中藥補充申請藥理毒理技要求

中藥補充申請藥理毒理技要求第一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

1、涉及藥理毒理的事項

2、技術(shù)要求與案例分析

3、小結(jié)

主要內(nèi)容藥品補充申請注冊第二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

1、可能涉及藥理毒理的事項

2、技術(shù)要求與案例分析

3、小結(jié)

主要內(nèi)容第三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求

一、注冊事項（一）國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補充申請事項

1.持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請該藥品的批準(zhǔn)文號。

2.使用藥品商品名稱。

3.增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品、生物制品國內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。

4.變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑。

5.變更藥品規(guī)格。

6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。

7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。

8.修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)。

第四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求一、注冊事項（一）國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補充申請事項

9.替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。

10.進口藥品、國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。

11.申請藥品組合包裝。

12.新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

13.修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗、藥代動力學(xué)等項目。

14.改變進口藥品注冊證的登記項目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等。

15.改變進口藥品的產(chǎn)地。

16.改變進口藥品的國外包裝廠。

17.進口藥品在中國國內(nèi)分包裝。

18.其他。第五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求一、注冊事項（二）省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)國家食品藥品監(jiān)督管理局備案或國家食品藥品監(jiān)督管理局直接備案的進口藥品補充申請事項：

19.改變國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱。

20.國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地。

21.變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項外）。

22.改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期。

23.改變進口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地。

24.變更進口藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。25.根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進口藥品說明書。

26.補充完善進口藥品說明書安全性內(nèi)容。

27.按規(guī)定變更進口藥品包裝標(biāo)簽。

28.改變進口藥品注冊代理機構(gòu)。

29.其他。第六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求

一、注冊事項（三）省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補充申請事項

30.根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書。

31.補充完善國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容。

32.按規(guī)定變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽。

33.變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格。

34.改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。

35.變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。

36.其他。第七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求二、申報資料項目及其說明

6.藥理毒理研究資料：

根據(jù)對注冊事項的不同要求，分別提供部分或全部藥理毒理研究的試驗資料和必要的國內(nèi)外文獻資料，申報資料項目按照附件1～3中相應(yīng)的申報資料項目提供。第八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

1、涉及藥理毒理的事項

2、技術(shù)要求與案例分析

3、小結(jié)

主要內(nèi)容第九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

3.增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品、生物制品國內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。以點帶面相關(guān)藥效、毒理技術(shù)要求第十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

作用機制處方分析研究發(fā)現(xiàn)臨床發(fā)現(xiàn)挖掘藥品的潛在藥用價值第十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四Remicade（英利昔單抗，infliximab)

自1998年上市以來，F(xiàn)DA已多次批準(zhǔn)該藥的補充新適應(yīng)證：

Crohn氏病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病型關(guān)節(jié)炎慢性結(jié)腸炎。各國重視新適應(yīng)癥的研發(fā)第十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四2006年10月19日

FDA同時批準(zhǔn)靶向治療藥伊馬替尼（imatinib，格列衛(wèi)，Gleevec）5種新適應(yīng)證，包括1種實體瘤和4種血液腫瘤。新獲準(zhǔn)的適應(yīng)證均為罕見但又具有潛在致命性的疾病，分別為隆突性皮膚纖維肉瘤、復(fù)發(fā)/難治性Ph染色體陽性急性淋巴細胞白血病、某些類型的骨髓增生異常-骨髓增殖綜合征、高嗜酸粒細胞綜合征/慢性嗜酸細胞白血病和系統(tǒng)性肥大細胞增多癥。曾批準(zhǔn)用于Ph染色體陽性慢性髓性白血病和KIT(CD117)陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤一次批準(zhǔn)多個適應(yīng)證屬首次。自上市5年中已有7個適應(yīng)證獲批準(zhǔn)。第十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

沙利度胺（Thalidomide）-反應(yīng)停

研發(fā)歷史：

上世紀(jì)50年代末、60年代初曾用于婦女妊娠反應(yīng)止吐，造成上萬名海豹肢嬰兒，強致畸性導(dǎo)致臨床多年不用1998年抗炎及免疫調(diào)節(jié)活性

