醫(yī)學(xué)專題-ACEI的廣泛藥理作用及其重要循證證據(jù)

ACEI的藥理作用及其主要(zhǔyào)

循證證據(jù)

大連醫(yī)科大學(xué)附屬(fùshǔ)二院

第一頁，共三十七頁。編輯課件目錄(mùlù)231ACEI的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)與開展ACEI的作用(zuòyòng)機(jī)制ACEI的藥理效應(yīng)及其重要循證第二頁，共三十七頁。編輯課件ACEI的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)與開展ACEI最早發(fā)現(xiàn)于美洲洞蛇的毒液，經(jīng)提取(tíqǔ)獲得的九肽替普羅肽20世紀(jì)70年代末第1個(gè)ACEI-卡托普利問世90年代，ACEI成為新一代降壓藥在臨床廣泛應(yīng)用，一方面擴(kuò)張血管，降低血壓;另一方面，有許多獨(dú)特和廣泛的藥理作用，對心、腦、腎等靶器官有保護(hù)作用。新世紀(jì)以來，不斷有臨床研究證實(shí)ACEI不僅僅是單純的降壓藥，更重要的是能夠改善冠心病患者的預(yù)后，擁有獨(dú)立于降壓作用之外的心臟保護(hù)作用吳素芳等.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的應(yīng)用與評價(jià)(píngjià).中國醫(yī)刊,2007,42(1):65第三頁，共三十七頁。編輯課件發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)-替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒別離純化出九肽替普羅(pǔluó)肽谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效第四頁，共三十七頁。編輯課件ACEI的主要(zhǔyào)研究進(jìn)展PHYLLIS研究(yánjiū)12：福辛普利治療可防止頸動脈粥樣硬化進(jìn)展AIRE研究(yánjiū)1:：雷米普利顯著降低心?；颊咚劳雎蔬_(dá)27%〔p=0.002)SMILE研究2：佐芬普利降低ACS患者死亡或嚴(yán)重HF的發(fā)生率34%(p=0.018)TRACE研究3：群多普利降低AMI后合并左心室收縮功能障礙患者的全因死亡率CARE研究4：雷米普利強(qiáng)效降壓，顯著降低收縮壓達(dá)21mmHg(p<0.0001)AIREX研究5：雷米普利長期治療顯著降低急性心肌梗死后伴心衰患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)36%(p=0.002)HOPE研究6：

雷米普利顯著降低冠心病患者心血管終點(diǎn)事件22%(p<0.001)首個(gè)證實(shí)ACEI降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的研究APRES研究7：雷米普利顯著延緩血運(yùn)重建術(shù)后心血管事件的發(fā)生HOPE-LVH研究8：雷米普利通過逆轉(zhuǎn)左心室肥厚可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)SECURE研究9：雷米普利有效延緩心血管病高?；颊叩膭用}粥樣硬化進(jìn)展SMILE-2研究10：佐芬普利和賴諾普利可平安用于急性MI的溶栓患者OASIS研究11：住院期間盡早使用ACEI能夠改善NSTEMI患者預(yù)后199519931997200020012003200920101.AIREStudyInvestigators,Lancet342,821-828.2.TheNewEnglandjournalofmedicine332,80-85.3.Kober,L.,etal.NEnglJMed.1995Dec21;333(25):1670-6.4.ClinTher.1996Jul-Aug;18(4):658-70.5.Lancet1997;349:1493–97.6.NEnglJMed.2000May4;342(18):1376.7.JAmCollCardiol.2000Mar15;35(4):881-8.8.MathewJetal.Circulation.2001Oct2;104(14):1615-21.9.Circulation.2001Feb20;103(7):919-25.10.BorghiCetal.AmHeartJ.2003Jan;145(1):80-7.11.LiangYetal.ZhonghuaXinXueGuanBingZaZhi.2022Jul;37(7):580-4.12.Bmj340,c1197第五頁，共三十七頁。編輯課件HOPE研究(yánjiū)〔心臟后果預(yù)防評估研究〕NEnglJMed.2000May4;342(18):1376.治療(zhìliáo)+隨訪平均5年9541例心血管高危(ɡāowēi)患者主要療效終點(diǎn)：心梗、卒中或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件≥55歲，已確診冠狀動脈疾病、卒中、外周動脈疾病、或糖尿病合并至少一個(gè)其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素(高血壓、高血脂、吸煙史、或微量白蛋白尿)入選時(shí)的基線血壓值為139±20/79±11mmHg排除：心力衰竭或EF值低于40%的LV功能不全者未控制的高血壓腎功能明顯受損者正在服用ACEI或維生素E的患者研究開始四周內(nèi)發(fā)生心?；蜃渲醒芯拷Y(jié)果于2000年發(fā)表于?新英格蘭醫(yī)學(xué)?雜志第六頁，共三十七頁。HOPE研究：雷米普利顯著降低(jiàngdī)冠心病患者心血管終點(diǎn)事件22%NEnglJMed.2000May4;342(18):1376.RR:0.78P＜0.001RR:0.74P＜0.001RR:0.80P＜0.001RR:0.68P＜0.001RR:1.03P=0.74RR:0.84P=0.005事件(shìjiàn)發(fā)生百分比(%)主要終點(diǎn)(zhōngdiǎn)發(fā)生率第七頁，共三十七頁。目錄(mùlù)132ACEI的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)與開展ACEI的作用(zuòyòng)機(jī)制ACEI的藥理效應(yīng)及其重要循證第八頁，共三十七頁。編輯課件ACEI的作用(zuòyòng)機(jī)制作用于RAAS系統(tǒng)，抑制(yìzhì)ACE，阻止AngI轉(zhuǎn)換為AngII升高(shēnɡɡāo)Ang-〔1-7〕作用于KKS系統(tǒng)，促進(jìn)緩激肽釋放第九頁，共三十七頁。編輯課件ACEI是呵護(hù)心臟(xīnzàng)的雙重保障click第十頁，共三十七頁。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)

