從藥師角度看抗凝藥物新進展

從藥師角度看抗凝藥物新進展第一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五從藥師角度看新抗凝藥物的特征從指南角度看新抗凝藥物的取舍內(nèi)容2第二頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五動脈粥樣硬化性疾病形成機制3第三頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五血小板經(jīng)過3個步驟，促使血栓形成粘附激活聚集激活的血小板是ACS血栓形成的核心②粘附的血小板被激活VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.

①斑塊破裂導(dǎo)致血小板粘附在暴露的血管內(nèi)皮下組織③激活的血小板不斷聚集，在受損部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜構(gòu)成的塊狀物4第四頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五抗栓藥物作用機制抗血小板抗凝治療組織因子血漿凝血級聯(lián)反應(yīng)促凝血酶原凝血酶纖溶酶原纖溶酶血栓血小板聚集GPIIb/IIIa構(gòu)象激活膠原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛GPIIb/IIIa抑制劑阿昔單抗/依替巴肽水蛭素類比伐盧定阿加曲班FactorXa依諾肝素普通肝素戊糖TRAAT希美加群達比加群沙班類5第五頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五抗凝藥物作用靶點6第六頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五抗凝藥物的發(fā)展藥物機制普通肝素Ⅹa+Ⅱa(1:1)依賴AT華法林Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ(蛋白C，S)低分子肝素Ⅹa+Ⅱa(>)依賴AT靜脈直接凝血酶抑制劑Ⅱa靜脈間接Ⅹa抑制劑Ⅹa，依賴AT口服直接凝血酶抑制劑Ⅱa口服直接Ⅹa抑制劑Ⅹa200820041930s20021940s1980s1990s有效，安全，單靶點，直接，方便！7第七頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五臨床常見抗凝藥物優(yōu)缺點藥物優(yōu)點缺點華法林有效(當(dāng)INR最佳時)；口服；無肝素誘導(dǎo)血小板減少的風(fēng)險用藥初始階段有過性高凝傾向；進行凝血功能監(jiān)測；起效慢；治療窗狹窄；與藥物或食物相互作用多；基因多態(tài)性普通肝素起效迅速注射或輸注；個體差異，治療窗窄；有發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少的風(fēng)險；需要血小板監(jiān)測低分子肝素有效且安全，快速起效；可預(yù)期，治療窗廣注射；有發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少的風(fēng)險；不同給藥劑量磺達肝葵鈉無確切的肝素誘導(dǎo)血小板減少的風(fēng)險；起效迅速；不需進行凝血功能檢測注射；可能增加大出血8第八頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五達比加群酯是直接凝血酶抑制劑強效、可逆性、直接凝血酶抑制劑通過特異性阻擋凝血酶活性發(fā)揮強效抗血栓療效口服，前體藥物起效迅速，2小時達CmaxT1/2:12-17小時，2~3天穩(wěn)態(tài)>80%經(jīng)腎排泄–輕度不調(diào)整劑量，重度劑量較少藥物或食物相互作用–P-gp誘導(dǎo)劑利福平無需進行常規(guī)凝血監(jiān)測療效與劑量呈正比，且PK具較強可重復(fù)性–劑量增加，出血風(fēng)險增加酯酶介導(dǎo)的水解作用–不依賴于P450途徑多次給藥后無藥物蓄積或時間依賴性改變應(yīng)用達比加群酯150mg劑量組因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的發(fā)生率為21%,最常見的不良反應(yīng)是出血9第九頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五達比加群酯的膠囊劑型10第十頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五達比加群與依諾肝素相比

預(yù)防VTE的療效及安全性均相似PooledanalysisfromthephaseIIIprogrammeofdabigatranetexilateRE-MODEL:totalkneearthroplasty;40mgenoxaparinoncedailyRE-MOBILIZE:totalkneearthroplasty:enoxaparin30mgtwicedailyRE-NOVATE:totalhiparthroplasty;40mgenoxaparinoncedailyEnoxaparinregimenDabigatran(220mg)Relativerisk,*(95%CI)TotalVTE,%20.321.31.05

