醫(yī)學專題-第三十七章-胰島素與口服降血糖藥

第三十七章

胰島素及其他降血糖藥第一頁，共五十二頁。編輯課件一、糖尿病血糖值（mmol/L）成人空腹正常值3.9-6.1糖尿病空腹≥7.0隨機血糖任何時間≥11.1二、糖尿病診斷(zhěnduàn)

WHO統(tǒng)計，全球(quánqiú)1.85億患者，2025年將達3.33億。典型癥狀(zhèngzhuàng)：多飲多尿消瘦→多食第二頁，共五十二頁。編輯課件

葡萄糖利用(lìyòng)減少

脂肪(zhīfáng)分解過多能量(néngliàng)不足多食高血糖糖尿高滲利尿多尿高滲昏迷脂肪酸分解↑酮體↑酮血癥酮尿酸中毒昏迷饑餓/發(fā)力

蛋白質(zhì)分解亢進消瘦脫水口渴感多飲胰島素減少或缺乏第三頁，共五十二頁。編輯課件三、糖尿病分型1.Ｉ型—胰島素依賴性糖尿病(IDDM)

占5.6%→胰島B細胞破壞→胰島素絕對(juéduì)缺乏→治療?2.Ⅱ型—非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)

90%以上→胰島素抵抗→胰島素相對缺乏→治療？第四頁，共五十二頁。編輯課件四、抗糖尿病藥物(yàowù)的分類

胰島素口服降血糖藥其他(qítā)新型降血糖藥

胰島細胞移植到IDDM患者肝內(nèi)微創(chuàng)減肥(jiǎnféi)手術(shù)根治—NIDDM

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）—NIDDM第五頁，共五十二頁。編輯課件豬－丙氨酸人－蘇氨酸A鏈21個氨基酸B鏈30個氨基酸1926年首次從動物(dòngwù)胰臟中提取到胰島素結(jié)晶1955年闡明胰島素序列的一級結(jié)構(gòu)：兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)；1965年9月17日中國首次（世界第一）人工合成了結(jié)晶牛胰島素；DNA重組技術(shù)人工合成一、歷史(lìshǐ)及來源第一節(jié)胰島素（Insulin)第六頁，共五十二頁。編輯課件二、體內(nèi)(tǐnèi)過程

Po易被酶破壞，ih代謝(dàixiè)快，t1/2為10min，但可維持數(shù)h肝腎消除（1）快/短效（2）慢/中長效第七頁，共五十二頁。編輯課件三、制劑(zhìjì)所有(suǒyǒu)中、長效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射。

分類藥物途徑作用時間（小時）給藥時間開始高峰維持速效正規(guī)胰島素IV立即0.52重癥/酮癥SC0.5-12-46-83-4次/d中效低精蛋白鋅胰SC2-48-1218-241-2次/d珠蛋白鋅胰SC2-46-1012-181-2次/d長效精蛋白鋅胰SC3-616-1824-36Qd甘精/地特胰SC2-42-424Qd高純純度>99%用過牛胰島素者改用高純后→胰島素抗體逐漸↓→胰島素需要量↓第八頁，共五十二頁。編輯課件三、制劑(zhìjì)

胰島素吸入劑大大緩解了長期反復注射帶來的痛苦，但也存在生物利用(lìyòng)度低及肺功能損傷等缺陷。2014年，MannKind公司生產(chǎn)的吸入式人胰島素Afrezza獲FDA批準上市(shàngshì)，用于成人I型或II型糖尿病。第九頁，共五十二頁。編輯課件（一）對代謝的影響（二）對鉀離子(lízǐ)轉(zhuǎn)運的影響（三）對心臟的影響激活(jīhuó)Na泵,促K+內(nèi)流，增高細胞內(nèi)K+濃度。加快心率，加強心肌收縮(shōusuō)力，減少腎血流量。四、藥理作用

第十頁，共五十二頁。編輯課件胰島素糖進入(jìnrù)細胞酵解氧化(yǎnghuà)糖原(tánɡyuán)合成糖原分解糖異生降糖合脂蛋脂肪合成分解蛋白質(zhì)合成分解不影響食物中糖吸收第十一頁，共五十二頁。編輯課件

與細胞膜上胰島素受體(InsR)結(jié)合發(fā)揮作用。InsR由α、β亞基組成。α亞基在胞外，含胰島素結(jié)合部位；β亞基為跨膜蛋白，胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶(TPK)。