FDA批準(zhǔn)輔助治療麻風(fēng)并發(fā)癥麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑2006年抗血管生成作用-多發(fā)性骨髓瘤美、澳、新西蘭、韓國、泰國等

第十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

沙利度胺（Thalidomide）-反應(yīng)停

第十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥

四、注冊事項說明及有關(guān)要求

2．注冊事項3，增加中藥的功能主治或者化學(xué)藥品、生物制品已有國內(nèi)同品種使用的適應(yīng)癥，其藥理毒理研究和臨床試驗應(yīng)當(dāng)按照下列進行：

（1）增加中藥新的功能主治，需延長用藥周期或者增加劑量者，應(yīng)當(dāng)提供藥理毒理試驗資料或者文獻資料。經(jīng)批準(zhǔn)后應(yīng)當(dāng)進行臨床試驗，臨床試驗按中藥新藥要求；

（2）增加中藥新的功能主治，用藥周期和服用劑量均不變者，應(yīng)當(dāng)提供主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料，并須進行至少100對臨床試驗；（3）增加已有國內(nèi)同品種使用的功能主治或者適應(yīng)癥者，須進行至少60對臨床試驗，或者進行以使用此適應(yīng)癥的同品種為對照的生物等效性試驗。

第十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥

（1）需延長用藥周期

-主要藥效試驗或文獻

-毒理試驗根據(jù)類別具體要求例如以下情況的考慮：第十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

中藥注冊管理補充規(guī)定國食藥監(jiān)注[2008]3號第六條

中藥復(fù)方制劑除提供綜述資料、藥學(xué)研究資料外，應(yīng)按照本規(guī)定第七條、第八條和第九條，對不同類別的要求提供相關(guān)的藥理毒理和臨床試驗資料。第七條

來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，是指目前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的清代及清代以前醫(yī)籍所記載的方劑。

（一）該類中藥復(fù)方制劑的具體目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理局協(xié)助有關(guān)部門制定并發(fā)布。

（二）符合以下條件的該類中藥復(fù)方制劑，可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產(chǎn)：

1．處方中不含毒性藥材或配伍禁忌；

2．處方中藥味均有法定標(biāo)準(zhǔn)；

3．生產(chǎn)工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致；

4．給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)；

5．功能主治與古代醫(yī)籍記載一致；

6．適用范圍不包括危重癥，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。

第十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

中藥注冊管理補充規(guī)定國食藥監(jiān)注[2008]3號

第八條主治為證候的中藥復(fù)方制劑，是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，用于治療中醫(yī)證候的中藥復(fù)方制劑，包括治療中醫(yī)學(xué)的病或癥狀的中藥復(fù)方制劑。

（一）該類中藥復(fù)方制劑的處方組成應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論，并具有一定的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，功能主治須以中醫(yī)術(shù)語表述。

（二）該類中藥復(fù)方制劑的處方來源、組方合理性、臨床應(yīng)用情況、功能主治、用法用量等內(nèi)容由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織中醫(yī)藥專家審評。

（四）具有充分的臨床應(yīng)用資料支持，且生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用基本一致的可僅提供非臨床安全性試驗資料；臨床研究可直接進行Ⅲ期臨床試驗。

第十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

中藥注冊管理補充規(guī)定國食藥監(jiān)注[2008]3號

第九條主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑中的“病”是指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病，“證”是指中醫(yī)的證候，其功能用中醫(yī)專業(yè)術(shù)語表述、主治以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病與中醫(yī)證候相結(jié)合的方式表述。

（一）該類中藥復(fù)方制劑的處方組成應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論，并具有一定的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。

（二）具有充分的臨床應(yīng)用資料支持，且生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用基本一致的，可僅提供非臨床安全性試驗資料；臨床研究應(yīng)當(dāng)進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。

（三）生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用不一致的，應(yīng)提供非臨床安全性試驗資料，并根據(jù)擬定的功能主治（適應(yīng)癥）進行主要藥效學(xué)試驗。藥效學(xué)研究一般應(yīng)采用中醫(yī)證候的動物模型或疾病模型；如缺乏成熟的中醫(yī)證候動物模型或疾病模型，可進行與功能（藥理作用）相關(guān)的主要藥效學(xué)試驗。臨床研究應(yīng)當(dāng)進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。

