從指南變遷解讀他汀類在缺血性卒中預(yù)防中的地位2

（優(yōu)選）從指南變遷解讀他汀類在缺血性卒中預(yù)防中的地位當(dāng)前第1頁\共有45頁\編于星期二\23點指南——循證醫(yī)學(xué)頂端的證據(jù)指南是循證醫(yī)學(xué)中級別最高、對臨床指導(dǎo)意義最大的證據(jù)。體外研究動物研究想法，社論，觀點連續(xù)個案報導(dǎo)個案報導(dǎo)病例對照研究隊列研究隨機雙盲臨床研究隨機雙盲臨床研究系統(tǒng)回顧、薈萃分析、指南

原意是指向南方，引申為指導(dǎo)等含義。

比喻辨別正確發(fā)展方向的依據(jù)。當(dāng)前第2頁\共有45頁\編于星期二\23點指南是指導(dǎo)臨床實踐的最權(quán)威工具

-----從循證證據(jù)到指南指南醫(yī)療決策臨床實踐基礎(chǔ)和臨床研究指南≠實踐當(dāng)前第3頁\共有45頁\編于星期二\23點卒中領(lǐng)域：2010全球最有影響的十大研究進(jìn)展之一全球最成功的卒中醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)項目“跟著指南走-卒中”項目----2003年

GetWithTheGuideline（GWTG）-StrokeCircCardiovascQualOutcomes.2010;3:291-302該項目旨在縮短臨床實踐與指南間的差距。目前已有超過1400家醫(yī)院參與，收集超過百萬的卒中和TIA患者的數(shù)據(jù)。當(dāng)前第4頁\共有45頁\編于星期二\23點參與的醫(yī)院和患者時間2003-2009年，歷時7年遍布美國每一個州，1392家醫(yī)院參與，占美國醫(yī)院總數(shù)的39.5%納入超過100萬例患者缺血性卒中占60.2%，TIA占22.8%分布依次為：南部（n=500），東北部（n=346），中西部（n=325），西部（n=252）CircCardiovascQualOutcomes.2010;3:291-302當(dāng)前第5頁\共有45頁\編于星期二\23點GetWithTheGuidelineCircCardiovascQualOutcomes,2010,3(3):291-302.Circulation,2010,121(7):879-891.關(guān)鍵績效指標(biāo)（%）所有P＜0.0001患者預(yù)后當(dāng)前第6頁\共有45頁\編于星期二\23點循證推動指南更新，指南不斷提高他汀地位雙擊此處添加文字內(nèi)容HPS及亞組分析2006AHA/ASA卒中指南當(dāng)前第7頁\共有45頁\編于星期二\23點既往他汀研究入選患者有腦卒中史者極少試驗患者數(shù)(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.7PPP?19,768553?2.8HPS20,5363,28015.7*有腦血管病史的患者?來自CARE、LIPID和WOSCOPS的總數(shù)據(jù)?由百分比計算得出TIA：短暫性腦缺血發(fā)作；PPP：普伐他汀研究綜合分析TNT：LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:ByingtonRPetal.Circulation.2001;103:387-392;HPS:HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.當(dāng)前第8頁\共有45頁\編于星期二\23點HPS回顧性亞組分析：辛伐他汀用于卒中患者未能預(yù)防卒中再發(fā)卒中其他事件有腦血管病史

n=3,280無腦血管病史

n=17,2563020100主要血管事件風(fēng)險百分比(%)辛伐他汀辛伐他汀安慰劑安慰劑未降低卒中再發(fā)HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.當(dāng)前第9頁\共有45頁\編于星期二\23點2006年指南：他汀治療依附于冠心病，

將卒中合并CHD人群使用他汀列為首條推薦Stroke2006;37;577-6172006ASA卒中二級預(yù)防指南的首條推薦：合并膽固醇升高、冠心病或有動脈粥樣硬化病因證據(jù)的缺血性卒中或TIA患者，應(yīng)依據(jù)NCEPATPIII指南進(jìn)行生活方式改變、飲食調(diào)整和藥物治療當(dāng)前第10頁\共有45頁\編于星期二\23點循證推動指南更新，指南不斷提高他汀地位雙擊此處添加文字內(nèi)容HPS及亞組分析2006AHA/ASA卒中指南2008AHA/ASA卒中指南2008ESO卒中指南2011ESC/EAS血脂指南SPARCL及亞組分析2006AHA/ASA卒中指南當(dāng)前第11頁\共有45頁\編于星期二\23點立普妥80mg/天安慰劑540個主要終點事件平均隨訪5年入選患者(n=4732)全球200多個中心6個月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA（除外心源性）無CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dlSPARCL研究：首次專門針對