胰島素與α亞基結(jié)合后引起β亞基自身磷酸化，進而激活β亞基上的TPK，導致其他細胞內(nèi)活性蛋白連續(xù)磷酸化反應，從而(cóngér)產(chǎn)生降血糖等生物效應。

五、作用(zuòyòng)機制第十二頁，共五十二頁。編輯課件細胞膜-S-S--S-S--S-S--S-S-P--PP--PATPADP蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)ATPADP蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)ββαα胰島素

胰島素受體的基本(jīběn)結(jié)構(gòu)及胰島素的作用機制TPKTPK生物(shēngwù)效應第十三頁，共五十二頁。編輯課件1)Ⅰ型

2)Ⅱ型：飲食控制或口服(kǒufú)降糖藥無效3)糖尿病并發(fā)癥：酮癥酸中毒非酮癥性高滲性昏迷(hūnmí)4)糖尿病應激：合并感染、消耗性疾病、妊娠(rènshēn)、手術(shù)及創(chuàng)傷等。

糾正高血糖/高滲酸中毒/補鉀，不易用大劑量胰島素，以免血糖↓過快，細胞外液水分向高滲細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移→加重腦水腫立即iv足量速效胰，糾水/電解質(zhì)紊亂1.糖尿病六、臨床應用第十四頁，共五十二頁。編輯課件2.細胞(xìbāo)內(nèi)缺鉀

GIK=胰島素+葡萄糖+氯化鉀，防治心肌梗死時細胞內(nèi)缺鉀。3.腎炎/肝炎/心衰危重病人輔助治療

能量合劑(héjì)=胰島素+ATP+CoA，提供能量，促進糖代謝，有助于病變器官功能的改善。第十五頁，共五十二頁。編輯課件1.低血糖

最常見(chánɡjiàn)治療：輕者-口服糖水重者-立即Iv50%葡萄糖注意鑒別：低血糖昏迷和酮癥酸中毒昏迷及非酮癥高滲性昏迷。七、不良反應

糖尿病史→自行中斷胰島素使用→血糖10.7--33.3→血酮水平(shuǐpíng)升高；

無糖尿病史→多伴有心肺腎功能障礙→血糖(xuètáng)高于33.3→酮體陰性第十六頁，共五十二頁。編輯課件2.過敏反應

輕微(qīngwēi)而短暫，偶見過敏性休克。

高純度胰島素或人胰島素代替。七、不良反應第十七頁，共五十二頁。編輯課件3.胰島素抵抗(dǐkàng)（耐受）

慢性抵抗：（1）受體前異常：胰島素向靶位轉(zhuǎn)運異常；（2）受體數(shù)目(shùmù)減少；（3）受體后異常：葡萄糖轉(zhuǎn)運障礙急性抵抗：并發(fā)(bìngfā)應激狀態(tài)所致（1）體內(nèi)生成了胰島素抗體；（2）PH下降，使胰島素與受體結(jié)合下降；（3）酮體和脂肪酸增加，妨礙葡萄糖利用方法：去除誘因/調(diào)節(jié)酸堿平衡/↑胰島素量，還有？七、不良反應第十八頁，共五十二頁。編輯課件4.脂肪(zhīfáng)萎縮（注射部位）

改用高純度胰島素可減少該反應。??還應該??七、不良反應第十九頁，共五十二頁。編輯課件分類

1.磺酰脲類:

格列齊特2.雙胍類:

二甲(èrjiǎ)雙胍3.胰島素增敏劑：羅格列酮4.-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖5.餐時血糖調(diào)節(jié)藥：瑞格列奈第二節(jié)口服(kǒufú)降血糖藥第二十頁，共五十二頁。編輯課件第一代(棄用)甲苯(jiǎběn)磺丁脲(D-860,甲糖寧）氯磺丙脲（P-607）一、磺酰脲類第二代(作用(zuòyòng)較第一代強盡百倍/副作用小)格列苯脲（優(yōu)降糖）