第二十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

非臨床安全性試驗：急毒一般藥理長毒其他

特殊考慮：新的發(fā)現(xiàn)-遺傳毒性孕婦使用-生殖毒性

第二十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

《藥品注冊管理辦法》2007年10月1日附件1：中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求（二）說明-藥理毒理研究資料：

（7）資料項目24過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗資料和文獻資料：根據(jù)藥物給藥途徑及制劑特點提供相應(yīng)的制劑安全性試驗資料。具有依賴性傾向的新藥，應(yīng)提供藥物依賴性試驗資料。（8）資料項目25遺傳毒性試驗資料及文獻資料：如果處方中含有無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥材，或來源于無法定標(biāo)準(zhǔn)藥材的有效部位，以及用于育齡人群并可能對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥或有細胞毒作用等的新藥），應(yīng)報送遺傳毒性試驗資料。（9）資料項目26生殖毒性試驗資料及文獻資料：用于育齡人群并可能對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥以及遺傳毒性試驗陽性或有細胞毒作用等的新藥），應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性研究資料。（10）資料項目27致癌試驗資料及文獻資料：新藥在長期毒性試驗中發(fā)現(xiàn)有細胞毒作用或者對某些臟器組織生長有異常促進作用的以及致突變試驗結(jié)果為陽性的，必須提供致癌試驗資料及文獻資料。

第二十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥

（1）需延長用藥周期例如

6.2天然藥物復(fù)方制劑

藥理:藥效

毒理:

急毒、一般藥理、長毒多組份藥效/毒理相互影響

無法定標(biāo)準(zhǔn)：遺傳試驗等第二十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥

（2）用藥周期和服用劑量均不變

-主要藥效試驗用藥周期不變，服用劑量降低？

-主要藥效試驗？-充分的臨床依據(jù)？

-臨床試驗？

第二十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

主要藥效試驗毒理試驗

-急毒

-一般藥理

-長毒

技術(shù)要求第二十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

主要藥效試驗

毒理試驗

-急毒

-一般藥理

-長毒

技術(shù)要求第二十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

如何證實有效性主要藥效學(xué)藥代動力學(xué)生物利用度生物等效性重點第二十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

1964-1989年

IND申請：1099

有效性不能接受：45％

安全性問題：27％經(jīng)濟原因：23％其他因素：5％

研發(fā)風(fēng)險第二十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

提高藥效研究預(yù)測臨床的可能性

體外與體內(nèi)試驗的相關(guān)性動物與人體試驗的相關(guān)性目標(biāo)–

獲得可靠的有效性數(shù)據(jù)盡可能降低臨床試驗的風(fēng)險降低藥物研發(fā)過程的淘汰率

第二十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

確定：新的功能主治/適應(yīng)證

治療/預(yù)防/輔助評價與預(yù)測：

藥效特點-活性強度藥效優(yōu)勢-活性更強作用機制新的機制量效關(guān)系劑量更低時效關(guān)系維持更長

主要藥效研究目的第三十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四研發(fā)中的一種傾向

-重工藝、質(zhì)控研究

-輕有效、安全研究歷史教訓(xùn)

有效性：不充分或不支持

安全性：重要器官或組織毒性明顯安全范圍窄難以保證臨床用藥安全

立題失敗：試驗依據(jù)不足、綜合評價弊>利

值得關(guān)注的問題第三十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

有效性研究關(guān)注

針對功能主治/適應(yīng)證：

-范圍不易太寬考慮：體內(nèi)外試驗（根據(jù)藥物）用藥人群（正常/患病,年齡等）疾病用藥特點（長期/短期方案）比較優(yōu)勢（與同類上市藥）

第三十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

常見問題體外試驗不能完全替代體內(nèi)試驗多數(shù)藥物體外與體內(nèi)代謝方式存在較大差異

對此類藥物建議考慮特殊性：

-

針對體內(nèi)

-采用活性代謝產(chǎn)物第三十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

常見問題

體外試驗：藥物對試驗生物材料，如細胞、微生物的毒性劑量-排除非藥效外的毒性等

-導(dǎo)致結(jié)論誤導(dǎo)影響環(huán)節(jié)多試驗條件、過程盡量詳述供審評者分析試驗的科學(xué)性和可靠性第三十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

