常見疾病病因與治療方法肝豆狀核變性

常見疾病病因與治療方法肝豆狀核變性第一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六一、概述（一）概念遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病。臨床表現(xiàn)為進行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischerring，K-F環(huán)）第二頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六（二）特點肝豆狀核變性由Wilson（1912）首先報道，亦稱Wilson?。╓D）患病率0.5～3/10萬，歐美罕見，我國病例較國外多見。第三頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六二、病因及發(fā)病機制銅作為輔基參與多種生物酶的合成。銅從腸道吸收入血，與白蛋白疏松結合后進入肝細胞。在肝細胞中，銅與α-2球蛋白牢固結合成銅藍蛋白（ceruloplasminCP），CP具有氧化酶的活性，呈深藍色。第四頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六循環(huán)中的銅90%～95%結合在CP上，血漿中約有70%CP，其余存在血管外。剩余的銅通過膽汁、尿液和汗液排出體外。第五頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六本病是常染色體隱性遺傳銅代謝障礙疾病，罕見連續(xù)兩代發(fā)病。銅不能與銅結合蛋白結合，過量銅沉積在肝、腦、腎和角膜等組織而致病。陽性家族史達25%～50%，WD基因已被定位于13q14-21。肝內合成的前銅藍蛋白與銅結合存在障礙，是本病最基本的遺傳缺陷。膽道排銅障礙、細胞內異常蛋白存在、溶酶體缺陷可能起一定作用。第六頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六三、病理主要損害肝、腦、腎、角膜。肝臟外表及切面呈大小不等的結節(jié)或假小葉，甚者如壞死后性肝硬化，肝細胞常有脂肪變性，并含銅顆粒，線粒體變致密、粗面內質網(wǎng)斷裂。第七頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六腦部殼核受累最明顯，其次蒼白球及尾狀核，大腦皮質，神經(jīng)元減少或消失，膠質細胞增生；有棕黃色的細小銅顆粒沉積，在角膜邊緣后彈力層及內皮細胞漿內。第八頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六四、臨床表現(xiàn)（一）發(fā)病特征1、年齡：多于青少年期起病，少數(shù)為成年期，發(fā)病年齡4～50歲。以肝臟癥狀起病者平均年齡約11歲，以神經(jīng)癥狀起病者平均年齡約19歲；未經(jīng)治療會出現(xiàn)肝臟和神經(jīng)損害癥狀。第九頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六2、病程：多數(shù)起病緩慢，少數(shù)因外傷、感染或其他而呈急性發(fā)病。3、首發(fā)癥狀：少數(shù)為急性溶血性貧血、鼻出血、皮下出血、關節(jié)病變、腎損害及精神障礙。第十頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六（二）臨床癥狀1、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（1）錐體外系病征：肢體舞蹈樣及手足徐動樣動作，表情怪異，靜止性或姿勢性震顫，肌強直，運動遲緩，構音障礙，吞咽因難，屈曲姿勢及慌張步態(tài)等。20歲之前起病常以肌張力障礙、帕金森綜合征為主，年齡更大者常表現(xiàn)震顫、舞蹈樣或投擲樣動作。第十一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六（2）皮質功能損害：進行性智力減退、思維遲鈍、注意力散漫，情感、行為、性格異常，常無故哭笑、不安、易激動、對周圍環(huán)境缺乏興趣等，晚期幻覺等。（3）小腦損害：共濟失調和語言障礙。（4）錐體系損害：腱反射亢進、病理征和假性延髓麻痹等。第十二頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六（5）下丘腦損害：產(chǎn)生肥胖、持續(xù)高熱及高血壓。（6）癲癇發(fā)作：少數(shù)患者可有。癥狀緩慢發(fā)展，階段性緩解或加重，年輕患者可有進展迅速。第十三頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六2、眼部損害最重要體征是K-F環(huán)（95%～8%）。雙眼多見，個別見于單眼。此環(huán)由銅沉積角膜后彈力層所致，位于角膜與鞏膜交界處，在角膜的內表面上，呈綠褐色或金褐色，寬約1.3mm，光線斜照角膜時看得最清楚，早期須用裂隙燈檢查方可發(fā)現(xiàn)。少數(shù)暗適應下降、晶體渾濁白內障及瞳孔對光反應遲鈍等。第十四頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六3、肝臟癥狀約80%發(fā)生肝臟癥狀。（1）非特異性慢性肝?。壕氲?、無力、食欲不振、肝區(qū)疼痛、肝腫大或縮小、脾腫大及脾功能亢進、黃疽、腹水、蜘蛛痣、食管靜脈曲張破裂出血及肝昏迷等。（2）慢性活動性肝炎：占10%～30%。第十五頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六（3）無癥狀性肝、脾腫大：少數(shù)，或轉氨酶持續(xù)升高。（4）內分泌紊亂：肝臟損害使體內激素代謝異常，導致男性乳房發(fā)育，青春期延遲、月經(jīng)不調或閉經(jīng)等。