醫(yī)學(xué)專題-第三十七章-胰島素與口服降血糖藥

第三十七章

胰島素及其他降血糖藥第一頁，共五十二頁。編輯課件一、糖尿病血糖值（mmol/L）成人空腹正常值3.9-6.1糖尿病空腹≥7.0隨機(jī)血糖任何時(shí)間≥11.1二、糖尿病診斷(zhěnduàn)

WHO統(tǒng)計(jì)，全球(quánqiú)1.85億患者，2025年將達(dá)3.33億。典型癥狀(zhèngzhuàng)：多飲多尿消瘦→多食第二頁，共五十二頁。編輯課件

葡萄糖利用(lìyòng)減少

脂肪(zhīfáng)分解過多能量(néngliàng)不足多食高血糖糖尿高滲利尿多尿高滲昏迷脂肪酸分解↑酮體↑酮血癥酮尿酸中毒昏迷饑餓/發(fā)力

蛋白質(zhì)分解亢進(jìn)消瘦脫水口渴感多飲胰島素減少或缺乏第三頁，共五十二頁。編輯課件三、糖尿病分型1.Ｉ型—胰島素依賴性糖尿病(IDDM)

占5.6%→胰島B細(xì)胞破壞→胰島素絕對(duì)(juéduì)缺乏→治療?2.Ⅱ型—非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)

90%以上→胰島素抵抗→胰島素相對(duì)缺乏→治療？第四頁，共五十二頁。編輯課件四、抗糖尿病藥物(yàowù)的分類

胰島素口服降血糖藥其他(qítā)新型降血糖藥

胰島細(xì)胞移植到IDDM患者肝內(nèi)微創(chuàng)減肥(jiǎnféi)手術(shù)根治—NIDDM

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）—NIDDM第五頁，共五十二頁。編輯課件豬－丙氨酸人－蘇氨酸A鏈21個(gè)氨基酸B鏈30個(gè)氨基酸1926年首次從動(dòng)物(dòngwù)胰臟中提取到胰島素結(jié)晶1955年闡明胰島素序列的一級(jí)結(jié)構(gòu)：兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)；1965年9月17日中國(guó)首次（世界第一）人工合成了結(jié)晶牛胰島素；DNA重組技術(shù)人工合成一、歷史(lìshǐ)及來源第一節(jié)胰島素（Insulin)第六頁，共五十二頁。編輯課件二、體內(nèi)(tǐnèi)過程

Po易被酶破壞，ih代謝(dàixiè)快，t1/2為10min，但可維持?jǐn)?shù)h肝腎消除（1）快/短效（2）慢/中長(zhǎng)效第七頁，共五十二頁。編輯課件三、制劑(zhìjì)所有(suǒyǒu)中、長(zhǎng)效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射。

分類藥物途徑作用時(shí)間（小時(shí)）給藥時(shí)間開始高峰維持速效正規(guī)胰島素IV立即0.52重癥/酮癥SC0.5-12-46-83-4次/d中效低精蛋白鋅胰SC2-48-1218-241-2次/d珠蛋白鋅胰SC2-46-1012-181-2次/d長(zhǎng)效精蛋白鋅胰SC3-616-1824-36Qd甘精/地特胰SC2-42-424Qd高純純度>99%用過牛胰島素者改用高純后→胰島素抗體逐漸↓→胰島素需要量↓第八頁，共五十二頁。編輯課件三、制劑(zhìjì)

胰島素吸入劑大大緩解了長(zhǎng)期反復(fù)注射帶來的痛苦，但也存在生物利用(lìyòng)度低及肺功能損傷等缺陷。2014年，MannKind公司生產(chǎn)的吸入式人胰島素Afrezza獲FDA批準(zhǔn)上市(shàngshì)，用于成人I型或II型糖尿病。第九頁，共五十二頁。編輯課件（一）對(duì)代謝的影響（二）對(duì)鉀離子(lízǐ)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響（三）對(duì)心臟的影響激活(jīhuó)Na泵,促K+內(nèi)流，增高細(xì)胞內(nèi)K+濃度。加快心率，加強(qiáng)心肌收縮(shōusuō)力，減少腎血流量。四、藥理作用

第十頁，共五十二頁。編輯課件胰島素糖進(jìn)入(jìnrù)細(xì)胞酵解氧化(yǎnghuà)糖原(tánɡyuán)合成糖原分解糖異生降糖合脂蛋脂肪合成分解蛋白質(zhì)合成分解不影響食物中糖吸收第十一頁，共五十二頁。編輯課件