體內(nèi)藥效學(xué)試驗應(yīng)注意的問題

(1)充分的試驗?zāi)Ｐ?/p>

-不同種屬動物

-不同動物模型

-公認的模型

-客觀的指標(biāo)

第三十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

體內(nèi)藥效學(xué)試驗

應(yīng)注意的問題

(2)劑量單位表示一致單位統(tǒng)一整理：經(jīng)口給藥：mg(g)/kg體重外用藥物：mg(g)/cm2體表面積建議最好列出兩種劑量表示單位

(3)注重獲得最佳療效劑量，忽略評價的互相關(guān)聯(lián)和綜合評價

-可能影響安全范圍的評價

第三十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

體內(nèi)藥效學(xué)試驗

應(yīng)注意的問題(4)使用特殊溶劑未設(shè)對照組(5)設(shè)置的陽性對照藥未顯示藥效作用(6)劑量組設(shè)置較少，未反映出量效關(guān)系(7)試驗未提供具體數(shù)據(jù)，僅提供圖(8)未進行統(tǒng)計學(xué)處理或未交代統(tǒng)計學(xué)方法等(9)結(jié)論的分析科學(xué)、客觀

第三十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

主要藥效學(xué)試驗案例分析第三十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

XXX丸

功能主治：心臟?。ㄐ奶?、氣喘）之緩和作用，心悸亢進，痙攣，發(fā)顫，眩暈，腹痛…功能主治寬泛，藥效針對性不強提供的資料多為科普性描述丸劑-起效時間？

避免功能主治寬泛第三十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

治療急性肝炎、慢性肝炎問題:

目標(biāo)不確認-藥效擇優(yōu)

藥效：針對治療還是改善某些指標(biāo)急性或慢性肝炎觀察指標(biāo)有差異

明確治療目標(biāo)第四十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

祛腐生肌膏劑臨床中醫(yī)藥基礎(chǔ)處方：缺乏祛腐生肌藥味試驗基礎(chǔ)基礎(chǔ)研究：不充分

高溫后麻油可祛腐生肌

-未與單用麻油對比

依據(jù)充分的中醫(yī)藥理論

有效性依據(jù)不足第四十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

治療過敏性鼻炎問題：針對性試驗不夠：鎮(zhèn)痛、抗菌和抗病毒試驗-選擇目的？-抗過敏試驗抗炎試驗藥效低劑量：1.0g/kg（P<0.01）-降低？劑量：量效/時效關(guān)系？溶媒：75%乙醇-溶媒對照？陽性對照藥：選擇理由……

動物模型選擇針對性差第四十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

有效性試驗：

1種動物

1種模型觀察指標(biāo)：骨組織？量效關(guān)系？問題：針對適應(yīng)證的支持？

資料不符合要求，需多方面補充短期內(nèi)難以完成

動物模型選擇不充分第四十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥效學(xué)試驗：預(yù)防性給藥維A酸/糖皮質(zhì)激素模型

補充：去卵巢模型動物高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松模型結(jié)論：去卵模型動物治療性試驗周期較長，建議完成主要藥效學(xué)等試驗后再重新申報

動物模型選擇不充分第四十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

治療艾滋病

問題：藥效指標(biāo)不全面、無針對性

-體外：HIV-1作用

-體內(nèi)：猴免疫缺陷病毒（SIV）

-CD4、CD4/CD8比值

-病毒滴度……結(jié)論：未達到有效性評價指標(biāo)

-病毒學(xué)

-免疫學(xué)

有效性支持不充分第四十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

治療高血壓問題：藥效試驗：模型不全面

-腎性/實驗性高血壓動物試驗分組少動物數(shù)量不足

結(jié)論：申報資料尚不支持臨床前的有效性

有效性支持不充分第四十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

抗腫瘤

問題：動物抗腫瘤作用無法評價

-缺乏關(guān)鍵性的模型

-療效處于邊緣結(jié)果結(jié)論：提供的資料不具備進行臨床研究的條件

有效性支持不充分第四十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四XXX軟膠囊增加適應(yīng)證：病毒性皰疹、生殖器皰疹藥效學(xué)：僅單純皰疹病毒試驗