是體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓(xuèyā)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)的關(guān)鍵酶453個(gè)氨基酸無活性的10肽活性的8肽第十一頁，共三十七頁。編輯課件血管(xuèguǎn)緊張素Ⅱ?qū)е卵獕荷仙?強(qiáng)烈的收縮外周小動脈的作用2促進(jìn)(cùjìn)腎上腺皮質(zhì)激素合成和分泌醛固酮進(jìn)一步重吸收鈉離子和水增加了血容量第十二頁，共三十七頁。編輯課件血管(xuèguǎn)緊張素Ⅱ最強(qiáng)的升壓(shēnɡyā)活性物質(zhì)升壓效力比去甲腎上腺素強(qiáng)50倍在10-7的稀釋液中仍有收縮血管作用〔天-精-纈-酪-異-組-脯-苯〕12345678

多肽(duōtài)

第十三頁，共三十七頁。編輯課件血管(xuèguǎn)緊張素轉(zhuǎn)化酶即緩激肽酶緩激肽擴(kuò)張血管(xuèguǎn)、利尿、降低血壓ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜外表血液中內(nèi)源性AngI和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化第十四頁，共三十七頁。編輯課件血管(xuèguǎn)緊張素轉(zhuǎn)化酶即緩激肽酶緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜外表(biǎomiàn)血液中內(nèi)源性AngI和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化第十五頁，共三十七頁。編輯課件ACE對血壓(xuèyā)的調(diào)節(jié)作用第十六頁，共三十七頁。編輯課件目錄(mùlù)123ACEI的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)與開展ACEI的作用(zuòyòng)機(jī)制ACEI的藥理效應(yīng)及其重要循證第十七頁，共三十七頁。編輯課件ACEI的藥理(yàolǐ)效應(yīng)降壓作用抑制心室重構(gòu)改善冠脈供血、減輕缺血再灌注損傷抗動脈粥樣硬化第十八頁，共三十七頁。編輯課件降壓(jiànɡyā)作用蘇云明等.血管(xuèguǎn)緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥理作用的研究進(jìn)展,中國藥師,2005,8(11):950-952.ACEI主要的藥理作用是抑制ACE活性，減少血管緊張(jǐnzhāng)素Ⅱ的生成，導(dǎo)致血管舒張、血容量減少、血壓下降。ACEI還有抑制緩激肽進(jìn)一步降解的作用，緩激肽通過刺激一氧化氮和前列腺素，加強(qiáng)舒血管效應(yīng)，引起血壓進(jìn)一步下降。第十九頁，共三十七頁。編輯課件ClinTher.1996Jul-Aug;18(4):658-70.研究目的：了解雷米普利治療高血壓的平安性和有效性研究對象&方法：11,100名輕中度原發(fā)性高血壓患者，年齡18-75歲〔平均(píngjūn)55.7歲〕，隨訪8周。167/102mmHg146/89mmHg(P＜0.0001)雷米普利〔2.5-10mg/d〕CARE研究：雷米普利強(qiáng)效降壓，顯著(xiǎnzhù)降低收縮壓達(dá)21mmHg第二十頁，共三十七頁。編輯課件抑制(yìzhì)心室重構(gòu)蘇云明等.