國產(chǎn)體外診斷原料行業(yè)專題研究-國產(chǎn)體外診斷原料行業(yè)冉冉升起

國產(chǎn)體外診斷原料行業(yè)專題研究：國產(chǎn)體外診斷原料行業(yè)冉冉升起體外診斷原料，細水長流的市場上游核心原料很大程度上決定了體外診斷試劑的質(zhì)量。體外診斷是指在人體之外，通過對人體樣本(血液、體液、組織等)進行檢測而獲取臨床診斷信息，進而判斷疾病或機體功能的產(chǎn)品和服務(wù)。體外診斷產(chǎn)品主要由診斷設(shè)備（儀器）和診斷試劑構(gòu)成，其中診斷試劑在檢測中扮演著至關(guān)重要的角色，而試劑性能是否優(yōu)質(zhì)，原料起到了決定性的重要作用，研究表明，50%以上的試劑質(zhì)量問題是由原料導致。1.體外診斷，原料為“芯”1.1體外診斷原料的構(gòu)成品類繁雜，抗原/抗體/診斷酶占據(jù)主要市場份額。體外診斷廣義的原材料包括儀器上游的核心元部件和試劑上游的生物活性/非生物活性材料。狹義的診斷試劑原料一般僅指生化、免疫或分子診斷試劑的反應(yīng)體系原料，包括核心反應(yīng)體系、信號體系載體，以及反應(yīng)環(huán)境等，每一大類下又包含若干細分子類，品種十分復雜多樣。其中，核心反應(yīng)體系原料如診斷酶、引物、抗原、抗體等，是體外診斷試劑產(chǎn)業(yè)上游最重要的戰(zhàn)略節(jié)點，其質(zhì)量是決定體外診斷試劑質(zhì)量的最重要因素。信號體系如膠體金、酶底物系統(tǒng)、發(fā)光物質(zhì)等是將不可見的生物反應(yīng)過程和結(jié)果變成可視、可讀的結(jié)果的實現(xiàn)環(huán)節(jié)。反應(yīng)體系載體如NC膜、酶標板、磁珠等提供了生物化學反應(yīng)發(fā)生的場所，并因各種材料的迥異性能，使得診斷試劑具有快速、高通量、均相等豐富特性。反應(yīng)環(huán)境是由各種生物活性材料和精細化學原料，包括牛血清白蛋白、阻斷劑、氯化鈉、碳酸鈉和各種氨基酸以及有機酸等調(diào)配而成的體外診斷試劑緩沖溶液，為試劑的反應(yīng)排除干擾、為儲存提供了穩(wěn)定性，保障反應(yīng)得以順利進行。按照體外診斷方法學分類，超過60%的體外診斷方法學涉及抗原、抗體和診斷酶等關(guān)鍵性生物原料。品類繁雜，抗原/抗體/診斷酶占據(jù)主要市場份額。由于大多數(shù)診斷試驗以抗原-抗體反應(yīng)以及酶促反應(yīng)為基礎(chǔ)，因此抗原/抗體/診斷酶占據(jù)了77%的原料市場份額，其中抗原/抗體類占比最大。1.2核心反應(yīng)體系的構(gòu)成核心反應(yīng)體系是體外診斷試劑產(chǎn)業(yè)上游最重要的戰(zhàn)略節(jié)點，其質(zhì)量是決定體外診斷試劑質(zhì)量的最重要因素。核心反應(yīng)體系主要包括了抗原、抗體和診斷酶。1）在疾病診斷領(lǐng)域，抗體是體外診斷試劑的核心原料?？贵w，也叫免疫球蛋白