-實驗設(shè)計不合理

-病毒譜不全，病毒株少

-未進行陰道感染試驗

有效性支持不充分第四十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四XXX注射液30年前上市時包括多種適應(yīng)證，但其有效性并未經(jīng)過嚴格的臨床試驗評價說明書整頓后僅限于小兒病毒性肺炎現(xiàn)擬增加“病毒性感冒”、“上呼吸道感染”，病原菌復(fù)雜，其中感冒病毒種類多、變異大，本品對此類病毒及其他病原體所致的上呼吸道感染是否有效尚不明確結(jié)論：需要充足的體內(nèi)外藥效學(xué)試驗；根據(jù)現(xiàn)有申報資料及相關(guān)文獻，增加適應(yīng)癥依據(jù)不足。

有效性支持不充分第四十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

特殊考慮：藥效試驗

-抗菌

臨床分離菌-體外

-體內(nèi)

-抗腫瘤

重復(fù)2-3批

未關(guān)注特殊要求第五十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

主要藥效試驗毒理試驗

-急毒

-一般藥理

-長毒

技術(shù)要求第五十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

歐盟有關(guān)數(shù)據(jù)顯示：2006年13個未獲準(zhǔn)上市藥物的申請

2個：有效性問題（18%）2個：數(shù)據(jù)不充分、短期內(nèi)無法補充的（18%）4個：風(fēng)險/利益權(quán)衡1個：明確的肝臟毒性2個：經(jīng)濟原因2個：其他原因38.5%第五十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

毒理試驗要求與案例分析第五十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

新藥安全評價的管理要求

SFDA-國食藥監(jiān)安[2006]587號

推進實施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》

非臨床實驗研究工作質(zhì)量管理規(guī)范（GoodLaboratoryPracticeforNonclinicalLaboratoryStudies）自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評價研究必須在經(jīng)過GLP（即《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》）認證的實驗室進行。

范圍：未在國內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。第五十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

周期不延長，僅臨床劑量增加原發(fā)單位-原申報資料試驗是否覆蓋如：最大給藥濃度/劑量足以覆蓋安全范圍非原發(fā)單位文獻資料購買原發(fā)單位的資料

總體考慮要點第五十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

周期延長，劑量增加-某些試驗是否覆蓋？如：急性毒性-最大給藥濃度/劑量長期毒性是否滿足I臨床的要求？原試驗數(shù)據(jù)的參考價值？選擇敏感動物？

總體考慮要點第五十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四非臨床概述

急性毒性

試驗資料及文獻資料第五十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

觀察單次大劑量暴露的毒性初步了解毒性強度、機制等為其他毒性和臨床提供參考結(jié)合毒代可獲得更多的信息

試驗設(shè)計要點第五十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

急性毒性損傷循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)等

-中毒癥狀表現(xiàn)

-中毒癥狀

起始時間持續(xù)時間恢復(fù)時間

第五十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四限量試驗(5g/kg)上下法-LD50計算軟件：

/oppfead1/harmonization/固定劑量法-首選大鼠累積劑量法-非嚙齒類近似致死劑量法-非嚙齒類LD50試驗

方法第六十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

XXX片

處方：含巴豆，量大選用大、小鼠-嘔吐反應(yīng)？中毒癥狀：

—

出現(xiàn)的時間？

—

癥狀與劑量的關(guān)系？發(fā)生率？

—

恢復(fù)的時間？死亡發(fā)生率：

—

病理改變？

LD50值測定？案例第六十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

XXX注射液-溶劑：蓖麻油未設(shè)對照組

毒性：藥物或溶媒？給藥速度？

毒性反應(yīng)與速度的關(guān)系？案例第六十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

選擇合適動物設(shè)置必要的對照組

正常對照

特殊溶媒對照

-設(shè)溶媒對照詳細描述毒性反應(yīng)

發(fā)生與轉(zhuǎn)歸過程

注意第六十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

一般（安全）藥理學(xué)