血管緊張(jǐnzhāng)素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥理作用的研究進(jìn)展,中國藥師,2005,8(11):950-952.ACEI通過抑制腎素、AngⅡ活性，擴(kuò)張血管，降低(jiàngdī)室壁張力，改善室壁膨脹度及血流動力學(xué)，減輕重構(gòu)過程中的心肌肥厚。同時(shí)逆轉(zhuǎn)心肌膠原重構(gòu)，防止左心室肥厚并改善舒張功能。第二十一頁，共三十七頁。編輯課件依那普利長期(chángqī)應(yīng)用降壓的同時(shí)可逆轉(zhuǎn)LVH降低QT間期離散度〔QTd〕注：LVDd:左室舒張末期(mòqī)內(nèi)徑，IVST:室間隔厚度，PWT:左室后壁厚度依那普利治療后左室結(jié)構(gòu)(jiégòu)的變化〔Χ±s)段玉柱.高血壓雜志,2001,9(4):312-313.研究方法：觀察32名原發(fā)性高血壓患者每天口服依那普利5～10mg,平均18個(gè)月后,血壓、左室結(jié)構(gòu)及QTd改變。研究結(jié)果：用藥后收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)顯著降低(P<0.01),心率(HR)無明顯改變(P>0.05)。左室重量指數(shù)(LVMI)、室間隔厚度(lVST)及左室后壁厚度(PWT)明顯減少(P<0.05)。QT間期離散度(QTd)顯著降低(P<0.01)。LVDd(mm)IVST(mm)PWT(mm)LVMI(g/m2)治療前48.2±4.012.8±2.511.7±1.6136.4±26.3治療后46.9±3.310.7±2.010.4±1.4118.8±20.5P＞0.05＜0.01＜0.01＜0.01第二十二頁，共三十七頁。編輯課件TRACE研究：ACEI能夠降低AMI后合并左心室收縮功能障礙(zhàngài)患者的全因死亡率研究方法：共納入(nàrù)2606名AMI后合并左心室收縮功能障礙的患者，在心梗后的第3至7天，1749名患者被隨機(jī)分組，分別接受群多普利〔n=876〕或撫慰劑〔n=873〕治療，隨訪時(shí)間為24-50個(gè)月研究結(jié)果：群多普利組共發(fā)生304例患者〔34.7%〕死亡，撫慰劑組369例〔42.3%〕〔P=0.001〕，群多普利也降低了心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)〔P=0.001〕、猝死風(fēng)險(xiǎn)〔P=0.03〕和進(jìn)展到嚴(yán)重心衰的風(fēng)險(xiǎn)〔P=0.003〕Kober,L.,etal.NEnglJMed.1995Dec21;333(25):1670-6.全因死亡率%年第二十三頁，共三十七頁。編輯課件HYCAR研究(yánjiū)：雷米普利能夠逆轉(zhuǎn)左心室肥厚LièvreMetal.Hypertension.1995Jan;25(1):92-7.左室后壁厚度左室質(zhì)量(g)研究方法：在接受呋塞米降壓治療4-6周后，115名左心室肥厚已控制或未控制的患者隨機(jī)分組，分別接受撫慰劑〔n=40〕，1.25mg雷米普利〔n=38〕和5mg雷米普利〔n=37〕治療6個(gè)月研究結(jié)果：與撫慰劑組比較，其中雷米普利5mg劑量組左心室體積(tǐjī)分?jǐn)?shù)(LVMI)明顯降低(5mg劑量組P=0.008〕；多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)LVMI和左心室體積的降低與雷米普利治療相關(guān)第二十四頁，共三十七頁。編輯課件HOPE-LVH研究：雷米普利通過逆轉(zhuǎn)(nìzhuǎn)左心室肥厚可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)研究方法：比較(bǐjiào)HOPE研究中雷米普利組和撫慰劑組患者的ECG-LVH的逆轉(zhuǎn)和進(jìn)展情況。