遺傳性膽汁淤積肝病研究進(jìn)展-許紅梅

遺傳性膽汁淤積性肝病的研究進(jìn)展重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科許紅梅主任醫(yī)師教授膽汁淤積性肝病的定義各種原因引起的膽汁形成、分泌和（或）膽汁排泄異常引起的肝臟病變。臨床表現(xiàn)黃疸、尿黃如茶色、大便顏色變淺，可伴皮膚瘙癢、倦怠根據(jù)病因可分為肝細(xì)胞性膽汁淤積膽管性膽汁淤積混合性膽汁淤積生化指標(biāo)方面堿性磷酸酶（AKP）水平高于1.5倍ULNγ-GT水平高于3倍ULN可診斷膽汁淤積性肝病。肝臟的功能三大物質(zhì)及維生素、激素、微量元素代謝分泌和排泄膽汁解毒造血及制造凝血因子肝細(xì)胞功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)竇膜(基膜)Basolateral(sinusoidal)membrane側(cè)膜

Lateralmembrane毛細(xì)膽管膜Apical(Canalicular)membrane緊密連接

Tightjunction膽汁的功能及成分膽汁的功能消化液促進(jìn)脂肪的消化和吸收促進(jìn)脂溶性維生素A、D、E、K的吸收排泄液將體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物（膽固醇、膽紅素等）及經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)排入腸道，再隨糞便排出體外。膽汁的成分膽汁酸的代謝膽汁酸的生物合成膽固醇經(jīng)過(guò)羥化、側(cè)鏈氧化、異構(gòu)化、加水等反應(yīng)在肝細(xì)胞中合成；與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合成為結(jié)合型膽汁酸，分泌出肝細(xì)胞，以鹽的形式存在于膽汁中。膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的代謝膽汁酸的生物合成膽固醇經(jīng)過(guò)羥化、側(cè)鏈氧化、異構(gòu)化、加水等反應(yīng)在肝細(xì)胞中合成；與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合成為結(jié)合型膽汁酸，分泌出肝細(xì)胞，以鹽的形式存在于膽汁中。膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的腸肝循環(huán)肝細(xì)胞與膽汁形成有關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)器竇膜NTCP(鈉/?；撬猁}共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽)OATP(有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽)MRP3(多重耐藥相關(guān)蛋白3)毛細(xì)膽管膜MDR3(多重耐藥蛋白3)MRP2(多重耐藥相關(guān)蛋白2）BSEP(膽鹽輸出泵)ABCG5~G8

膽汁的分泌機(jī)制毛細(xì)膽管膽汁依賴(lài)于膽汁酸的膽汁流(bileacid-dependentflow,BADF)由肝細(xì)胞主動(dòng)分泌BA，導(dǎo)致水被動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)出肝細(xì)胞而生成膽汁依賴(lài)于膽汁酸的膽汁流(bileacid-independentflow,BAIF)膽汁生成不取決于BA，來(lái)源于肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞主動(dòng)分泌電解質(zhì)和水。膽管膽汁不依賴(lài)于膽汁酸的膽汁流膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管肝細(xì)胞Hering管膽汁形成膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管肝細(xì)胞Hering管膽汁形成與膽汁淤積發(fā)生機(jī)制膽汁組分?jǐn)z取異常：如轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常。肝實(shí)質(zhì)病變導(dǎo)致膽汁成分轉(zhuǎn)化異常膽汁排泌異常，如ATP酶功能異常等膽汁流異常，如細(xì)胞骨架異常等膽管損傷，如PBC等各種因素導(dǎo)致膽管梗阻膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Hering管肝細(xì)胞膽汁炎癥,藥物酒精,膽酸激素,PFICBRIC,ICP…PBC囊性纖維化PSC膽石腫瘤PFIC:家族性進(jìn)展性肝內(nèi)膽汁淤積PBC：原發(fā)性膽汁性肝硬化BRIC:良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積PSC：原發(fā)性硬化性膽管炎ICP:妊娠肝內(nèi)膽汁淤積膽汁淤積的臨床表現(xiàn)膽汁淤積（cholestasis）的綜合征象：黃疸（血TB增高，其中DB占30%～50%以上)尿色加深糞便顏色變淺皮膚瘙癢（嬰兒少見(jiàn)）血總膽汁酸（TBA）值增加（在先天性肝細(xì)胞合成或分泌膽汁酸缺陷者常正常）脂溶性維生素A、D、E、K缺乏②肝?。╤epatopathy）征象：病理性肝臟體征（肝臟質(zhì)地變硬或伴肝大）血丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和/或天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）值增高等肝功能異常膽汁淤積按疾病的發(fā)生和發(fā)展程序分為：肝細(xì)胞性：膽汁淤積和肝病同時(shí)發(fā)生（如淤膽性肝炎、遺傳性、代謝性等）膽管性：先發(fā)生膽汁淤積，繼而發(fā)生肝?。ㄈ绺瓮饽懙篱]鎖癥等）膽汁淤積性肝病病因不同病因所致的嚴(yán)重疾病感染：膽汁淤積性肝炎、細(xì)菌感染遺傳性肝內(nèi)膽汁淤積膽管性淤膽性肝病藥物誘導(dǎo)危重癥：繼發(fā)性硬化性膽管炎

