內(nèi)皮素受體拮抗劑對腦血管痙攣的治療作用

內(nèi)皮素受體拮抗劑對腦血管痙攣的治療作用

[關鍵詞]內(nèi)皮素；內(nèi)皮素受體；拮抗劑；腦血管痙攣

摘要內(nèi)皮素受體介導了內(nèi)皮素在蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣時的血管舒縮功能

，內(nèi)皮素受體拮抗劑在腦血管痙攣中的作用日益受到重視。文章就內(nèi)皮素受體拮抗

劑對腦血管痙攣的預防和治療作用作了介紹。

腦血管痙攣(CVS)是蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)最常見的高危并發(fā)癥之一，是SAH患者致

殘和致死的重要原因[1]。許多資料表明，內(nèi)皮素(ET)參與了SAH后CVS和遲發(fā)性腦

缺血的病理生理過程，而這一過程是通過兩種ET受體(ETreceptor,ET-R)介導的

[1，2]。近年來，對ET-R拮抗劑在CVS預防和治療中的作用進行了實驗和臨床研究

，取得了一定的療效。

1ET-R拮抗劑的分類

自1991年首次發(fā)現(xiàn)ET-R以來，多種ET-R拮抗劑已在多種SAH模型中和SAH患者中顯示

出逆轉CVS的作用。按與ETA-R和ETB-R親和力的不同，ET-R可分為：(1)選擇性ETA

-R拮抗劑，其對ETA-R的選擇性較ETB-R高103~104倍，包括BQ-123、BQ-485、TA-

0201和TBC11251等；(2)選擇性ETB-R拮抗劑，包括BQ-788和RES-701-1等；(3)混合

性ET-R拮抗劑，包括Bosentan和TAK-044等，它們既能阻斷ETA-R，又能阻斷ETB-R

。研究最多的是BQ系列和FR139317，但對Bosentan和TBC系列的研究正逐步成為

熱點。

2ET-R拮抗劑對CVS的預防作用

SAH前應用ET-R拮抗劑，使SAH后CVS減輕甚至不發(fā)生，則稱為ET-R拮抗劑對CVS的預

防作用。1994年Itoh等較早證明了ETA-R拮抗劑BQ-123對CVS的預防作用。他先

用微滲透泵向狗腦池內(nèi)持續(xù)給藥，小劑量組1×10-6mol/d，大劑量組5×10-6mol

/d，2d后建立二次出血SAH模型，7d后發(fā)現(xiàn)空白對照組基底動脈直徑縮小到原來

的(±)%，小劑量組(±)%，大劑量組縮小到原來的(±)%，

幾乎完全防止了血管痙攣。這表明BQ-123對CVS的預防作用呈劑量依賴性。Clozel

等用大鼠單出血SAH模型也證明，腦池內(nèi)給予BQ-123可以完全防止SAH后60

~120min腦血流的減少，而靜脈給藥無此作用，說明作為一種環(huán)狀多肽，BQ-123不

能透過血腦屏障。

過去人們對ETB-R能否預防CVS一直持懷疑態(tài)度，因為ETB-R包括ETB1-R、ETB2-R兩

種亞型，ETB1-R位于血管內(nèi)皮細胞上，可引起血管松弛因子NO釋放而使血管舒張；

而ETB2-R位于血管平滑肌上，可介導血管收縮[1]。因此有人認為，ETB-R阻斷劑有

可能與ETB1-R結合抑制NO的生成和釋放而加重CVS。最近，Zuccarello的實驗證

實，ETB-R拮抗劑BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗劑)和RES-701-1(選擇性ETB1-R拮抗

劑)均有預防CVS的作用。先向兔腦池內(nèi)注射BQ-788或RES-701-1(10μmol/L)，1d

后制作二次出血模型，7d后腦血管造影顯示BQ-788組和RES-701-1組基底動脈直徑

較單純SAH組擴張20%，表明ETB-R拮抗劑可以預防CVS。

SAH后，內(nèi)皮細胞釋放的ET除引起血管痙攣外，還可引起血管壁的繼發(fā)性病理過程

，包括外膜炎癥細胞浸潤、肌層腫脹和壞死以及內(nèi)膜增生。Kikkawa等對狗二次

出血模型用組織學方法證實，早期靜脈給予ETA-R拮抗劑TA-0201不僅能預防CVS，

并且還可以防止血管平滑肌和內(nèi)皮細胞變性壞死，并抑制外膜白細胞浸潤。

3ET-R拮抗劑對CVS的治療作用

CVS發(fā)生后再用ET-R拮抗劑，CVS程度減輕，表明ET-R拮抗劑對CVS具有治療作用。

Zimmermann等用狗二次出血模型證明了混合性ET-R拮抗劑Bosentan的治療作用

。實驗狗每天2次口服Bosentan(30mg/kg)，對照組口服安慰劑，第8天時試驗組基

底動脈直徑縮小(±)%，而對照組卻縮小(±)%(P<)。1998

年，Kita等靜脈給予二次出血模型狗ETA-R拮抗劑S-0139發(fā)現(xiàn)，首次劑量

mg/(kg·min)×12min后予28μg/(kg·min)劑量維持7d，則痙攣的基底動脈和

脊髓動脈均擴張；如只給予28μg/(kg·min)劑量維持，則無治療作用。藥物濃度

監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，S-0139進入SAH狗腦脊液的速度和濃度高于正常對照組。Sato等[10]的