（immunoglobulin），是一種能特異性結(jié)合抗原的糖蛋白，主要應(yīng)用于免疫反應(yīng)包括酶聯(lián)免疫分析、化學發(fā)光免疫分析、膠體金側(cè)向?qū)游?、熒光免疫?cè)向?qū)游龅取?）抗原（antigen，縮寫Ag）指能夠刺激機體產(chǎn)生（特異性）免疫應(yīng)答，并能與免疫應(yīng)答產(chǎn)物抗體和致敏淋巴細胞在體外結(jié)合，發(fā)生免疫效應(yīng)（特異性反應(yīng)）的物質(zhì)。3）酶是體外診斷工業(yè)的重要原料，是臨床化學和分子診斷的核心原料，也是免疫診斷中酶-底物信號體系中不可或缺的成分。酶是生物催化劑，是由組織細胞合成的、具有生物催化功能的蛋白質(zhì)（少數(shù)是核酸），對化學反應(yīng)有強的催化性，對底物有極高的選擇性（包括對底物的種類，底物的區(qū)域，位點和立體的選擇性），一種酶只能夠催化一種底物的反應(yīng)。1.3核心反應(yīng)體系的制備技術(shù)與工藝核心反應(yīng)體系的抗原、抗體和診斷酶的開發(fā)與制備所涉及的環(huán)節(jié)較多，每一個環(huán)節(jié)都會影響到開發(fā)效率，以及最終蛋白質(zhì)的性能；同時，體外診斷試劑原料涉及的抗原、抗體和診斷酶種類較多，每種原料適用的技術(shù)方案有所區(qū)別，即在每個環(huán)節(jié)中需要使用多種技術(shù)。因此，只有掌握了各個環(huán)節(jié)中的相關(guān)技術(shù)，才能夠保證高效率的產(chǎn)品開發(fā)過程，以及保證產(chǎn)品質(zhì)量。以菲鵬生物為例，公司是行業(yè)內(nèi)少數(shù)具備能力構(gòu)建起上述完整的原料底層技術(shù)平臺，集成多類平臺性和工程性技術(shù)，且具有長期豐富的開發(fā)驗證經(jīng)驗的體外診斷原料供應(yīng)商?？贵w在體外診斷領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展，目前主要應(yīng)用的抗體以鼠、羊和兔子等動物來源的單克隆抗體和多克隆抗體為主。除了完整的抗體蛋白之外，抗體的功能性片段也被廣泛應(yīng)用于疾病檢測領(lǐng)域，嵌合抗體（人源化）、基因工程重組抗體將會成為抗體發(fā)展的主要趨勢?？贵w制備技術(shù)歷經(jīng)了三代發(fā)展。其中以抗原免疫高等脊椎動物制備的多克隆抗體，稱為第一代抗體；通過雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)的只針對某一特定抗原決定簇的單克隆抗體，稱為第二代抗體；應(yīng)用重組DNA技術(shù)或是基因突變的方法改造某種抗體的編碼序列，即第三代抗體。1）多克隆抗體制備技術(shù)多克隆抗體的基本原理是將抗原經(jīng)各種途徑免疫動物，因抗原性物質(zhì)具有多種抗原決定簇，故可刺激產(chǎn)生多種抗體形成細胞克隆，合成和分泌抗各種決定簇抗體到血清或體液中，故在其血清中實際上是含多種抗體的混合物，這種用體內(nèi)免疫法所獲得的免疫血清稱為多克隆抗體。2）雜交瘤抗體制備技術(shù)：目前比較成熟、成本較低，最為常用的方法之一，廣泛應(yīng)用于體外診斷原料制備領(lǐng)域。雜交瘤（hybridoma）抗體技術(shù)是在細胞融合技術(shù)的基礎(chǔ)上，將具有分泌特異性抗體能力的致敏B淋巴細胞和具有增殖能力的骨髓瘤細胞融合為B細胞雜交瘤。用具備這種特性的單個雜交瘤細胞培養(yǎng)成細胞群，可制備針對一種抗原表位的特異性抗體即單克隆抗體。3）基因工程重組抗體技術(shù)基因工程重組抗體技術(shù)，通過獲得抗體的基因序列，構(gòu)建表達載體，并將其轉(zhuǎn)入表達宿主中（酵母、哺乳動物等）。