其他：全胃腸外營(yíng)養(yǎng)膽石癥肝浸潤(rùn)性疾?。ㄔl(fā)性淀粉樣變性、卟啉病、特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征及系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥，郎罕細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥）膽汁淤積性肝病病因不同病因所致的嚴(yán)重疾病感染：膽汁淤積性肝炎、細(xì)菌感染遺傳性肝內(nèi)膽汁淤積膽管性淤膽性肝病藥物誘導(dǎo)危重癥：繼發(fā)性硬化性膽管炎

其他：全胃腸外營(yíng)養(yǎng)膽石癥肝浸潤(rùn)性疾?。ㄔl(fā)性淀粉樣變性、卟啉病、特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征及系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥，郎罕細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥）感染性膽汁淤積性肝病膽汁淤積性肝炎嗜肝性肝炎：HAV,HBV,HCV,HEV非嗜肝性肝炎：CMV,EBV,HSV等彌漫性肝細(xì)胞病變和膽管上皮病變，產(chǎn)生淤膽性肝炎敗血癥：嬰兒尤其新生兒，在革蘭陰性菌感染時(shí)，引起肝臟病變和肝內(nèi)膽汁淤積。膿毒血癥可致膽汁淤積膿毒血癥致膽汁淤積其發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)與細(xì)菌感染和膿毒癥相關(guān)性肝臟損害嚴(yán)重性相關(guān)。細(xì)菌產(chǎn)生的脂多糖（LPS）即內(nèi)毒癥，引起局部或全身的炎癥，下調(diào)肝細(xì)胞BSEP和MRP2功能。LPS使枯否細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生更多的氧化氮，導(dǎo)致肝細(xì)胞間緊密結(jié)合滲透性增加和毛細(xì)膽管收縮障礙。前炎癥細(xì)胞因子使肝細(xì)胞和膽管周?chē)⒀h(huán)障礙，導(dǎo)致肝臟病變。遺傳性肝內(nèi)膽汁淤積性肝病膽汁酸合成障礙膽汁形成相關(guān)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷遺傳代謝性肝病膽管性淤膽性肝病線(xiàn)粒體功能紊亂遺傳性肝內(nèi)膽汁淤積性肝病膽汁酸合成障礙膽汁形成相關(guān)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷遺傳代謝性肝病膽管性淤膽性肝病線(xiàn)粒體功能紊亂膽汁酸合成障礙膽汁酸合成障礙有關(guān)的幾種酶缺陷疾病相關(guān)疾?。?β-羥基-C27-類(lèi)固醇脫氫酶/異構(gòu)酶缺陷（HSD3B7基因變異）δ-4-3-氧固醇-5β-還原酶缺陷。氧固醇7α-羥化酶（CYP7B1）缺陷25-羥化酶（CH25H）缺陷膽汁酸-CoA:氨基酸-N-乙酰轉(zhuǎn)移酶缺陷（BAAT缺陷）膽汁酸-CoA連接酶缺陷嬰兒多因代謝不全的毒性BA在肝內(nèi)形成膽汁淤積，損傷肝臟。出生后不久患病，發(fā)生程度不等的淤膽性肝病、肝硬化。血TBA值不高（除BAAT缺陷、膽汁酸-CoA連接酶缺陷外）。γ-GT低或正常遺傳性肝內(nèi)膽汁淤積性肝病膽汁酸合成障礙膽汁形成相關(guān)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷遺傳代謝性肝病膽管性淤膽性肝病線(xiàn)粒體功能紊亂與膽汁分泌途徑相關(guān)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺失所致膽汁淤積進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積Dubin-Johnson綜合征囊性纖維病家族性高膽汁酸血癥新生兒硬化性膽管炎北美印第安兒童肝硬化關(guān)節(jié)彎曲、腎功能異常、膽汁淤積綜合征等1、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(ProgressiveFamilialIntrahepaticCholestasis,PFIC)定義：分型：