卒中/TIA無冠心病人群，評估他汀療效雙盲階段主要終點：致死或非致死卒中TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395當(dāng)前第12頁\共有45頁\編于星期二\23點立普妥組LDL-C：132.7→72.9mg/dl，

顯著降低卒中再發(fā)和其他心血管事件AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.16%P=0.0323%P<0.00135%P=0.003心腦血管事件風(fēng)險降低（%）卒中缺血性卒中/TIA主要冠脈事件當(dāng)前第13頁\共有45頁\編于星期二\23點SPARCL-卒中亞型分析：立普妥一致性降低各缺血性卒中亞型的再發(fā)卒中風(fēng)險AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中大血管亞組TIA亞組小血管亞組不明原因組16％30％19％15％13％HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)各卒中亞型再發(fā)卒中風(fēng)險的變化HR:0.84(0.71,0.99)當(dāng)前第14頁\共有45頁\編于星期二\23點SPARCL研究使他汀防治卒中不再依附冠心病SPARCL是第一個，也是目前唯一的專門針對卒中二級預(yù)防患者進(jìn)行的他汀類藥物研究，是他汀防治卒中的里程碑SPARCL研究中他汀治療的獲益是在積極降壓/抗血小板治療基礎(chǔ)上獲得的SPARCL提示我們應(yīng)該更加重視他汀在卒中二級預(yù)防中的使用，不要再像以往那樣總是跟著心內(nèi)科的證據(jù)和指南當(dāng)前第15頁\共有45頁\編于星期二\23點ASA方案2008年歐洲缺血性卒中管理指南、2010年中國缺血性卒中防治指南、2011年美國心臟學(xué)會（AHA）/美國卒中學(xué)會（ASA）缺血性卒中二級預(yù)防指南等多項指南均指出：抗血小板+他汀+降壓（ASA治療方案）是卒中二級預(yù)防的基石，推薦所有動脈粥樣硬化性卒中患者均應(yīng)接受ASA治療方案。

當(dāng)前第16頁\共有45頁\編于星期二\23點基于SPARCL研究，2008AHA/ASA推薦：

所有動脈粥樣硬化性卒中或TIA患者應(yīng)積極他汀治療卒中合并冠心病或癥狀性動脈粥樣硬化病的患者，他汀降LDL-C的目標(biāo)值為<100mg/dl，對合并多種危險因素的極高?；颊週DL-C<70mg/dl?；赟PARCL研究的證據(jù)，對于動脈粥樣硬化性卒中或TIA的患者，即使無冠心病病史，也推薦強化降脂治療，以降低卒中和心血管事件風(fēng)險。AdamsRJ,etal.Stroke.

2008

May;39(5):1647-52.

2006AHA/ASA2008AHA/ASA當(dāng)前第17頁\共有45頁\編于星期二\23點基于SPARCL研究,2008ESO和2011ESC/EAS指南

均強調(diào)：非心源性缺血性卒中推薦使用他汀2008ESO卒中防治指南2011ESC/EAS血脂指南非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀CerebrovascDis2008;25:457–507EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–1818I,A當(dāng)前第18頁\共有45頁\編于星期二\23點循證推動指南更新，指南不斷提高他汀地位雙擊此處添加文字內(nèi)容SPARCL及亞組研究HPS及亞組分析2008AHA/ASA卒中指南2011AHA/ASA卒中指南2006AHA/ASA卒中指南2008AHA/ASA卒中指南2008ESO卒中指南2011ESC/EAS血脂指南SPARCL及亞組分析2006AHA/ASA卒中指南當(dāng)前第19頁\共有45頁\編于星期二\23點SPARCL-LDL-C亞組：