多克隆制備技術(shù)優(yōu)勢：多克隆抗體制備周期短、門檻低，可以識別同一抗原的多個表位，因此在免疫檢測中可以識別更多的抗原、靈敏度較高，也比較少受到抗原構(gòu)象變化的影響，在生化診斷領(lǐng)域應(yīng)用較多。單克隆制備技術(shù)優(yōu)勢：獲得穩(wěn)定傳代并且穩(wěn)定分泌抗體的單克隆細胞是雜交瘤抗體制備技術(shù)的關(guān)鍵，傳統(tǒng)的方式是通過有限稀釋法獲得單克隆細胞，該方法有周期長人力成本高的問題。通過流式細胞分選的方法可以直接獲得單克隆細胞，該方法能將周期從2-5周縮短到1周，且陽性細胞克隆效率提高16倍以上。基因工程重組抗體技術(shù)：克服了雜交瘤抗體技術(shù)批間差大、不穩(wěn)定等缺點，并且在時間、成本等方面具有優(yōu)勢，可以規(guī)避鼠單抗引發(fā)的人體免疫反應(yīng)，并且利用這種方式在體外生產(chǎn)特定種類的抗體，超出了免疫系統(tǒng)的限制，易于量產(chǎn)。抗原主要分為天然抗原、重組抗原、合成抗原等。天然抗原可取自動物組織、微生物培養(yǎng)物等，需經(jīng)提取純化才能使用；重組抗原是抗原基因在質(zhì)粒體中表達的蛋白質(zhì)抗原，多以大腸桿菌或酵母菌為質(zhì)粒體；合成多肽抗原是根據(jù)蛋白質(zhì)抗原分子的某一抗原決定簇的氨基酸序列人工合成的多肽片段。天然抗原制備技術(shù)主要包括了材料的選擇和預處理，細胞粉碎、提取、純化以及濃縮或干燥。重組抗原的制備主要包含了目的蛋白設(shè)計、重組抗體、轉(zhuǎn)染/轉(zhuǎn)化、表達、純化鑒定（表征分析、檢測和篩選）。多肽抗原的制備主要包括設(shè)計、合成和偶聯(lián)。一般體外診斷生產(chǎn)商需要采購大量的診斷酶作為原料，由于生物體內(nèi)酶的含量低，不能適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的需要，酶的生產(chǎn)廠家很多采用微生物的發(fā)酵來制取，在適宜的條件下，選育出所需要的菌種，讓其進行繁殖，通過發(fā)酵工藝獲得大量的酶。目前應(yīng)用于診斷的酶多達100多種，醫(yī)院檢驗科應(yīng)用量最大的是常規(guī)生化檢驗，比如大生化四項包括肝功能、腎功能、心肌酶和血脂。1.4體外診斷原料公司往往“小而美”高度競爭，市場分散。原料品類跨度大，且涉及疾病領(lǐng)域廣，因此原料起家的公司往往只能專精于其中幾個細分類別，導致行業(yè)高度分散，市場集中度低。原料是體外診斷產(chǎn)業(yè)鏈的核心利潤環(huán)節(jié)，是上游重要的戰(zhàn)略節(jié)點。原料篩選是診斷試劑開發(fā)的關(guān)鍵步驟，其質(zhì)量決定試劑性能上限。IVD原料行業(yè)具備如下特點：小市場。2019年中國IVD上游市場規(guī)模約200億元，其中核心原料市場約83億元，約為中游市場規(guī)模的1/10。相比于行業(yè)中下游千億元的規(guī)模，市場空間相對有限。高毛利。以抗原、抗體、酶等為代表的核心原料的毛利率高達90%左右的水平。弱監(jiān)管。與行業(yè)中下游公司受到醫(yī)療器械等法規(guī)的監(jiān)管不同，上游原料行業(yè)暫時缺乏明確的法規(guī)監(jiān)管。