實驗進一步證實，S-0139不僅擴張痙攣的基底動脈，而且也可改善CVS引起的腦缺

血癥狀。模型建立成功5d后，10只SAH狗中3只出現(xiàn)輕度共濟失調(肌張力下降和步

態(tài)異常)，5只中度共濟失調(頭低垂和多涎)，2只重度共濟失調(不能站立)，而同

一時間腦池內(nèi)給予S-0139的5只SAH狗中僅有2只表現(xiàn)為輕度共濟失調。他們認

為，繼發(fā)于CVS的小腦缺血是動物產(chǎn)生共濟失調的原因，S-0139通過抑制ETA-R介導

的血管收縮改善了臨床癥狀。Zuccarello證實，ETB-R拮抗劑BQ-788和RES-701

-1也有治療CVS的作用。

在CVS發(fā)生過程中，除血管平滑肌細胞外，血管成肌纖維細胞和Ⅴ型膠原也參與了

痙攣的發(fā)生機制。Ogihare等[11]用培養(yǎng)的腦血管細胞證實，ET-1能促進成肌纖維

細胞收縮血管，作用的強度與ET濃度呈正相關，ETA-R拮抗劑BQ-485能夠拮抗這一

作用。

4ET-R拮抗劑的治療作用機制

Josko等[12]觀察SAH大鼠血清ET-1濃度的變化發(fā)現(xiàn)，SAH后30minET-1濃度升高，

60min恢復至術前水平；但SAH前應用BQ-12340nmol的實驗組，其ET-1水平在SA

H后30和60min時均高于術前，由此認為ETA-R抑制CVS的機制可能是BQ-123競

爭性拮抗了ET-1對ETA-R的激動作用。

Zuccarello等探討了ETB-R拮抗劑防治CVS的作用機制。他們先用ET轉化酶抑制

劑磷阿米酮(phosphoramidon)處理SAH大鼠以抑制內(nèi)源性ET-1，然后經(jīng)枕大池給予

外源性ET-13nmol/L，最后經(jīng)腦池給予BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗劑)和RES-7

01-1(選擇性ETB1-R拮抗劑)，并觀察ETB-R拮抗劑對血管痙攣的影響，結果發(fā)現(xiàn)，

ETB-R拮抗劑不僅未能使血管痙攣緩解，反而分別使基底動脈直徑縮小40%和50%。

他們分析認為，如果ETB1-R活化誘導內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的內(nèi)源性ET-1與SAH后CVS無直接

關系，那么無論SAH后CVS還是注射外源性ET-1引起的CVS均可因ETB-R拮抗劑加重

，而實驗結果顯示ETB-R拮抗劑緩解了前者，但加重了后者，由此他們提出，ETB-

R拮抗劑防治CVS的機制在于阻止了ETB1-R介導的內(nèi)源性ET-1的正反饋釋放效應，而

與ETB2-R介導的縮血管機制無關。

5給藥途徑

ET-R拮抗劑的給藥途徑可分全身和局部兩種，全身給藥包括靜脈滴注、靜脈推注、

皮下注射和口服；局部給藥包括腦池內(nèi)注射和鞘內(nèi)注射。選擇何種給藥途徑取決于

藥物的理化性質，BQ-123不能透過血腦屏障，只能腦池內(nèi)給藥；S-0139、BQ13

5和FR13917都是普通的多肽，口服無效，靜脈或腦池內(nèi)給藥均有效，但這也限制了

其在CVS中的應用。非肽類ET-R拮抗劑由于具有口服有效的特點，已引起人們的很

大興趣。如Bosentan，是1994年由Clozel采用結構優(yōu)化技術從Ro46-2005中提取的

一種新混合性ET-R拮抗劑，又稱Ro47-0203，其最大的特點是口服和靜脈注射均有

效，故較其他ET-R拮抗劑有更廣闊的應用前景。到目前為止，在所有ET-R拮抗劑中

，Bosentan仍是最有效的[13]。Zuccarello等報道，高選擇性ETA-R拮抗劑PD1

55080也是一種非肽類物質，口服后的絕對生物利用度高達87%。

6副作用

最近，Shaw等[13]對一種混合性ET-R拮抗劑TAK-044進行了Ⅱ期臨床試驗。他們采

用隨機雙盲對照法對402例SAH患者進行了3個月的觀察，發(fā)現(xiàn)患者對TAK-044有良好

的耐受性，副作用包括高血壓和頭痛，這與TAK-044的擴血管效應有關，但患者都

能忍受。另外，患者對Bosentan也具有很好的耐受性，但靜脈注射可能會引起一些

興奮或刺激癥狀。在動物實驗中，Bosentan不影響基礎血壓、心率，這一點是非常

有意義的，因為目前常用于SAH治療的尼莫地平和其他藥物在治療的同時可引起明

顯的全身血壓下降。但有報道發(fā)現(xiàn)，Bosentan可引起猴癲癇、偏癱和顱內(nèi)血腫，認

為這些副作用是給藥劑量過大所致[14]。

7展望

目前，盡管仍有報道認為ET-R拮抗劑不能治療CVS，但ET-R拮抗劑的發(fā)現(xiàn)必將為CV

S的防治提供一條新的途徑。非肽類ET-R拮抗劑的研制和開發(fā)正引起人們的廣泛關

注，在不久的將來，非肽類ET-R拮抗劑有可能會在治療CVS中發(fā)揮越來越重要的作

用。

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