(0.87?1.26)MajorVTE,%3.33.00.94

(0.61?1.44)Majorbleeding,%4

(0.51?1.75)DatafromWolowaczSEetal.ThrombHaemost2009;101:77–85.*Randomeffectsanalysis11第十一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五NEnglJMed.2009Sep17;361(12):1139-51Circulation.2013Feb5;127(5):634-40StokeorsystemicembolismMajorbleeding.Totalmortality達比加群酯—RELY研究12第十二頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五達比加群酯優(yōu)點口服固定劑量(qd)療效及安全性與依諾肝素相似無須常規(guī)凝血功能監(jiān)測無食物或藥物相互作用不足無特異性拮抗劑嚴重腎功能損害患者（肌酐清除率<30ml/分鐘）禁用http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf13第十三頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五利伐沙班是全球第一個口服Xa抑制劑直接因子Xa抑制劑小分子抑制劑,無需輔助因子抑制各種狀態(tài)的因子Xa

（血漿中游離的、凝血酶原酶復(fù)合物中結(jié)合的和纖維蛋白中的因子Xa）減少凝血酶的生成：保留已經(jīng)形成的凝血酶，以維持正常的止血功能Roehrigetal.JMedChem;48,5900-5908,2005,PerzbornEetal.JThrombHaemost2005;3:514–521;DepasseFetal.JThrombHaemost2005;3(Suppl.1):P1104多次用藥后無蓄積，與劑量呈正比的PK/PD健康青年人T1/2為5–9h,老年人11–13h2/3經(jīng)肝膽代謝，1/3腎臟原形排出。在肝臟經(jīng)過CYP450酶進行代謝經(jīng)CYP3A4,CYP2J2和不依賴于CYP的機制代謝降解

，臨床建議不與CYP3A4抑制劑同時服用個體內(nèi)PK差異較小/個體間PK差異中等Kubitzaetal.,EurJClinPharmacol2005;ISTH2005;Weinzetal.,ISSX200414第十四頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五快速吸收：口服2-4小時達Cmax15第十五頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五利伐沙班對血小板聚集無直接作用16第十六頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五利伐沙班的循證依據(jù)17第十七頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五FDAXarelto(Rivaroxaban)CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommitteeMeetingMarch19,2009FDA分析:利伐沙班較依諾肝素

出血風(fēng)險增加/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM143660.pdf出血類型P值風(fēng)險比（HR)95%可信區(qū)間大出血或有臨床意義的非大出血復(fù)合終點FDA分析<0.00011.561.2-1.9申辦者分析0.0391.31.0-1.5大出血FDA分析0.00373.01.4-6.2申辦者分析0.0781.80.94-3.6大出血（包括手術(shù)部位）FDA分析0.00351.61.1-2.1申辦者分析0.0631.31.0-1.7任何出血事件FDA分析0.02261.171.0-1.4申辦者分析0.261.10.9-1.218第十八頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五利伐沙班優(yōu)點口服固定劑量(qd)療效優(yōu)于依諾肝素?zé)o須調(diào)整劑量，無須常規(guī)凝血功能監(jiān)測無食物或藥物相互作用不足在單個研究中，利伐沙班組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢，但未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異在薈萃分析中，利伐沙班組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組無特異性拮抗劑