LDL-C降幅≥50%進(jìn)一步降低卒中風(fēng)險卒中HR(95%CI)**P值全部卒中LDL-C沒有變化*(作為參考值)下降幅度<50%下降幅度50%1.000.89(0.73,1.08)0.69(0.55,0.87)

0.220.002缺血性卒中LDL-C沒變化*(作為參考值)降低幅度<50%降低幅度50%1.000.90(0.73,1.12)0.67(0.52,0.86)

0.340.002LDL-C降幅<50%組未顯著獲益，可能與該組數(shù)據(jù)更多來自安慰劑組患者有關(guān)（該組8735個測量數(shù)據(jù)來自立普妥組，12959個測量數(shù)據(jù)來自安慰劑）Stroke.2007;38:3198-3204*自基線變化百分比；**對性別和基線年齡進(jìn)行校正后，用Cox模型計算風(fēng)險的百分比變化支持缺血性卒中患者強化他汀治療當(dāng)前第20頁\共有45頁\編于星期二\23點LDL-C降至<70mg/dlvs≥100mg/dl

卒中再發(fā)風(fēng)險顯著降低28%卒中事件數(shù)危險比率HR(95CI)P值≥2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8-2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.27)0.9076<1.8mmol/L(<70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018Stroke2007;38:3198-3204不同LDL-C水平的卒中風(fēng)險比率當(dāng)前第21頁\共有45頁\編于星期二\23點結(jié)論:LDL-C降低≥50%，獲益更多AscomparedwithhavingnochangeoranincreaseinLDL-C,achievinga50%loweringwasassociatedwithagreaterreductionintheriskofstrokeandmajorcoronaryeventswithnoincreaseinbrainhemorrhages.與LDL-C無變化或降幅<50%相比，LDL-C降幅≥50%，能更大幅度降低卒中和主要心血管事件的風(fēng)險，同時不增加出血性卒中風(fēng)險.Stroke2007;38:3198-3204當(dāng)前第22頁\共有45頁\編于星期二\23點SPARCL研究小結(jié)2006年認(rèn)為：合并冠心病、有癥狀的動脈硬化的卒中，他汀可預(yù)防心腦血管疾病復(fù)發(fā)。非心源性卒中或TIA他汀二級預(yù)防有效。強化降脂可使卒中總體風(fēng)險下降16%。LDL≤70mg/dl，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險下降28%。LDL下降50%以上卒中預(yù)防效果更好。SPARCL研究中他汀治療的獲益是在積極降壓/抗血小板治療基礎(chǔ)上獲得的。當(dāng)前第23頁\共有45頁\編于星期二\23點2010薈萃分析進(jìn)一步支持SPARCL研究結(jié)果：

強化他汀治療進(jìn)一步降低缺血性卒中風(fēng)險入選5項強化他汀治療研究，n＝39612，平均隨訪5.1年主要終點：主要血管事件定義為所有主要冠脈事件、冠脈血管重建或卒中事件（%）RR（CI）LDL-C每降低1mmol/L他汀強化組他汀標(biāo)準(zhǔn)組他汀強化vs.標(biāo)準(zhǔn)(5項研究：LDL-C降低1mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.69(0.50-0.95)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.39(0.57-3.39)無法分型63(0.1%)80(0.1%)0.63(0.24-1.66)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.74(0.59-0.92)P=0.0070.50.7511.251.5Lancet.2010November13;376(9753):1670–168131%26%LDL-C每降低1mmol/L:缺血性卒中風(fēng)險降低31%，總卒中風(fēng)險降低26%當(dāng)前第24頁\共有45頁\編于星期二\23點基于SPARCL及亞組分析，2011AHA/ASA指南對動脈粥樣硬化性卒中的他汀治療強調(diào)了強化對無已知CHD的動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者，為達(dá)到最佳療效，合適的靶目標(biāo)是LDL-C下降≥50%或LDL-C<70mg/dL（Ⅱa,B）FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00首次提出LDL-C降幅≥50%概念推薦使用具有強化降脂效果的他汀有動脈粥樣硬化證據(jù)、LDL-C>100mg/dL、無已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有強化降脂作用的他汀