研究結(jié)果：雷米普利組發(fā)生LVH進(jìn)展/持續(xù)的比例為8.1%，撫慰劑組為9.8%；相反，雷米普利組發(fā)生LVH逆轉(zhuǎn)的比例為91.9%，撫慰劑組為90.2%(P=0.007)。與發(fā)生LVH進(jìn)展/持續(xù)的患者相比，發(fā)生LVH逆轉(zhuǎn)的患者其主要終點(diǎn)事件(shìjiàn)〔心血管死亡、心?；蜃渲小车陌l(fā)生率較低(15.8%vs12.3%,P=0.006)。MathewJetal.Circulation.2001Oct2;104(14):1615-21.終點(diǎn)發(fā)生LVH逆轉(zhuǎn)的患者（n=7539),n(%)發(fā)生LVH進(jìn)展/持續(xù)的患者（n=742),n(%)P值主要研究終點(diǎn)925(12.3)117(15.8)0.006心血管死亡253(3.4)42(5.7)0.001心肌梗死655(8.7)81(10.9)0.042卒中261(3.5)35(4.7)0.079主要/次要研究終點(diǎn)2449(32.5)449(39.5)0.0001所有心衰697(9.3)114(15.4)＜0.0001血運(yùn)重建1291(17.1)152(20.5)0.021主要/所有心衰/血運(yùn)重建2206(29.3)274(36.9)＜0.0001總體死亡404(5.4)66(8.9)＜0.0001猝死/心臟停搏141(1.9)28(3.8)0.0005第二十五頁，共三十七頁。編輯課件改善(gǎishàn)冠脈供血，減輕缺血再灌注損傷蘇云明等.血管(xuèguǎn)緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥理作用的研究進(jìn)展,中國藥師,2005,8(11):950-952ACEI通過減少AngII和內(nèi)皮素〔ET〕生成，促進(jìn)NO和前列腺素〔PgI2〕的分泌，同時(shí)去除氧自由基，而保護(hù)PgI2，發(fā)揮(fāhuī)抗心肌缺血再灌注損傷作用。ACEI可減輕心臟的前、后負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低心肌耗氧，同時(shí)亦降低心室壁壓力和冠狀動脈的阻力，增加冠脈血流量而改善冠狀動脈循環(huán)，使心臟得到充分的氧和其他營養(yǎng)物質(zhì)，從而改善心肌缺血。第二十六頁，共三十七頁。編輯課件SMILE-2研究(yánjiū)：佐芬普利和賴諾普利可平安用于急性MI的溶栓患者主要研究終點(diǎn)研究結(jié)論研究簡介一項(xiàng)隨機(jī)(suíjī)、雙盲、平行對照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，覆蓋115家研究中心研究方法共1024例MI患者，年齡在18-75歲，在完成溶栓治療后的12h內(nèi)隨機(jī)(suíjī)分組接受佐芬普利或賴諾普利研究，并持續(xù)治療42天。嚴(yán)重低血壓的發(fā)生率佐芬普利組藥物相關(guān)嚴(yán)重低血壓的發(fā)生率低于賴諾普利組〔6.7vs9.8%,P=0.048〕，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的嚴(yán)重心血管并發(fā)癥、腎功能等有關(guān)平安性參數(shù)均無顯著性差異。BorghiCetal.AmHeartJ.2003Jan;145(1):80-7.第二十七頁，共三十七頁。編輯課件AIRE研究：