2./downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM143660.pdf1.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf19第十九頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五吸收阿哌沙班高選擇性強效Xa抑制劑分布代謝消除吸收主要發(fā)生在上消化道口服生物利用度約為50%3~4小時達血藥峰濃度胃腸道pH不影響吸收進食高脂肪、高碳水化合物食物不影響阿哌沙班的吸收分布容積：21L阿哌沙班與血漿蛋白結(jié)合率：87%消除涉及多種機制，包括(經(jīng)肝臟)代謝以及原型藥物經(jīng)膽汁和腎臟的消除-腎臟清除約占總清除的27%單次口服[14C]阿哌沙班后，血漿、尿液和糞便中主要的藥物相關(guān)成分是原型藥物（~70%）阿哌沙班不會產(chǎn)生具有藥理學(xué)活性的人體特異的代謝產(chǎn)物或循環(huán)代謝產(chǎn)物阿哌沙班給藥約3天后達穩(wěn)態(tài)血藥濃度終末半衰期約為12小時通過CYP-3A4代謝FrostCetal.Posterpresentedat:21stCongressoftheInternationalSocietyofThrombosisandHaemostasis;July2007a;Geneva,Switzerland.P-M-664.FrostCetal.Posterpresentedat:21stCongressoftheInternationalSocietyofThrombosisandHaemostasis;July2007b;Geneva,Switzerland.P-M-665.FrostC,etal.CanJClinPharmacol2008;15(3):e469.Abstract102.Raghavanetal.DrugMetabDispos2009;37:74-81Roser-JonesC,&BeckerRC.JThrombThrombolysis2010;29;141-146.EikelboomJetal.Circulation2010;121:1523-1532.

20第二十頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五生物利用度>50%半衰期為9–14小時經(jīng)CYP3A4在肝臟代謝

–排泄途徑：經(jīng)腎臟(~25%)經(jīng)腸道(~70%)房顫患者卒中預(yù)防的III期研究

–ARISTOTLE(vs.華法林)–AVERROES(vs.阿司匹林)阿哌沙班是高選擇強效Xa抑制劑KhooCWetal.IntJClinPract2009;63:630–41;GrangerCBetal.NEnglJMed2011;365:981–92;ConnollySJetal.NEnglJMed2011;364:806–1721第二十一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五ApixabanEnoxaparinEnoxDose:ADV-1TKRRR:1.02p=0.068.89.0AnyVTE/All-CauseDeathEvents(%)30mgBID40mgODADV-2TKR051015202530RR:0.62p<0.000115.124.4ADV-3THRRR:0.36p<0.00011.43.9Events(%)30mgBID40mgODMajororCRNMBleeding01234567ADV-1TKRDiff:1.5%p=0.032.94.3ADV-2TKRDiff:1.2%p=0.093.54.8ADV-3THRDiff:0.2%p=0.724.85.0阿哌沙班–

相對于依諾肝素，VTE發(fā)生風(fēng)險更低，出血風(fēng)險有減少的趨勢NEnglJMed,2009,361:594-604;Lancet,2010,375:807-15NEnglJMed,2010,363:2487-9822第二十二頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五阿哌沙班：

方便臨床應(yīng)用的新型口服抗凝藥FrostCEetal.CanJClinPharmacol2008;15(3):e469.Abstract102.FrostCEetal.JThrombHaemost2009;7(Suppl2):PP-MO-407.FrostCEetal.ClinPharmacolTher2009;85(Suppl1):S34;PI-84.Deeks,E.Drugs2012:72(9)1271-1291.無影響無需調(diào)整劑量食物性別體重年齡輕中度肝功能受損輕中度腎功能受損QTc間期種族23第二十三頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五阿哌沙班優(yōu)點口服固定劑量（qd)療效優(yōu)于依諾肝素?zé)o須調(diào)整劑量，無須常規(guī)凝血功能監(jiān)測無食物或藥物相互作用相對于依諾肝素，出血風(fēng)險有降低趨勢不足無特異性拮抗劑