（I，B）當(dāng)前第25頁\共有45頁\編于星期二\23點立普妥：強化降脂，降低LDL-C幅度高達(dá)60%數(shù)據(jù)來自各類常用他汀說明書：他汀隨劑量增加，降低LDL-c幅度增加立普妥中國說明書辛伐他汀中國說明書瑞舒伐他汀中國說明書當(dāng)前第26頁\共有45頁\編于星期二\23點164項RCT研究的薈萃分析顯示：立普妥具有強化降脂作用1020408010204080102040801020408010204080mgBMJ2003:326;1－7不同劑量他汀LDL-C降低幅度降幅>40%降幅>50%當(dāng)前第27頁\共有45頁\編于星期二\23點循證推動指南更新，指南不斷提高他汀地位雙擊此處添加文字內(nèi)容2007《Neurology》RCTSPARCL及亞組研究SPARCL及亞組分析2008AHA/ASA

卒中指南2011AHA/ASA卒中指南2011AHA/ASA卒中指南2013AHA/ASA卒中指南2006AHA/ASA卒中指南2008AHA/ASA卒中指南2008ESO卒中指南2011ESC/EAS血脂指南2006AHA/ASA卒中指南SPARCL及亞組分析當(dāng)前第28頁\共有45頁\編于星期二\23點他汀新推薦的證據(jù)來源：2007Neurology

他汀治療顯著改善急性缺血性卒中患者功能預(yù)后

干預(yù)組：89例急性缺血性卒中發(fā)作前接受他汀治療的患者隨機分為兩組，一組在卒中發(fā)作時立即給予立普妥20mg/d，一組在卒中發(fā)作后3天內(nèi)停用他汀

主要終點：評估卒中后90天的死亡和功能殘疾（使用mRS量表）

次要終點：

神經(jīng)功能缺損(Earlyneurologicdeterioration,END)及第4～7天梗死灶體積215例IS患者（卒中發(fā)作24Hr內(nèi)入院治療）研究設(shè)計：入院立即啟動立普妥20mg/dN=43入院后3天內(nèi)停用他汀N=46隨機分組對照組N=126入院前未使用他汀的患者干預(yù)組N=89入院前使用他汀的患者Neurology.2007;69:904–910.當(dāng)前第29頁\共有45頁\編于星期二\23點2007Neurology:

急性缺血性卒中患者應(yīng)用他汀治療，顯著改善患者功能預(yù)后

主要終點：

卒中急性期立即啟動立普妥20mg/d治療，顯著改善患者神經(jīng)功能評分(mRS評分<2患者比例顯著高于未使用他汀組，

停用他汀組不良預(yù)后風(fēng)險增加4.66倍)mRS評分>2的患者百分比P=0.043*mRS評分：0-完全無癥狀；1-有癥狀但無明顯功能障礙；2-輕度殘疾；3-中度殘疾；4-中重度殘疾助；5-重度殘疾校正OR4.6695%CI(1.46,14.91)Neurology.2007;69:904–910.當(dāng)前第30頁\共有45頁\編于星期二\23點2007Neurology:

急性缺血性卒中患者應(yīng)用他汀治療，顯著改善患者功能預(yù)后Neurology.2007;69:904–910.卒中急性期立即啟動立普妥20mg/d治療，顯著減小患者梗死灶體積（校正年齡等因素：立普妥組患者平均梗死灶體積減小37.63ml，P<0.001)卒中后第4-7天梗死灶體積（ml）對照組(未使用他汀)N=126停用他汀組N=46立普妥組N=43梗死灶體積中位數(shù)74ml梗死灶體積中位數(shù)26mlP=0.002200150100500250卒中早期神經(jīng)功能缺損發(fā)生率P<0.001OR8.6795%CI(3.05,24.63)

次要終點：

卒中急性期立即啟動立普妥20mg/d治療，顯著降低卒中患者早期神經(jīng)功能缺損（END）發(fā)生率(停用他汀組END發(fā)生率增加8.67倍)當(dāng)前第31頁\共有45頁\編于星期二\23點2007Neurology:

急性缺血性卒中患者應(yīng)用他汀治療，顯著改善患者功能預(yù)后研究結(jié)論與未使用他汀治療相比，卒中急性期立即啟動立普妥20mg/d治療能夠改善患者神經(jīng)功能缺損降低卒中患者早期神經(jīng)功能缺損（END）發(fā)生率縮小患者梗死灶體積Neurology.2007;69:904–910.當(dāng)前第32頁\共有45頁\編于星期二\23點立普妥證據(jù)：再次推進(jìn)指南更新

ASA急性卒中指南新推薦：他汀改善神經(jīng)功能預(yù)后Stroke.2013;44(3):870-947.