與細(xì)胞膜上胰島素受體(InsR)結(jié)合發(fā)揮作用。InsR由α、β亞基組成。α亞基在胞外，含胰島素結(jié)合部位；β亞基為跨膜蛋白，胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶(TPK)。

胰島素與α亞基結(jié)合后引起β亞基自身磷酸化，進(jìn)而激活β亞基上的TPK，導(dǎo)致其他細(xì)胞內(nèi)活性蛋白連續(xù)磷酸化反應(yīng)，從而(cóngér)產(chǎn)生降血糖等生物效應(yīng)。

五、作用(zuòyòng)機(jī)制第十二頁，共五十二頁。編輯課件細(xì)胞膜-S-S--S-S--S-S--S-S-P--PP--PATPADP蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)ATPADP蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)ββαα胰島素

胰島素受體的基本(jīběn)結(jié)構(gòu)及胰島素的作用機(jī)制TPKTPK生物(shēngwù)效應(yīng)第十三頁，共五十二頁。編輯課件1)Ⅰ型

2)Ⅱ型：飲食控制或口服(kǒufú)降糖藥無效3)糖尿病并發(fā)癥：酮癥酸中毒非酮癥性高滲性昏迷(hūnmí)4)糖尿病應(yīng)激：合并感染、消耗性疾病、妊娠(rènshēn)、手術(shù)及創(chuàng)傷等。

糾正高血糖/高滲酸中毒/補(bǔ)鉀，不易用大劑量胰島素，以免血糖↓過快，細(xì)胞外液水分向高滲細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移→加重腦水腫立即iv足量速效胰，糾水/電解質(zhì)紊亂1.糖尿病六、臨床應(yīng)用第十四頁，共五十二頁。編輯課件2.細(xì)胞(xìbāo)內(nèi)缺鉀

GIK=胰島素+葡萄糖+氯化鉀，防治心肌梗死時(shí)細(xì)胞內(nèi)缺鉀。3.腎炎/肝炎/心衰危重病人輔助治療

能量合劑(héjì)=胰島素+ATP+CoA，提供能量，促進(jìn)糖代謝，有助于病變器官功能的改善。第十五頁，共五十二頁。編輯課件1.低血糖

最常見(chánɡjiàn)治療：輕者-口服糖水重者-立即Iv50%葡萄糖注意鑒別：低血糖昏迷和酮癥酸中毒昏迷及非酮癥高滲性昏迷。七、不良反應(yīng)

糖尿病史→自行中斷胰島素使用→血糖10.7--33.3→血酮水平(shuǐpíng)升高；

無糖尿病史→多伴有心肺腎功能障礙→血糖(xuètáng)高于33.3→酮體陰性第十六頁，共五十二頁。編輯課件2.過敏反應(yīng)

輕微(qīngwēi)而短暫，偶見過敏性休克。

高純度胰島素或人胰島素代替。七、不良反應(yīng)第十七頁，共五十二頁。編輯課件3.胰島素抵抗(dǐkàng)（耐受）

慢性抵抗：（1）受體前異常：胰島素向靶位轉(zhuǎn)運(yùn)異常；（2）受體數(shù)目(shùmù)減少；（3）受體后異常：葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙急性抵抗：并發(fā)(bìngfā)應(yīng)激狀態(tài)所致（1）體內(nèi)生成了胰島素抗體；（2）PH下降，使胰島素與受體結(jié)合下降；（3）酮體和脂肪酸增加，妨礙葡萄糖利用方法：去除誘因/調(diào)節(jié)酸堿平衡/↑胰島素量，還有？七、不良反應(yīng)第十八頁，共五十二頁。編輯課件4.脂肪(zhīfáng)萎縮（注射部位）

改用高純度胰島素可減少該反應(yīng)。??還應(yīng)該??七、不良反應(yīng)第十九頁，共五十二頁。編輯課件分類

1.磺酰脲類:

格列齊特2.雙胍類:

二甲(èrjiǎ)雙胍3.胰島素增敏劑：羅格列酮4.-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖5.餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥：瑞格列奈第二節(jié)口服(kǒufú)降血糖藥第二十頁，共五十二頁。編輯課件第一代(棄用)甲苯(jiǎběn)磺丁脲(D-860,甲糖寧）氯磺丙脲（P-607）一、磺酰脲類第二代(作用(zuòyòng)較第一代強(qiáng)盡百倍/副作用小)格列苯脲（優(yōu)降糖）