試驗資料及文獻資料

第六十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

屬于安全評價的一部分側(cè)重三大系統(tǒng)與相關(guān)系統(tǒng)技術(shù)要求逐漸與國際接軌

一般藥理研究第六十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

可考慮免做的安全性藥理申請免做的理由需充分藥理作用較明確的局部用藥，如皮膚、眼科（全身分布很少）用于晚期癌癥的細胞毒類藥物-除新機制高特異性結(jié)合受體靶點產(chǎn)品，評價安全藥理的終點是作為毒理或/和藥效的一部分具有類似藥代特征和藥效的新鹽產(chǎn)品

ICH指南第六十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四目的：對心血管（QTc間期）、呼吸、精神神經(jīng)等系統(tǒng)的影響根據(jù)特點增加相關(guān)系統(tǒng)技術(shù)要求：基本同藥效必要時-原劑型動物：使用麻醉動物應(yīng)排除影響第六十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

試驗?zāi)康牟幻鞔_/不重視未考慮藥物特點-如作用胃腸道藥劑量設(shè)置低于藥效學(xué)有效劑量觀察項目、指標(biāo)、時間不足/無測試數(shù)據(jù)忽略了麻醉動物出現(xiàn)某些指標(biāo)的改變分析討論未注意某些指標(biāo)對以后研究的提示常見問題第六十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

XXX

劑量設(shè)置：小于藥效有效劑量組別和動物數(shù)少：2個組

2只/組試驗項目少-如機能協(xié)調(diào)等案例第六十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

長期毒性

試驗資料及文獻資料第七十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四觀察動物在給予超過臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周期（>3-4倍）的毒性反應(yīng)。設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)表現(xiàn)、程度、劑量、量毒關(guān)系、無毒性反應(yīng)劑量、主要毒性靶器官或組織、毒性可逆程度等預(yù)測臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預(yù)先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的入選，減少臨床風(fēng)險為臨床試驗初始劑量和指標(biāo)選擇提供重要參數(shù)

長期毒性研究目的第七十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

慢性毒性損傷肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌…-毒性劑量、安全范圍-毒性反應(yīng)性質(zhì)、程度毒性發(fā)生時間、持續(xù)時間、遲發(fā)性、蓄積性、耐受性量毒關(guān)系、靶器官、可逆性

第七十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

適應(yīng)證/功能主治臨床用藥特點治療/輔助治療必要的預(yù)試驗比較毒理學(xué)重視長期毒性試驗設(shè)計第七十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四對于毒性研究的目的不清預(yù)試驗的結(jié)果并沒有正確指導(dǎo)試驗設(shè)計對于有毒藥材的毒性不了解忽略了溶劑的作用/未設(shè)對照組毒性劑量的設(shè)計與藥效劑量類似劑量表示的單位不統(tǒng)一有毒藥材應(yīng)進行2種動物給藥的周期短（長期使用）常見問題第七十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

研究時間長

-設(shè)計難度大

-需豐富毒理知識與經(jīng)驗方案考慮不周

-預(yù)試驗

-未借鑒同類藥物相關(guān)數(shù)據(jù)

-未考慮毒性特點（腎、肝）長毒問題第七十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

試驗設(shè)計

-劑量設(shè)置：過低/高

-特殊/替代途徑：科學(xué)/可行

-給藥周期：長期/反復(fù)

-對照設(shè)計：陰/陽/溶媒/假手術(shù)

-指標(biāo)針對性：結(jié)構(gòu)/組分特點

結(jié)果

-關(guān)鍵的針對性數(shù)據(jù)/病理

-專業(yè)和科學(xué)分析結(jié)論第七十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

長毒資料不規(guī)范指標(biāo)過少（一般、生化、血液等）

體重降低-進食？性別差異？關(guān)鍵指標(biāo)（骨髓）未觀察

白細胞、血小板減少中途動物死亡-降低高劑量對照組

未設(shè)溶媒對照-二甲基亞砜

第七十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四含川烏和草烏等有毒藥材、口服酒劑主治:四肢麻木、強直性關(guān)節(jié)炎藥效：小/大鼠20、10、5ml/kg(g生藥/kg?)急毒：小鼠LD50>16.6g生藥/kg

-無任何毒性?