第十六頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六（5）急性肝衰竭和急性溶血性貧血：極少數(shù)以此起病，多于短期內死亡。因肝細胞內的銅向溶酶體轉移過快，肝細胞大量壞死，銅從壞死肝細胞中大量釋放入血，造成溶血性貧血。第十七頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六4、其他（1）皮膚色素沉著：面部及雙小腿伸側明顯。（2）尿異常：銅離子沉積在近端腎小管和腎小球，造成腎小管重吸收障礙，出現(xiàn)腎性糖尿、磷酸鹽尿、尿酸尿、多種氨基酸尿、高鈣尿、蛋白尿等。第十八頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六（3）腎小管性酸中毒：少數(shù)患者發(fā)生。（4）骨異常：骨質疏松、骨和軟骨變性等。第十九頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六五、輔助檢查（一）血清CP及銅氧化酶活性測定血清CP降低是診斷本病重要依據(jù)之一，CP＜0.2g/L（正常值為0.26～0.36g/L），CP氧化酶活力＜0.2光密度（正常值0.2～0.532光密度），24小時尿銅排泄增加，>200g/24小時（正常值<50g/24小時）。第二十頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六（二）其他檢查1、血清銅：診斷意義較CP略低。正常人血清銅為14.7～20.5μmol/L，WD患者90%血清銅降低。血清銅與血清CP與病情、治療效果無關。原發(fā)性膽汁性肝硬化、腎病綜合征、慢性活動性肝炎、嚴重營養(yǎng)不良也可出現(xiàn)血清銅降低。第二十一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六2、肝腎功能：主要表現(xiàn)錐體外系癥狀的WD患者，早期可無肝功能異常。主要表現(xiàn)肝損害者，肝功能異常如血清總蛋白降低、γ-球蛋白增高等；以腎功能損害為主者可出現(xiàn)尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。第二十二頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六3、影像學檢查：約96%患者骨關節(jié)X線見骨質疏松、骨關節(jié)炎或骨軟化；CT示雙側豆狀核區(qū)低密度，大腦皮質萎縮；MRI示T1低信號，T2高信號。第二十三頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六4、離體皮膚成纖維細胞培養(yǎng)：皮膚成纖維細胞經(jīng)高濃度銅培養(yǎng)液傳代孵育，胞漿內銅/蛋白比值遠高于雜合子及對照組，結果無重疊。5、基因診斷：用于癥狀前診斷及雜合子檢出。第二十四頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六六、診斷及鑒別診斷（一）診斷要點主要根據(jù)4條標準進行臨床診斷：1、肝病史或肝病征/錐體外系病征；2、血清CP顯著降低和或肝銅增高；3、角膜K-F環(huán)；4、陽性家族史。第二十五頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六符合1、2、3或1、2、4可確診WD；符合1、3、4很可能為典型WD；符合2、3、4很可能為癥狀前WD；如符合4條中的2條則可能是WD。（二）鑒別診斷有急、慢性肝炎，肝硬化，亨廷頓舞蹈病，小舞蹈病，扭轉痙攣，帕金森病和精神病等。第二十六頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六七、治療（一）基本原則1、低銅飲食避免含銅多的食物如堅果類、豌豆、蠶豆、巧克力、玉米、香菇、貝殼類、螺類和蜜糖、各種動物肝和血等。高氨基酸、高蛋白飲食能促進尿銅的排泄。第二十七頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六2、藥物治療愈早愈好，癥狀前期也需驅銅藥物及阻止腸道對銅吸收和促進排銅的藥物。第二十八頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六（1）D-青霉胺（D-Penicillamine）：首選藥物，使血液及組織中的過量游離銅從尿中排出，能與銅在肝中形成無毒的復合物，消除銅在游離狀態(tài)下的毒性。成人量每日1～1.5g，兒童為每日20mg/kg，分3次口服，需終生用藥。少數(shù)出現(xiàn)發(fā)熱、白細胞減少、藥疹、肌無力、震顫等，極少數(shù)發(fā)生骨髓抑制、狼瘡樣綜合征、腎病綜合征等。首次使用應作青霉素皮試，陰性才能使用。第二十九頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六（2）鋅劑：藥量以鋅元素計算，每日鋅元素50～150mg，分3～4次口服。減少銅的吸收，常用硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、醋酸鋅、甘草鋅等，副作用輕，偶有惡心、嘔吐等消化道癥狀。（3）硫化鉀：用量20～40mg口服，每日3次。使銅在腸道形成不溶性硫化銅而排出體外，抑制銅的吸收。第三十頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六（4）三乙基四胺（trietyltetramine）：是一絡合劑，療效和藥理作用與D-青霉胺基本相同。成人1.2g/日。副作用小，可用于青霉胺出現(xiàn)毒性反應的患者；藥源困難，價格昂貴。第三十一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期六3、對