格列吡嗪第三代(抑制(yìzhì)血小板粘附)格列美脲格列齊特（達(dá)美康)Qd第二十一頁，共五十二頁。編輯課件po吸收迅速(xùnsù)而完全血漿蛋白結(jié)合率很高肝代腎排除氯磺丙脲t1/2較長(zhǎng)(36h)外，多數(shù)消除快，如格列吡嗪1h起效，t1/23h，維持6-10h【體內(nèi)(tǐnèi)過程】Qd第二十二頁，共五十二頁。編輯課件1.降血糖作用

對(duì)正常人及胰島功能尚存的糖尿病患者均有降血糖作用作用機(jī)制

1）促進(jìn)胰島B細(xì)胞釋放(shìfàng)胰島素2)增加胰島素與靶組織受體結(jié)合能力3)促葡萄糖利用和促糖原/脂肪合成肥胖者禁用(jìnyònɡ)【藥理作用】也稱胰島素促泌劑第二十三頁，共五十二頁。編輯課件胰島B細(xì)胞膜胞吐釋放(shìfàng)INS促進(jìn)(cùjìn)電壓依賴性鈣通道磺酰脲類藥物阻滯ATP敏感性鉀通道受體

Ca2+酰磺脲類作用(zuòyòng)機(jī)制第二十四頁，共五十二頁。編輯課件2.抗利尿作用

氯磺丙脲（強(qiáng)）/格列本脲（弱）促進(jìn)ADH分泌并增強(qiáng)其作用3.影響凝血功能（格列齊特）抑制血小板黏附(niánfù)，刺激纖溶酶原合成。（預(yù)防糖尿病微血管并發(fā)癥）【藥理作用】第二十五頁，共五十二頁。編輯課件1.糖尿病

用于胰島功能尚存，單用飲食控制(kòngzhì)無效的2型糖尿病

2.尿崩癥

只用氯磺丙脲【臨床(línchuánɡ)應(yīng)用】第二十六頁，共五十二頁。編輯課件1.持久的低血糖癥：較嚴(yán)重。老年(lǎonián)肝腎功能不全者易發(fā)生，故禁用。

2.胃腸/過敏：常見

3.粒細(xì)胞減少/嗜睡/肝損傷?！静涣挤磻?yīng)】第二十七頁，共五十二頁。編輯課件二甲(èrjiǎ)雙胍（甲福明，降糖片)

苯乙雙胍（苯乙福明，已淘汰)二、雙胍類Tid第二十八頁，共五十二頁。編輯課件對(duì)無論有無胰島B細(xì)胞功能的糖尿病人均有降糖作用對(duì)正常人血糖(xuètáng)無影響少引起嚴(yán)重低血糖

【藥理作用】第二十九頁，共五十二頁。編輯課件促進(jìn)脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取減少葡萄糖在腸道吸收減少肝內(nèi)糖異生增加肌肉組織中糖的無氧酵解（酸中毒）抑制(yìzhì)胰高血糖素的釋放【作用(zuòyòng)機(jī)制】降低(jiàngdī)體重第三十頁，共五十二頁。編輯課件輕2型糖尿病尤其(yóuqí)是肥胖/單用飲食控制無效者【臨床(línchuánɡ)應(yīng)用】常見(chánɡjiàn)胃腸反應(yīng)乳酸性酸血癥或酮血癥【不良反應(yīng)】第三十一頁，共五十二頁。編輯課件三、胰島素增敏藥臨床(línchuánɡ)有羅格列酮(99-2010年歐盟/11年美國(guó)-撤市）吡格列酮(2011年有膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)）曲格列酮（肝毒性，97-2000撤市）常為噻唑(sāizuò)烷二酮類（格列酮類）：原料藥：環(huán)格列酮、恩格列酮第三十二頁，共五十二頁。編輯課件1.提高組織對(duì)胰島素敏感性，改善胰島素抵抗

2.糾正脂肪代謝紊亂(wěnluàn)：↓甘油三酯/LDL，↑HDL。3.改善胰島B細(xì)胞功能。4.抑制plt聚集/炎癥反應(yīng)/內(nèi)皮c增生/抗動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)2型糖尿病血管并發(fā)癥有防治作用?！舅幚碜饔谩康谌?，共五十二頁。編輯課件