參與者多樣化。涉及IVD原料業(yè)務(wù)的公司可大致分為3類：第一類是聚焦原料領(lǐng)域的上游供應(yīng)商，以海肽（邁瑞醫(yī)療）和菲鵬生物為代表，特點是明確上游定位，不參與終端試劑產(chǎn)品的競爭。第二類是行業(yè)中游的IVD試劑供應(yīng)商，以羅氏診斷和邁瑞醫(yī)療為代表，特點是為了保障終端試劑的質(zhì)量和供應(yīng)鏈安全，以自建或并購方式向上游縱向延伸，獲得原料開發(fā)能力，原料自用或外銷。第三類是其他相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域供應(yīng)商，以諾唯贊為代表，此類公司的特點是掌握關(guān)鍵技術(shù)，通過橫向拓寬生物試劑/材料的應(yīng)用場景進入IVD原料領(lǐng)域。2.品種積累集腋成裘，公司成長平流緩進作為原料的供應(yīng)商，唯有長期、專注地致力于疾病及原料的研究，方能開發(fā)出優(yōu)質(zhì)的原料。這也是為何全球諸多原料公司“十年磨一劍”也無非精通其中一個領(lǐng)域。比如HyTest主攻單抗，是全球領(lǐng)先的免疫檢測試劑核心原料—抗原、抗體供應(yīng)商；MBC和IIC專做多抗；Genzyme以酶為業(yè)；Millipore因膜聞名；BioVentix的Vd，Microbix的ToRCH抗原等。缺乏爆品，數(shù)量制勝。原料市場空間有限，疊加原料品類的高度分散性，導致單一品種市場空間小，因此原料公司無法像藥品公司一樣靠銷售重磅產(chǎn)品實現(xiàn)業(yè)績放量，大公司往往依靠覆蓋產(chǎn)品數(shù)量的積累來獲得收入增長，小公司則依靠特色產(chǎn)品立足?？傮w而言，原料公司的成長歷程往往缺乏爆發(fā)性，而注重積累性。從海內(nèi)外原料公司產(chǎn)品數(shù)量來看，國內(nèi)原料企業(yè)與海外公司差距較大。而造成較大差距的背后原因是體外診斷原料的跨度較大，涉及抗原、抗體、診斷酶、底物、膜等；而且體外診斷涉及的疾病譜廣泛，心血管、傳染病、腫瘤、激素類等等，每一類疾病均是獨立的學科，作為原料的供應(yīng)商，唯有長期、專注的致力于疾病及原料的研究，方能開發(fā)出優(yōu)質(zhì)的原料。為了滿足客戶更全面的需求以及打開自身成長的天花板，頻繁的并購也造就了部分“巨無霸”公司。比如默克、BBISolution、賽默飛世爾、Meridian等。新冠疊加集采，進口替代的窗口有望打開1.新冠重塑市場格局，國產(chǎn)IVD原料乘風而起國內(nèi)體外診斷原料市場起步晚，高度依賴進口，細分領(lǐng)域發(fā)展不均衡。從起步時間來看，國內(nèi)原料企業(yè)起步于1990s，滯后國內(nèi)IVD試劑企業(yè)10年；從發(fā)展現(xiàn)狀來看，國內(nèi)原料企業(yè)在質(zhì)量控制和規(guī)?；a(chǎn)等產(chǎn)業(yè)化技術(shù)方面落后歐美10-15年，自主創(chuàng)新能力不足，尚處于跟隨模仿開發(fā)階段，國產(chǎn)滲透率低于15%，僅在抗原/抗體領(lǐng)域與國外差距較小，其他領(lǐng)域均由進口品牌主導。質(zhì)量、注冊和成本因素導致中游IVD企業(yè)替換國產(chǎn)原料的意愿不強，進口替代道阻且長。