缺血性卒中發(fā)病時已服用他汀治療的患者，在急性期繼續(xù)他汀治療是合理的(IIa類推薦，B級證據(jù))(新推薦)當(dāng)前第33頁\共有45頁\編于星期二\23點他汀除改善急性缺血性卒中患者神經(jīng)功能缺損外，還可提高卒中患者生存率。當(dāng)前第34頁\共有45頁\編于星期二\23點卒中患者住院期間早期使用他汀類藥物

提高卒中后生存（遠(yuǎn)期）FlintAC,etal.Stroke2012;43:147-154.2000-2007年間，在北加州凱撒醫(yī)療中心17家醫(yī)院，納入12689例接受治療的缺血性卒中患者。當(dāng)前第35頁\共有45頁\編于星期二\23點缺血性卒中住院早期使用他汀，提高1年生存15%與在住院早期和在卒中發(fā)作前未使用他汀類藥物治療的卒中患者相比，住院早期使用者的卒中后第1年死亡率絕對值降低15%FlintAC,etal.Stroke2012;43:147-154.處于危險人數(shù)P<0.0010901802703600.50.60.70.80.91.0生存比例卒中后天數(shù)使用他汀未使用他汀使用他汀未使用他汀374989403050697528926493275861702650588515%當(dāng)前第36頁\共有45頁\編于星期二\23點卒中入院前未使用他汀者，入院后盡早他汀治療效果更好（Day1、day2、day3+）FlintAC,etal.Stroke2012;43:147-154.卒中入院前未使用他汀者，發(fā)病后開始使用他汀的時間0901802700.50.60.70.80.91.0360生存比例卒中后天數(shù)處于危險人數(shù)未使用他汀第1天開始59111785441315293845139236511342第2天開始77564858756640791446613未使用他汀第1天開始第2天開始第3+天開始第3+天開始453385346326355第1天第2天第3+天0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0死亡風(fēng)險率使用他汀的起始時間Cox回歸模型當(dāng)前第37頁\共有45頁\編于星期二\23點卒中入院前已使用他汀者，入院后盡早治療效果更好

（Day1、day2、day3+）FlintAC,etal.Stroke2012;43:147-154.0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0第1天第2天第3+天再次使用他汀的時間死亡風(fēng)險率Cox回歸模型卒中入院前已使用他汀者，發(fā)病后開始使用他汀的時間0901802700.50.60.70.80.91.0360生存比例卒中后天數(shù)處于危險人數(shù)第1天開始第2天開始4602602276222524020262311949第3+天開始5664694234042572120444停藥11380696671第1天開始第2天開始第3+天開始停藥組間差異：P<0.001當(dāng)前第38頁\共有45頁\編于星期二\23點缺血性卒中急性期啟動他汀治療早期啟動他汀治療的獲益當(dāng)前第39頁\共有45頁\編于星期二\23點2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新

提出他汀的神經(jīng)保護(hù)作用機制與多效性有關(guān)指南明確提出他汀在缺血性卒中急性期的神經(jīng)保護(hù)作用機制他汀除了降低LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）的作用外，還表現(xiàn)出（卒中）急性期神經(jīng)保護(hù)作用，這包括內(nèi)皮保護(hù)、改善腦血流和抗炎癥作用。Stroke.2013;44(3):870-947.

早期啟動他汀治療的獲益機制？當(dāng)前第40頁\共有45頁\編于星期二\23點他汀的多效性機制抗炎血清和斑塊中炎癥標(biāo)記物↓斑塊炎癥反應(yīng)和巨噬細(xì)胞聚集↓血清CRP水平↓其他：抗血栓形成血栓形成↓血小板活性標(biāo)記物↓改善腦血流腦血管舒縮反應(yīng)↑腦血流再灌注↑內(nèi)皮保護(hù)他汀多效性內(nèi)皮功能↑內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量↑血清NO濃度↑當(dāng)前第41頁\共有45頁\編于星期二\23點MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.HermannM,etal.AnalBioanalC