的抗組胺活性，否則活性很低。（3）手性許多H1受體拮抗劑結(jié)構(gòu)中都存在手性碳原子。這些藥物的光學(xué)異構(gòu)體之抗組胺活性有較大的差別。一般來(lái)說(shuō)具有立體選擇活性的藥物，手性中心必須是位于臨近芳環(huán)部位，其他的一些藥物手性中心則是臨近二甲氨基的部位，其異構(gòu)體之間活性和毒性均無(wú)很大差異。第九十四頁(yè)，共118頁(yè)。第四節(jié)局部麻醉藥一、發(fā)展、結(jié)構(gòu)類型較強(qiáng)的局部麻醉作用，但其溶解度小，不能制成注射劑，若制成鹽酸鹽則酸性太強(qiáng)，也不宜注射應(yīng)用作用優(yōu)良，無(wú)可卡因的不良反應(yīng)，其鹽酸鹽可以制成注射劑。成癮性、毒性較強(qiáng)、致變態(tài)反應(yīng)、組織刺激性及水溶液不穩(wěn)定?？煽ㄒ虮阶艨ㄒ?/p>

引入二乙氨基去除N-甲基、甲氧羰基以及打開四氫吡咯環(huán)

1890年

1904年

1860年

普魯卡因

芳酸酯類第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第九十五頁(yè)，共118頁(yè)。結(jié)構(gòu)類型局部麻醉藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型可分為:芳酸酯類

酰胺類

氨基酮類

氨基醚類

氨基甲酸酯類一、發(fā)展、結(jié)構(gòu)類型第九十六頁(yè)，共118頁(yè)。（一）芳酸酯類藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)

作用特點(diǎn)

結(jié)構(gòu)變化氯普魯卡因

丁卡因

布他卡因

硫卡因

苯環(huán)取代基增加碳鏈的改變羧酸酯的改變

局麻作用比普魯卡因強(qiáng)2倍，毒性小，作用迅速持久局麻作用比普魯卡因強(qiáng)5~10倍，穿透力強(qiáng)，毒性也大，作用迅速。氨基側(cè)鏈的變化

作用比普魯卡因強(qiáng)3倍

局麻作用較普魯卡因強(qiáng)毒性也比普魯卡因大

一、發(fā)展、結(jié)構(gòu)類型第九十七頁(yè)，共118頁(yè)。二、典型藥物

鹽酸普魯卡因ProcaineHydrochloride

第四節(jié)局部麻醉藥·化學(xué)名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽

第九十八頁(yè)，共118頁(yè)。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

主要性質(zhì)水解弱堿性、還原性重氮化-偶合反應(yīng)水解、Cl-與一些生物堿沉淀試劑反應(yīng)

鹽酸鹽芳香第一胺

酯叔胺第九十九頁(yè)，共118頁(yè)。1.本品為鹽酸鹽，其水溶液加氫氧化鈉溶液后游離，析出普魯卡因白色沉淀，加熱酯水解，產(chǎn)生二乙氨基乙醇（蒸氣使紅色石蕊試紙變藍(lán)）和對(duì)氨基苯甲酸鈉，放冷，加鹽酸酸化，即析出對(duì)氨基苯甲酸白色沉淀，此沉淀能在過(guò)量的鹽酸中溶解。

鹽酸普魯卡因

二、典型藥物第一百頁(yè)，共118頁(yè)。2.本品的結(jié)構(gòu)中具有芳香第一胺

，具有還原性，光照下容易氧化變色,pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速其氧化。

3.本品顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)。在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-萘酚試液發(fā)生偶合反應(yīng)，生成紅色的偶氮化合物。鹽酸普魯卡因

二、典型藥物第一百零一頁(yè)，共118頁(yè)。4.本品化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解。藥典規(guī)定本品注射液須檢查其水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸的含量。5.本品具有叔胺的結(jié)構(gòu)，其水溶液能與一些生物堿沉淀試劑反應(yīng)，如與氯化金試液、碘化鉍鉀試液、碘試液、碘化汞鉀試液和三硝基苯酚試液等反應(yīng)生成沉淀。6.本品顯氯化物的鑒別反應(yīng)。本品局部麻醉作用強(qiáng)，毒性低且無(wú)成癮性。但其穿透力弱，不能作表面麻醉用。臨床上用于浸潤(rùn)麻醉，阻滯麻醉，腰麻，硬膜外麻醉和局部封閉療法。

鹽酸普魯卡因

二、典型藥物第一百零二頁(yè)，共118頁(yè)。鹽酸丁卡因

（TetracaineHydrochloride）

化學(xué)名：4-(丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯鹽酸鹽

結(jié)構(gòu)中不含芳伯氨基，無(wú)重氮化反應(yīng)。其水溶液加稀硝酸即顯黃色。

麻醉作用比普魯卡因強(qiáng)約10倍，穿透力強(qiáng)，但毒性也較高。第一百零三頁(yè)，共118頁(yè)。（二）酰胺類藥物名稱藥物結(jié)構(gòu)

作用特點(diǎn)

結(jié)構(gòu)變化利多卡因

丙胺卡因

布比卡因

依替卡因普魯卡因的酯鍵變酰胺鍵并倒置側(cè)鏈為N-取代的哌啶甲酰胺結(jié)構(gòu)上多一個(gè)甲基和乙基

利多卡因的作用比普魯卡因強(qiáng)2倍，作用時(shí)間延長(zhǎng)1倍。還具有抗心律失常作用局部麻醉作用與利多卡因相仿，但作用時(shí)間延長(zhǎng)較長(zhǎng)，毒性較小。酰胺基的鄰位去掉一個(gè)甲基

為長(zhǎng)效局麻藥，局麻作用比利多卡因強(qiáng)4~5倍，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，較安全。局麻作用與布比卡因相似，起效迅速，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)

一、發(fā)展、結(jié)構(gòu)類型第一百零四頁(yè)，共118頁(yè)。鹽酸利多卡因LidocaineHy