PFIC1慢性肝內(nèi)膽汁淤積（黃疸、瘙癢、肝脾大、脂溶性Vit缺乏等癥狀）有多器官受損，如水瀉、胰腺炎、甲狀腺功能低下等血中膽鹽增高，血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）活性正?；蚪档汀Ｖ虏』颍篎IC1，位于18q21-22，其功能與膽汁酸腸肝循環(huán)有關(guān)治療：肝移植、膽汁分流PFIC2慢性肝內(nèi)膽汁淤積血漿中膽鹽增高，GGT活性正?；蚪档椭虏』颍築SEP（膽鹽輸出泵），該基因位于染色體2q24PFIC3慢性肝內(nèi)膽汁淤積血中GGT顯著增高肝移植可改善預(yù)后，其次熊去氧膽酸（UDCA）可用于治療本病致病基因：MDR3（多重耐藥蛋白3），位于7q21.1

PFIC4：ZO-2，tightjunctionprotein2TJP2,低GGT

PFIC5：FXR,farnesoidXreceptorNP1H4,低GGT

PFIC6：MYO5B,myosin5BMYO5B,低GGT微絨毛包涵體病基因患兒父親母親2019-3-24腹部B超：肝臟形態(tài)飽滿(mǎn)，肋下4cm，實(shí)質(zhì)回聲細(xì)密。膽囊不大，脾臟稍大。2、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（BenignRecurrentIntrahepaticCholestasis,BRIC）常染色體隱性遺傳病臨床表現(xiàn)：多為良性過(guò)程。兒童時(shí)期反復(fù)發(fā)作黃疸和瘙癢，每次發(fā)作持續(xù)1-3周，后可自行消退，不遺留肝臟功能損害，間隔幾周至幾年。發(fā)作間歇期無(wú)任何臨床表現(xiàn)?；颊呖捎姓５膲勖?。分型:BRIC1----FIC1變異BRIC2----BSEP變異3、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（IntrahepaticCholestasisofPregnancy,ICP）可逆的肝內(nèi)膽汁淤積表現(xiàn)：為妊娠期，尤其是后3個(gè)月，血漿膽汁酸濃度增高，常見(jiàn)黃疸、瘙癢，但癥狀在娩后迅速消退致病基因：MDR34、Dubin-Johnson綜合征

一種良性疾病表現(xiàn)為慢性的、以結(jié)合膽紅素為主的、非溶血性高膽紅素血癥，血中膽汁酸輕度增加.肝臟的病理變化輕或無(wú)。肝臟電鏡可觀察到溶酶體中有類(lèi)似黑色素的物質(zhì)沉積。致病基因:MRP2(多藥耐藥相關(guān)蛋白2)，基因定位于染色體10q24MRP2也稱(chēng)為毛細(xì)膽管多價(jià)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)器（cMOAT）

5、囊性纖維病(CysticFibrosis;CF)白種人中最常見(jiàn)的致死性常染色體隱性遺傳病臨床表現(xiàn)：由于大量粘液阻塞全身外分泌腺所致慢性阻塞性肺疾病胰腺功能不全膽汁淤積、膽汁性肝硬化汗液中氯、鈉離子異常增高致病基因：CFTR（囊性纖維變性跨膜傳導(dǎo)調(diào)控器），染色體7q31.2

（CFTR為一氯離子通道蛋白,因基因突變導(dǎo)致CFTR蛋白的缺陷必將影響外分泌腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞膜對(duì)氯離子的通透性減低,從而導(dǎo)致發(fā)病），在肝臟它是膽管水平的轉(zhuǎn)運(yùn)器。6、家族性高膽汁酸血癥(familialhypercholanemia,FHC)臨床表現(xiàn)血中高膽汁酸、瘙癢、脂肪吸收不良、營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)發(fā)育障礙等。無(wú)黃疸，轉(zhuǎn)氨酶正常。致病基因(1)BAAT膽汁酸-N-轉(zhuǎn)酰基酶，bileacidcoenzymeA:aminoacidN-acyltransferase位于9q22.3