格列吡嗪第三代(抑制(yìzhì)血小板粘附)格列美脲格列齊特（達美康)Qd第二十一頁，共五十二頁。編輯課件po吸收迅速(xùnsù)而完全血漿蛋白結(jié)合率很高肝代腎排除氯磺丙脲t1/2較長(36h)外，多數(shù)消除快，如格列吡嗪1h起效，t1/23h，維持6-10h【體內(nèi)(tǐnèi)過程】Qd第二十二頁，共五十二頁。編輯課件1.降血糖作用

對正常人及胰島功能尚存的糖尿病患者均有降血糖作用作用機制

1）促進胰島B細胞釋放(shìfàng)胰島素2)增加胰島素與靶組織受體結(jié)合能力3)促葡萄糖利用和促糖原/脂肪合成肥胖者禁用(jìnyònɡ)【藥理作用】也稱胰島素促泌劑第二十三頁，共五十二頁。編輯課件胰島B細胞膜胞吐釋放(shìfàng)INS促進(cùjìn)電壓依賴性鈣通道磺酰脲類藥物阻滯ATP敏感性鉀通道受體

Ca2+酰磺脲類作用(zuòyòng)機制第二十四頁，共五十二頁。編輯課件2.抗利尿作用

氯磺丙脲（強）/格列本脲（弱）促進ADH分泌并增強其作用3.影響凝血功能（格列齊特）抑制血小板黏附(niánfù)，刺激纖溶酶原合成。（預防糖尿病微血管并發(fā)癥）【藥理作用】第二十五頁，共五十二頁。編輯課件1.糖尿病

用于胰島功能尚存，單用飲食控制(kòngzhì)無效的2型糖尿病

2.尿崩癥

只用氯磺丙脲【臨床(línchuánɡ)應用】第二十六頁，共五十二頁。編輯課件1.持久的低血糖癥：較嚴重。老年(lǎonián)肝腎功能不全者易發(fā)生，故禁用。

2.胃腸/過敏：常見

3.粒細胞減少/嗜睡/肝損傷?！静涣挤磻康诙唔?，共五十二頁。編輯課件二甲(èrjiǎ)雙胍（甲福明，降糖片)

苯乙雙胍（苯乙福明，已淘汰)二、雙胍類Tid第二十八頁，共五十二頁。編輯課件對無論有無胰島B細胞功能的糖尿病人均有降糖作用對正常人血糖(xuètáng)無影響少引起嚴重低血糖

【藥理作用】第二十九頁，共五十二頁。編輯課件促進脂肪組織對葡萄糖的攝取減少葡萄糖在腸道吸收減少肝內(nèi)糖異生增加肌肉組織中糖的無氧酵解（酸中毒）抑制(yìzhì)胰高血糖素的釋放【作用(zuòyòng)機制】降低(jiàngdī)體重第三十頁，共五十二頁。編輯課件輕2型糖尿病尤其(yóuqí)是肥胖/單用飲食控制無效者【臨床(línchuánɡ)應用】常見(chánɡjiàn)胃腸反應乳酸性酸血癥或酮血癥【不良反應】第三十一頁，共五十二頁。編輯課件三、胰島素增敏藥臨床(línchuánɡ)有羅格列酮(99-2010年歐盟/11年美國-撤市）吡格列酮(2011年有膀胱癌風險）曲格列酮（肝毒性，97-2000撤市）常為噻唑(sāizuò)烷二酮類（格列酮類）：原料藥：環(huán)格列酮、恩格列酮第三十二頁，共五十二頁。編輯課件1.提高組織對胰島素敏感性，改善胰島素抵抗

2.糾正脂肪代謝紊亂(wěnluàn)：↓甘油三酯/LDL，↑HDL。3.改善胰島B細胞功能。4.抑制plt聚集/炎癥反應/內(nèi)皮c增生/抗動脈粥樣硬化，對2型糖尿病血管并發(fā)癥有防治作用。【藥理作用】第三十三頁，共五十二頁。編輯課件