長毒：大鼠20、10ml/kg1次/日X9周？–

無任何毒性?預(yù)試驗：40ml/kg（83mg/kg）-全部死亡

-酒精中毒

-將乙醇揮發(fā)后使用

案例第七十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

XXX片

藥效低劑量：1.0g/kg（P<0.01）-降低？

-安全范圍？

溶媒：75%乙醇-溶媒對照？

毒性：-認為高劑量組血液指標(biāo)在正常范圍但有統(tǒng)計差異：附實驗室正常值范圍

-改變多與血液指標(biāo)有關(guān)--靶器官？案例第七十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

XXX大鼠和犬長毒劑量設(shè)置過低（與藥效學(xué)比較）安全性無法評價需重新進行長毒在規(guī)定補充時間內(nèi)無法完成案例第八十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

XXX鎮(zhèn)痛大鼠長毒僅進行了30天周期不支持用藥>15天臨床可能反復(fù)使用補充更長周期的長毒案例第八十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

XXX

腫瘤輔助臨床實際服用可能>1個月或反復(fù)使用大鼠長毒3個月過短，在臨床期間補6個月試驗，并在Ⅲ期臨床試驗前完成。如6個月的長毒試驗出現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)，應(yīng)修改臨床研究方案或終止臨床研究。如不進行6個月長毒試驗，則應(yīng)嚴格限制臨床用藥不超過一個月，并寫入說明書中。案例第八十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

-處方含蟾酥、山慈菇-抗腫瘤僅進行了大鼠長毒補充：犬最長周期毒性

案例第八十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

4.變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑。

第八十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求

一、注冊事項

4.變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑。

四、注冊事項說明及有關(guān)要求

3.注冊事項4，變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑，應(yīng)當(dāng)提供支持該項改變的安全性研究資料或文獻資料…第八十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

變更用法用量：

-提高劑量：安全性

-降低劑量：免安全性有效性？-動物/臨床？變更適用人群范圍：

-安全性考慮特殊人群的使用：幼兒/孕婦…第八十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

變更適用人群范圍

FDA：2008已完成2歲以下嬰幼兒OTC感冒咳嗽藥的安全評估。兒科非處方感冒咳嗽藥使用建議

鑒于可能發(fā)生嚴重和致命的副作用，建議這類藥品不用于2歲以下嬰幼兒。很多感冒咳嗽藥含有一種以上活性成分，如兒童使用含有相同或相似成分的兩種藥，可能會因過多攝取此成分而導(dǎo)致傷害。第八十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品局（TGA）建議

含下述成分的藥品不應(yīng)用于2歲以下兒童抗組胺藥：馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明

鎮(zhèn)咳藥：氫溴酸右美沙芬、福爾可定

祛痰藥：愈創(chuàng)甘油醚

減充血藥：鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸偽麻黃堿

TGA已建議生產(chǎn)商刪除感冒咳嗽藥標(biāo)簽和說明書中0-2歲嬰幼兒的使用說明；建議在所有非處方感冒咳嗽藥標(biāo)簽和說明書中注明“禁用于2歲以下兒童”。第八十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

XXX

增加使用人群；兒科用藥動物研究：對軟骨發(fā)育的影響禁用于幼兒案例第八十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

XXX

擬定適應(yīng)證考慮和評價用于擬生育人群生殖毒性一般生殖毒

+

致畸敏感期+

圍產(chǎn)期+案例第九十頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

XXX-增加新的功能主治問題-未提供毒性試驗資料新增的功能主治：療程明顯延長原品種長毒：不支持該安全性案例第九十一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

5.變更藥品規(guī)格。第九十二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求一、注冊事項

5.變更藥品規(guī)格。

四、注冊事項說明及有關(guān)要求

4．注冊事項5，變更藥品規(guī)格，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（1）所申請的規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格一致。如果不一致，應(yīng)當(dāng)符合科學(xué)、合理、必要的原則。（2）所申請的規(guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量。（3）如果同時改變用法用量或者適用人群，應(yīng)當(dāng)同時按照注冊事項4的要求提供相應(yīng)資料，必要時進行臨床試驗。第九十三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