(2)TJP2緊密連接蛋白2tightjunctionprotein2,位于9q12-q137、新生兒硬化性膽管炎（neonatalsclerosingcholangitis）臨床表現(xiàn)：為新生兒期黃疸、膽汁淤積、陶土色大便膽道造影顯示肝內(nèi)、肝外膽管節(jié)段性狹窄、擴(kuò)張。致病基因：CLDN1（編碼與肝細(xì)胞緊密連接間的另一種蛋白）位于3q28-q29治療肝移植，移植后無(wú)復(fù)發(fā)病例報(bào)道。8、北美印第安兒童肝硬化（NorthAmericanIndianChildrenCirrhosis）

見(jiàn)于加拿大的魁北克，為常染色體隱性遺傳，臨床表現(xiàn)：生后第3個(gè)月內(nèi)發(fā)病，出現(xiàn)膽汁淤積，并逐漸出現(xiàn)肝脾腫大、肝硬化，大多嬰幼兒期死亡。肝臟組織學(xué)主要表現(xiàn)為膽汁性肝硬化，肝纖維化和肝硬化主要發(fā)生在肝門(mén)區(qū)。致病基因：CIRH1A16q22，9、關(guān)節(jié)彎曲、腎功能異常、膽汁淤積綜合征(ARC)常染色體隱性遺傳臨床表現(xiàn)：關(guān)節(jié)彎曲固定、腎小管功能異常、膽汁淤積、血小板功能異常等致病基因：VPS33B基因，位于15q26.1其他ZFYVE19DISEASE

膽汁淤積，GGT升高NTCP缺陷癥遺傳性肝內(nèi)膽汁淤積性肝病膽汁酸合成障礙膽汁形成相關(guān)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷遺傳代謝性肝病膽管性淤膽性肝病線(xiàn)粒體功能紊亂遺傳代謝性肝病如半乳糖血癥、酪氨酸血癥、NICCD（cholestasiscausedbycitrindeficiency）、肝豆?fàn)詈俗冃?、血色病、糖原累積癥Ⅳ型。代謝不全產(chǎn)物如半乳糖醇等，或因體內(nèi)代謝平衡失調(diào)損傷肝臟引起淤膽性肝病。Citrin缺陷導(dǎo)致的NICCD是近多年來(lái)最常見(jiàn)的嬰兒遺傳代謝性生后數(shù)月內(nèi)發(fā)病黃疸、肝大、膽汁淤積、出血傾向、肝功能異常脂質(zhì)沉積在肝及面頰，造成血脂高、脂肪肝以及ChubbyFace低蛋白血癥、低血糖、半乳糖血癥、甲胎蛋白升高血瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸等多種氨基酸升高Citrin缺乏導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥

NeonatalIntrahepaticCholestasiscausedbyCitrinDeficiency(NICCD)NICCD機(jī)理SLC25A13基因，7q21.3，含18個(gè)外顯子，長(zhǎng)約200kb編碼線(xiàn)粒體內(nèi)鈣結(jié)合天冬氨酸/谷氨酸載體蛋白Citrin（Aspartate/GlutamateCarrier,AGC）Citrin功能將線(xiàn)粒體中天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿中，參與尿素、蛋白和核酸的合成。將天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿，作為蘋(píng)果酸/天冬氨酸穿梭的一個(gè)環(huán)節(jié)，將胞漿中糖酵解生成的NADH運(yùn)至線(xiàn)粒體內(nèi)，參與能量、氨基酸、糖和脂代謝。在NADH形成及利用的同時(shí)促進(jìn)乳糖糖異生