24第二十四頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五凝血酶orXa因子？凝血酶和因子Xa的劑量反應(yīng)曲線提示：凝血酶抑制劑的治療窗可能較窄將因子Xa抑制劑維持在合適劑量范圍可能比凝血酶抑制劑容易25第二十五頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五2012ESC房顫管理指南對口服抗凝藥的推薦2012focusedupdateoftheESCGuidelinesforthemanagementofatrailfibrillation，2012ESC公布原則推薦級別證據(jù)等級在CHA2DS2VASC≥2的患者，無禁忌癥情況下，推薦應(yīng)用OAC治療，包括：劑量調(diào)整的VKA、直接凝血酶抑制劑（達比加群）、Xa因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班）IA在CHA2DS2VASC=1的患者，應(yīng)基于出血并發(fā)癥評估結(jié)果及患者意愿考慮使用OAC，包括：劑量調(diào)整的VKA、直接凝血酶抑制劑（達比加群）、Xa因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班）IIaA口服抗凝藥物在指南中的地位26第二十六頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五ACCP9：拒絕或不愿接受注射或

IPCD的患者推薦使用阿哌沙班或達比加群

接受骨科大手術(shù)的患者若患者不愿接受注射給藥或IPCD治療推薦使用阿哌沙班、達比加群(假如阿哌沙班或達比加群不可獲得時，則推薦利伐沙班、調(diào)整劑量VKAs)而不是其他藥物治療方法(證據(jù)級別1B)YngveFalck-Ytter,etal.Chest2012;141;e278S-e325S27第二十七頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五為何新版指南對于拒絕或不愿接受注射或IPCD

的患者優(yōu)先推薦使用阿哌沙班或達比加群？藥物類別優(yōu)點缺點LMWH起效快，長期應(yīng)用經(jīng)驗注射給藥，有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的風(fēng)險磺達肝癸鈉預(yù)防效果優(yōu)于LMWH相對LMWH可能增加出血事件，長期應(yīng)用安全性未知，注射給藥利伐沙班預(yù)防效果優(yōu)于LMWH,口服相對LMWH可能增加出血事件，長期應(yīng)用安全性未知阿哌沙班預(yù)防效果優(yōu)于LMWH,不增加出血，口服長期應(yīng)用安全性未知達比加群預(yù)防效果及出血風(fēng)險與LMWH相當(dāng),口服長期應(yīng)用安全性未知VKA口服相對LMWH可能增加出血事件，療效不足低劑量UFH療效不足阿司匹林口服療效不足IPCD可單獨用于高出血風(fēng)險患者療效不足YngveFalck-Ytter,etal.Chest2012;141;e278S-e325S28第二十八頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五口服抗凝藥物藥理學(xué)特性一覽華法林達比加群利伐沙班阿哌沙班藥理作用靶點Ⅱa,Ⅶa,Ⅸa,Xa因子IIa因子(凝血酶)Xa因子Xa因子監(jiān)測凝血參數(shù)監(jiān)測INR否否否吸收生物利用度100%6%80%50%起效時間12-18h1-4h1-4h1-4h達峰時間36-38h1.5h2-4h3-4h分布血漿蛋白結(jié)合率98%-99%34%-35%92%-95%87%代謝代謝酶和轉(zhuǎn)運體CYP2C9P-gpCYP3A4,P-gpCYP3A4,P-gp清除排泄100%肝臟85%腎臟66%腎臟27%腎臟半衰期36-42h12-14h7-11h12h服藥方式一天一次一天2次一天1次一天2次INR:國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；P-gp=P-糖蛋白Erikssonetal,2011;Mavrakanasetal,

2011;Kreutz,201129第二十九頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五近期新型口服抗凝藥與華法林在房顫患者中的比較研究：RELY,ROCKET-AF,ARISTOTLEConnollySetalNEJM2009;PatelMetalNEJM2011;GrangerCetalNEJM2011對于事件療效（與華法林比較）達比加群150mgBID達比加群110mgBID利伐沙班20mgqd阿哌沙班5mgBID卒中非劣效性√√√√卒中/SE主要終點優(yōu)效性√√降低出血性卒中√√√√降低缺血性卒中√降低死亡率(√)√降低大出血√√增加胃腸道大出血√√增加心肌梗死？？更少患者中止治療√經(jīng)2nd隨機研究驗證√30第三十頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期五口服給藥便于長期