雷米普利顯著降低(jiàngdī)心?；颊咚劳雎蔬_(dá)27%觀察伴有心衰的AMI患者如果在梗死后3-10天開始接受長期雷米普利治療，是否能夠延長其生存期；所有患者隨訪至少6個(gè)月，平均15個(gè)月。多國家、多中心(zhōngxīn)、RCT研究；病人來源于14個(gè)國家的144個(gè)中心。Lancet.1993Oct2;342(8875):821-8.事件(shìjiàn)發(fā)生百分比(%)主要研究終點(diǎn)：全因死亡率次要研究終點(diǎn)：死亡/嚴(yán)重心衰/再次梗死/卒中p=0.008事件發(fā)生百分比(%)p=0.002第二十八頁，共三十七頁。AIREX研究〔AIRE延長研究〕：

雷米普利長期(chángqī)治療顯著降低急性心肌梗死后伴心衰患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)36%隨訪所有(suǒyǒu)參與AIRE研究的英國患者共603人平均隨訪時(shí)間59個(gè)月〔最短隨訪時(shí)間42個(gè)月〕Lancet1997;349:1493–97.第二十九頁，共三十七頁?？箘用}(dòngmài)粥樣硬化蘇云明等.血管緊張(jǐnzhāng)素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥理作用的研究進(jìn)展,中國藥師,2005,8(11):950-952.ACEI也通過抑制血管緊張素-內(nèi)皮素導(dǎo)致的血管收縮(shōusuō)反響，減少血管痙攣，起到穩(wěn)定斑塊的作用。ACEI抑制緩激肽降解，通過內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO和PgI2，有效發(fā)揮擴(kuò)血管作用，同時(shí)NO有助于內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，抑制血小板的聚集和黏附及平滑肌細(xì)胞的有絲分裂，可抑制增殖性動脈粥樣硬化斑塊的形成。第三十頁，共三十七頁。編輯課件卡托普利可逆轉(zhuǎn)高血壓患者(huànzhě)頸動脈粥樣硬化研究結(jié)果研究結(jié)論研究方法將70例經(jīng)彩色多普勒超聲證實(shí)有頸動脈粥樣硬化(yìnghuà)的高血壓患者隨機(jī)均分為治療組和對照組治療組35例在對照組常規(guī)治療根底上服用卡托普利12.5mgtid治療6個(gè)月及12個(gè)月經(jīng)彩色多普勒超聲測定頸動脈內(nèi)膜中膜厚度(IMT)、斑塊病變類型、血管內(nèi)徑及血流參數(shù)，并與治療前比照。治療組治療后IMT降低，血管內(nèi)徑增加，且隨療程延長效果(xiàoguǒ)更明顯，而對照組卻無相應(yīng)變化?？ㄍ衅绽蓽p輕血管IMT，改善血管的順應(yīng)性，降低血管阻力，改善頸動脈血流，隨著治療時(shí)間延長其效應(yīng)更為顯著董曉雁等.臨床心血管兵雜志,2006,22(5):291-294.第三十一頁，共三十七頁。編輯課件SECURE研究〔HOPE的亞組研究〕：

雷米普利有效延緩心血管高危(ɡāowēi)患者的動脈粥樣硬化進(jìn)展Circulation.2001Feb20;103(7):919-25.平均(píngjūn)最大IMT斜率〔mm/年〕P=0.028主要終點(diǎn)指標(biāo)：平均最大內(nèi)膜中層(zhōngcéng)厚度對時(shí)間〔IMT〕的斜率次要終點(diǎn)指標(biāo)：單個(gè)最大內(nèi)膜中層厚度對時(shí)間〔IMT〕的斜率通過量化的頸動脈內(nèi)超聲評估雷米普利能否減少高危患者動脈粥樣硬化性疾病的進(jìn)展(n=227)(n=232)(n=234)第三十二頁，共三十七頁。雷米普利循證證據(jù)(zhèngjù)不斷累積AIRE：雷米普利顯著降低(jiàngdī)心?；颊咚劳雎蔬_(dá)27%〔P=0.002〕CARE：雷米普利強(qiáng)效降壓(jiànɡyā)，顯著降低收縮壓達(dá)21mmHg〔P<0.0001)AIREX：雷米普利長期治療顯著降低急性心梗后伴心衰患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)36%(p=0.002)REIN：使用雷米普利治療慢性腎功能不全的患者有良好的腎臟保護(hù)作用HOPECHINA：雷米普利可平安用于有心血管疾病的中國患者。患者能耐受目標(biāo)劑量(10mg／d)的降壓治療，以獲得有效的治療效果HOPE：