SLC25A13變異→Citrin缺乏→肝臟物質(zhì)代謝異?！鶱ICCD飲食治療為主：高蛋白高脂低碳水化合物飲食

遺傳性肝內(nèi)膽汁淤積性肝病膽汁酸合成障礙膽汁形成相關(guān)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷遺傳代謝性肝病膽管性淤膽性肝病線(xiàn)粒體功能紊亂膽管性淤膽性肝病先天性膽道閉鎖和膽總管囊腫肝內(nèi)膽管缺如先天性肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張癥原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性膽汁性肝硬化等肝內(nèi)膽管缺如paucityofintrahepaticbileducts正常肝組織每個(gè)門(mén)管區(qū)約有0.9～1.8個(gè)肝小葉間膽管可因先天遺傳性、感染、代謝及內(nèi)分泌疾患伴發(fā)此病，使膽管數(shù)量明顯減少。Alagille綜合征是同時(shí)伴有心臟、脊椎和眼病變的先天性疾病。Alagille綜合征歐美比較常見(jiàn)的新生兒及兒童時(shí)期膽汁淤積的原因常染色體顯性遺傳影響多種器官：肝臟、心臟、眼睛、臉部和骨骼異常臨床特征小葉間膽管數(shù)量減少、膽汁淤積，伴心臟雜音、蝶形椎骨、特殊面容、眼睛有后角膜環(huán)。疾病嚴(yán)重程度輕重不一FEATURESOFALAGILLESYNDROMEAlagille綜合征臨床特點(diǎn)%Paucity（膽管缺失）89Cholestasis（膽汁淤積）95Murmur（心臟雜音）94Vertebral（椎體畸形）68Facies（特征性面容）94Ocular（后角膜環(huán)）81Renal（腎臟畸形或功能障礙）44Growthretardation（生長(zhǎng)遲緩）68Developmentaldelay（發(fā)育延后）7.5Intracranialbleeding（顱內(nèi)出血）13Alagille綜合癥患兒面部特征：前額突出，眼眶深，眼距寬，鞍狀鼻，尖下頜蝴蝶椎A(chǔ)lagille綜合征致病基因JAG1基因NOTCH2基因

JAG1和NOTCH2基因都參與了Notch信號(hào)通路。

該通路在胚胎發(fā)育期間被活化，并負(fù)責(zé)將信號(hào)傳遞給細(xì)胞，從而促進(jìn)特定器官的發(fā)育

這些基因的突變干擾正常的發(fā)育。Caroli?。杭聪忍煨愿蝺?nèi)膽管囊性擴(kuò)張癥膽管壁階段性先天性發(fā)育不全，主要發(fā)生于肝內(nèi)中小膽管，形成階段性囊性擴(kuò)張，進(jìn)一步肝纖維化。膽汁淤積，可伴發(fā)膽管炎。B超、MRCP：膽管呈串珠樣改變，其內(nèi)可有結(jié)石金屬元素代謝障礙-----肝豆?fàn)詈俗冃?、血色病肝豆?fàn)詈俗冃裕℉epatolenticularDegeneration，HLD）又稱(chēng)Wilson病（WilsonDisease，WD）常染色體隱性遺傳致病基因?yàn)槲挥谌旧w13q14.3上的ATP7B基因突變蛋白結(jié)合銅功能障礙，銅在臟器細(xì)胞中沉積：肝臟：可急可緩（肝炎、肝硬化）CNS：椎體外系表現(xiàn)（震顫、發(fā)音障礙與吞咽困難、肌張力改變、精神癥狀的等）眼（K-F環(huán)）腎臟等實(shí)驗(yàn)室檢查血清銅氧化酶及銅藍(lán)蛋白：顯著降低尿銅：明顯增高肝組織銅含量測(cè)定頭顱MRI或CT肝活檢基因診斷治療驅(qū)銅：青霉胺、鋅劑限制銅攝入肝移植卟啉病血紅素合成途徑當(dāng)中，由于缺乏某種酶或酶活性降低，而引起的一組卟啉代謝障礙性疾病。包括肝性卟啉病、ALA脫水酶缺乏卟啉病、急性間歇性卟啉病、遺傳性糞卟啉病、變異性糞卟啉病、遲發(fā)性皮膚卟啉病、肝性紅細(xì)胞生成性卟啉病、紅細(xì)胞生成性卟啉病、X連鎖鐵粒幼細(xì)胞性貧血、先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病。主要臨床癥狀：光敏感、消化系統(tǒng)癥狀和精神神經(jīng)癥狀。部分有肝臟損害、肝功能異常。病理改變：主要為肝臟病變，可見(jiàn)有大量卟膽原沉積：當(dāng)出現(xiàn)有皮膚病變時(shí)，皮膚病變有紅斑、水皰、瘢痕形成和色素沉著。除卟膽原外，并可見(jiàn)有卟啉。腎臟亦有卟膽原，骨髓則很少。神經(jīng)系統(tǒng)可以有神經(jīng)纖維脫髓鞘改變，細(xì)胞腫脹和退行病變。遺傳性肝內(nèi)膽汁