國產(chǎn)替代的阻力在于：1）質(zhì)量一致性。國產(chǎn)原料實現(xiàn)進口替代首先需要滿足質(zhì)量可對標進口品牌的前提條件，而國產(chǎn)品牌在提升原料質(zhì)量方面還存在很大進步空間，比如批間差異控制、應(yīng)用場景抗逆性、研發(fā)樣品和生產(chǎn)樣品一致性等。2）原料變更注冊。從法規(guī)層面來看，現(xiàn)有法規(guī)要求若試劑生產(chǎn)廠家變更主要原料供應(yīng)商需要進行變更注冊申請，由于申請程序復雜耗時，影響診斷試劑的銷售，因此對于已經(jīng)完成研發(fā)工作的試劑，企業(yè)更換國產(chǎn)原料的動力不足。3）企業(yè)成本壓力不高。診斷試劑毛利率高達60-80%，成本占比偏低，相比于價格，企業(yè)更在意原料質(zhì)量。新冠爆發(fā)創(chuàng)造空前的檢測需求，IVD原料公司崛起。核酸檢測用的蛋白酶K，抗原/抗體檢測用的新冠病毒蛋白，反應(yīng)載體NC膜等需求暴漲，供應(yīng)短缺，成為了“重磅產(chǎn)品”。部分原料公司反應(yīng)迅速、抓住機遇，短期業(yè)績成倍增長：菲鵬生物和諾唯贊超越國外老牌原料公司BBISolutions、海肽，市場格局短期重新洗牌。新冠打開上游原料國產(chǎn)替代的窗口期。一方面，進口原料斷供，中游IVD企業(yè)不得不考慮國產(chǎn)原料，原料公司加速切入國產(chǎn)供應(yīng)鏈體系，有望提升國產(chǎn)品牌的市場認知度，加速市場導入。另一方面，國內(nèi)企業(yè)意識到供應(yīng)鏈安全的重要性，主動加強上游原料布局：

1）布局IVD原料業(yè)務(wù)的公司受到資本市場關(guān)注；2）中游IVD企業(yè)強化上游原料的布局，促進產(chǎn)業(yè)鏈融合：21年9月邁瑞以5.32億歐元收購國外老牌原料供應(yīng)商海肽

（HyTest）。疫情防控常態(tài)化，檢測需求持續(xù)。從目前疫情防控來看，國內(nèi)防控得力，區(qū)域性反彈偶發(fā)；國外防控力度不一，傳染性更強的變異毒株陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。全球檢疫政策仍將存在，因此以核酸為主的檢測需求仍將持續(xù)。綜合來看，上游原料企業(yè)受益于新冠疫情帶來的巨大需求短期爆發(fā)式增長，一定程度上改變了市場格局，但未來隨著疫情消退可能存在回落風險。長期來看，新冠疫情推動IVD企業(yè)及其他相關(guān)領(lǐng)域公司布局IVD原料業(yè)務(wù)，有望加速國產(chǎn)替代進程。2.國內(nèi)IVD集采或?qū)⑻嵘齀VD原料國產(chǎn)化程度國采回顧：從藥品拓展至耗材，體外診斷領(lǐng)域集采大幕也徐徐拉開。自2018年底開展

“4+7”集采試點以來，國家已經(jīng)組織了5批藥品集采、2批高值醫(yī)用耗材集采。從覆蓋范圍來看，臨床用量大、采購金額高、通過一致性評價的藥品以及同質(zhì)化水平較高的醫(yī)用耗材優(yōu)先納入，覆蓋面有序擴大。2021年8月，安徽省臨床檢驗試劑集采談判揭開了IVD領(lǐng)域集采序幕。此前已有山西、四川、安徽、陜西、海南、內(nèi)蒙、甘肅7省組織過診斷試劑領(lǐng)域的掛網(wǎng)聯(lián)采，建立價格透明機制；而本次安徽省集采談判，