胰島素抵抗及對(duì)其它(qítā)降糖藥不敏感的Ⅱ型糖尿病?！九R床(línchuánɡ)用途】第三十四頁，共五十二頁。編輯課件1.心力衰竭：最嚴(yán)重，與羅格列酮作用(zuòyòng)于集合管，增加水分重吸收有關(guān)。2.肝毒性：嚴(yán)重可致肝功能衰竭甚死亡。曲格列酮最明顯，故被淘汰。3.一般不良反應(yīng)：頭痛/骨骼痛/輕度貧血/消化道癥狀。【不良反應(yīng)】第三十五頁，共五十二頁。編輯課件四、-葡萄(pútáo)糖苷酶抑制劑阿卡波糖(Acarbose)第三十六頁，共五十二頁。編輯課件小腸壁切面(qiēmiàn)圖小腸(xiǎocháng)道小腸(xiǎocháng)皺褶小腸粘膜放大絨毛上皮細(xì)胞刷狀細(xì)胞微血管網(wǎng)絡(luò)第三十七頁，共五十二頁。編輯課件淀粉(多糖)被消化分解(fēnjiě)過程及拜糖平作用機(jī)制胰淀粉酶雙糖酶-葡萄(pútáo)糖苷酶單糖(dāntánɡ)：葡萄糖擴(kuò)散毛細(xì)血管微循環(huán)系統(tǒng)微絨毛粘膜細(xì)胞雙糖(蔗糖)或寡糖寡糖是少數(shù)單糖的聚合物淀粉(多糖)---阿卡波糖--米格列醇第三十八頁，共五十二頁。編輯課件競(jìng)爭(zhēng)性抑制－葡萄糖糖苷酶減緩(jiǎnhuǎn)腸道內(nèi)葡萄糖吸收入血控制餐后血糖(xuètáng)升高【阿卡波糖降糖作用(zuòyòng)機(jī)制】第三十九頁，共五十二頁。編輯課件阿卡波糖延緩(yánhuǎn)碳水化合物的吸收特點(diǎn)：作用(zuòyòng)平穩(wěn)而持久，減少低血糖發(fā)生？餐后血糖升高控制餐后血糖升高第四十頁，共五十二頁。編輯課件1.輕/中度2型糖尿病，空腹血糖正常(zhèngcháng)而餐后明顯升高者?！九R床(línchuánɡ)應(yīng)用】2.減少糖耐量減低(jiǎndī)(IGT)人群的心血管事件又叫無癥狀/隱性糖尿病,糖尿病前期.是糖代謝介于正常與糖尿病之間的中間狀態(tài)第四十一頁，共五十二頁。編輯課件

常見胃腸道反應(yīng)(fǎnyìng)，如腹脹、噯氣、排氣增多，甚便秘或腹瀉?！静涣挤磻?yīng)】第四十二頁，共五十二頁。編輯課件五、餐時(shí)血糖(xuètáng)調(diào)節(jié)藥瑞格列奈Repaglinide(1998年上市(shàngshì))吸收：快15m起效，30m達(dá)峰，t1/21h作用機(jī)制：促胰島素分泌(與磺脲類相同)。優(yōu)點(diǎn)：模擬胰島素的生理性分泌應(yīng)用：

2型(老年人或伴有腎病者）第四十三頁，共五十二頁。編輯課件第三節(jié)其他(qítā)新型降糖藥一、以胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）為作用(zuòyòng)靶點(diǎn)的藥

GLP-1是一種腸促胰素，由腸道L細(xì)胞分泌，藥理作用為促胰島素合成，抑制胰高血糖素分泌等。

GLP-1被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解而失去活性，t1/2不到2min，這大大限制了其臨床(línchuánɡ)應(yīng)用。常用長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑及口服DPP-Ⅳ抑制劑。第四十四頁，共五十二頁。編輯課件第三節(jié)其他(qítā)新型降糖藥一、以胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）為作用(zuòyòng)靶點(diǎn)的藥依克那肽（exenatide）：長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑最初(zuìchū)在赫拉毒蜥唾液中發(fā)現(xiàn)，2006年上市T1/2≈10h在不引起低血糖和體重增加的基礎(chǔ)上治2型糖尿??；適應(yīng)癥：雙胍類或磺酰脲類治療無效者皮下注射，Bid（早餐和晚餐前）常見胃腸反應(yīng)（胃腸嚴(yán)重疾病和腎衰者禁用）第四十五頁，共五十二頁。編輯課件第三節(jié)其他(qítā)新型降糖藥二、胰淀粉(diànfěn)樣多肽類似物普蘭林肽（pramlintideacetate）繼胰島素之后第二個(gè)獲準(zhǔn)用于治療1型糖尿病的藥物抑制葡萄糖吸收/抑胰高血糖素分泌/減少肝糖原合成餐前皮下注射(píxiàzhùshè)，Tpeak≈20min，T1/2≈50min。1和2型糖尿病胰島素治療的輔助治療。不良反應(yīng)為低血糖關(guān)節(jié)痛等第四十六頁，共五十二頁。編輯課件重點(diǎn)(zhòngdiǎn)內(nèi)容

胰島素及口服降糖藥：藥理作用/臨床(línchuánɡ)應(yīng)用/不良