胰島素抵抗及對其它(qítā)降糖藥不敏感的Ⅱ型糖尿病。【臨床(línchuánɡ)用途】第三十四頁，共五十二頁。編輯課件1.心力衰竭：最嚴重，與羅格列酮作用(zuòyòng)于集合管，增加水分重吸收有關(guān)。2.肝毒性：嚴重可致肝功能衰竭甚死亡。曲格列酮最明顯，故被淘汰。3.一般不良反應：頭痛/骨骼痛/輕度貧血/消化道癥狀?！静涣挤磻康谌屙?，共五十二頁。編輯課件四、-葡萄(pútáo)糖苷酶抑制劑阿卡波糖(Acarbose)第三十六頁，共五十二頁。編輯課件小腸壁切面(qiēmiàn)圖小腸(xiǎocháng)道小腸(xiǎocháng)皺褶小腸粘膜放大絨毛上皮細胞刷狀細胞微血管網(wǎng)絡第三十七頁，共五十二頁。編輯課件淀粉(多糖)被消化分解(fēnjiě)過程及拜糖平作用機制胰淀粉酶雙糖酶-葡萄(pútáo)糖苷酶單糖(dāntánɡ)：葡萄糖擴散毛細血管微循環(huán)系統(tǒng)微絨毛粘膜細胞雙糖(蔗糖)或寡糖寡糖是少數(shù)單糖的聚合物淀粉(多糖)---阿卡波糖--米格列醇第三十八頁，共五十二頁。編輯課件競爭性抑制－葡萄糖糖苷酶減緩(jiǎnhuǎn)腸道內(nèi)葡萄糖吸收入血控制餐后血糖(xuètáng)升高【阿卡波糖降糖作用(zuòyòng)機制】第三十九頁，共五十二頁。編輯課件阿卡波糖延緩(yánhuǎn)碳水化合物的吸收特點：作用(zuòyòng)平穩(wěn)而持久，減少低血糖發(fā)生？餐后血糖升高控制餐后血糖升高第四十頁，共五十二頁。編輯課件1.輕/中度2型糖尿病，空腹血糖正常(zhèngcháng)而餐后明顯升高者?！九R床(línchuánɡ)應用】2.減少糖耐量減低(jiǎndī)(IGT)人群的心血管事件又叫無癥狀/隱性糖尿病,糖尿病前期.是糖代謝介于正常與糖尿病之間的中間狀態(tài)第四十一頁，共五十二頁。編輯課件

常見胃腸道反應(fǎnyìng)，如腹脹、噯氣、排氣增多，甚便秘或腹瀉?！静涣挤磻康谒氖摚参迨?。編輯課件五、餐時血糖(xuètáng)調(diào)節(jié)藥瑞格列奈Repaglinide(1998年上市(shàngshì))吸收：快15m起效，30m達峰，t1/21h作用機制：促胰島素分泌(與磺脲類相同)。優(yōu)點：模擬胰島素的生理性分泌應用：

2型(老年人或伴有腎病者）第四十三頁，共五十二頁。編輯課件第三節(jié)其他(qítā)新型降糖藥一、以胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）為作用(zuòyòng)靶點的藥

GLP-1是一種腸促胰素，由腸道L細胞分泌，藥理作用為促胰島素合成，抑制胰高血糖素分泌等。

GLP-1被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解而失去活性，t1/2不到2min，這大大限制了其臨床(línchuánɡ)應用。常用長效GLP-1受體激動劑及口服DPP-Ⅳ抑制劑。第四十四頁，共五十二頁。編輯課件第三節(jié)其他(qítā)新型降糖藥一、以胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）為作用(zuòyòng)靶點的藥依克那肽（exenatide）：長效GLP-1受體激動劑最初(zuìchū)在赫拉毒蜥唾液中發(fā)現(xiàn)，2006年上市T1/2≈10h在不引起低血糖和體重增加的基礎(chǔ)上治2型糖尿病；適應癥：雙胍類或磺酰脲類治療無效者皮下注射，Bid（早餐和晚餐前）常見胃腸反應（胃腸嚴重疾病和腎衰者禁用）第四十五頁，共五十二頁。編輯課件第三節(jié)其他(qítā)新型降糖藥二、胰淀粉(diànfěn)樣多肽類似物普蘭林肽（pramlintideacetate）繼胰島素之后第二個獲準用于治療1型糖尿病的藥物抑制葡萄糖吸收/抑胰高血糖素分泌/減少肝糖原合成餐前皮下注射(píxiàzhùshè)，Tpeak≈20min，T1/2≈50min。1和2型糖尿病胰島素治療的輔助治療。不良反應為低血糖關(guān)節(jié)痛等第四十六頁，共五十二頁。編輯課件重點(zhòngdiǎn)內(nèi)容

胰島素及口服降糖藥：藥理作用/臨床(línchuánɡ)應用/不良