單次用藥劑量為0.5-2.0g

擬增加規(guī)格：4.0g

問題：超出單次用量增加規(guī)格的理由？

案例第九十四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

XXX原說明書的用法用量預(yù)防血栓栓塞性疾病：25-50mg/次

申報規(guī)格為15mg-規(guī)格小于臨床單次最小劑量

-未提供變更規(guī)格依據(jù)。

案例第九十五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。第九十六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求一、注冊事項

6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。

±：指根據(jù)申報品種的具體情況要求或不要求。

第九十七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。如制劑輔料變化對藥物的吸收利用影響較大處方含化學(xué)藥物，應(yīng)注重輔料改變對藥物吸收利用的影響，應(yīng)提供充分的研究資料第九十八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

輔料：關(guān)注對藥物的影響

-苯妥英鈉膠囊事件

硫酸鈣-乳糖

-磺胺酏劑事件

乙醇-二甘醇第九十九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

輔料：關(guān)注其本身及與藥物作用的影響β-環(huán)糊精：腎毒性、溶血羥丙基β-環(huán)糊精：大鼠給藥2年-胰腺癌

糖精鈉：與磺胺類藥物-過敏長期、大量-動物膀胱癌

第一百頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

含特殊輔料的制劑

特殊輔料或載體：

β-環(huán)糊精、納米載體…納米載體納米粒（0.1～100nm）有改善難溶藥的口服吸收，具控釋、緩釋、靶向或定位釋藥優(yōu)點。

安全與其粒徑有關(guān)—

當(dāng)粒徑降低到一定程度，原無毒、低毒的可能出現(xiàn)毒性或毒性增強，如某些納米材料可穿過血腦屏障，胎盤屏障等，并在某些器官如肝、腎、骨髓分布增加-特殊毒性。第一百零一頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。第一百零二頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求一、注冊事項

7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。

四、注冊事項說明及有關(guān)要求

5．注冊事項7，改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，其生產(chǎn)工藝的改變不應(yīng)導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變。中藥如有改變藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的，應(yīng)當(dāng)提供藥學(xué)、藥理毒理等方面的對比試驗研究資料…第一百零三頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。藥物粒徑可直接影響溶解度、溶解速度-療效？例如：

-微粉化的醋酸炔諾酮溶出速率明顯加快臨床：微粉化的包衣片比未微粉化活性約大5倍。

-超微粉化的灰黃霉素原來溶解度很小超微粉化比一般微粉化，治療真菌感染的血藥濃度高、用藥劑量小第一百零四頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。將原藥材全部打粉部分醇提，部分打粉

-藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變？

考慮：

-藥效

-急性毒性

-長期毒性

第一百零五頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

處方含雄黃

工藝改變：

遇熱分解氧化為三氧化二砷

毒性試驗？

案例第一百零六頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝?？紤]分階段進行動物藥代、藥效、毒理改變體內(nèi)吸收、分布、代謝、消除某些特殊制劑-微粉化

-納米制劑

毒理研究可根據(jù)藥代考慮急毒、長毒…-側(cè)重比較試驗第一百零七頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

9.替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。第一百零八頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求一、注冊事項

9.替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。

四、注冊事項說明及有關(guān)要求

6.注冊事項9，替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材，是指申請人自行要求進行替代或減去藥材的申請，不包括國家規(guī)定進行統(tǒng)一替代或減去藥材的情形。

第一百零九頁，共一百二十五頁，編輯于2023年，星期四

9.替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。

（1）申請使用已獲批準(zhǔn)的中藥材代用品替代中藥成方制劑中相應(yīng)藥材。應(yīng)當(dāng)提供新的制備工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性等藥學(xué)研究資料，可以減免藥理、毒理和臨床試驗資料。（2）申請使用已被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥材進行替代，如果被替代的藥材在處方中處于輔助地位的，應(yīng)當(dāng)提供新的制備工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性等藥學(xué)研究資料，必要時提供藥理、毒理和臨床試驗資料。其替代藥材若為毒性藥材，則還應(yīng)當(dāng)提供考察藥品安全性的資料，包括毒理對比試驗資料，必要時提供藥效學(xué)試驗資料，