檢測指導下的腸癌個體化治療詳解演示文稿

檢測指導下的腸癌個體化治療詳解演示文稿當前第1頁\共有27頁\編于星期三\6點優(yōu)選檢測指導下的腸癌個體化治療當前第2頁\共有27頁\編于星期三\6點UGT1A1的定義尿苷二磷酸葡糖醛酰轉移酶（UGTs)是一大類能催化葡萄糖醛酸與親核底物結合的膜結合酶，主要存在于肝臟人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個家族UGT1的基因至少包括13個亞型：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12UGT1A1是伊立替康代謝中的關鍵酶。當前第3頁\共有27頁\編于星期三\6點UGT1A1在伊立替康的代謝中扮演重要角色411.KRISTINEK,etal.AmJHealth-SystPharm2006;63:2211-2217當前第4頁\共有27頁\編于星期三\6點UGT1A1在伊立替康代謝中的作用UGT1A1位于肝細胞中，參與多種物質的葡萄糖醛基化，這一結合反應的目的在于增加底物的水溶性，增加從膽汁和尿液中的排泄量，達到物質代謝、解毒的目的伊立替康主要在肝臟內由羧酸酯酶代謝轉化成活性代謝產物SN-38。然后SN-38被UGT1A1結合而形成一種葡萄糖醛酸代謝產物（SN-38葡萄糖醛酸，SN-38G）

（羧酸酯酶）當前第5頁\共有27頁\編于星期三\6點UGT1A1基因型對預測伊立替康治療后不良反應具有重要價值GroupPrevalenceRiskofToxicityAllPatients-----9.5%PatientsThat

Are7/710%50%PatientsThat

Are6/740%12.5%PatientsThat

Are6/650%0%10.Federico,etal.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2004:22(8):1382-1388當前第6頁\共有27頁\編于星期三\6點UGT1A1基因型與酶活性的關系UGT1A1啟動子不同基因型對人肝臟中微粒體中E3G（葡萄糖醛酸雌二醇）的影響.Iyer等發(fā)現(xiàn)SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型為純合子7/7和雜合子6/7時比野生的基因型6/6明顯降低，各種亞型的活性最大與最小的相差17倍。oestradiol-3-glucuronide:(E3G)Pharmacogenetics.2000Nov;10(8):727-39.UGT1A1啟動子的不同變異型來自先天遺傳，并非患有結直腸癌后所產生的突變。當前第7頁\共有27頁\編于星期三\6點UGT1A1基因型與伊立替康副反應的關系突變型UGT1A1*28的雜合子（6/7）比野生型（6/6）對SN-38的葡萄糖醛苷化代謝活性稍低，而UGT1A1*28的突變純合子（7/7）對SN-38的代謝活性則僅是野生型的35％，從而更容易產生毒副作用。野生型UGT1A1（6/6）在接受伊立替康治療時產生毒副作用風險較低（但也有可能），而UGT1A1*28突變型雜合子（6/7）產生毒副作用的幾率約為12.5％，突變型純合子（7/7）則有50％產生毒副作用的可能性1。1.InnocentiFetal.JClinOncol.2004;22:1382-8.

2.Zhe-YiHuetal.EurJCancer.2010Mar22.[Epubaheadofprint].

當前第8頁\共有27頁\編于星期三\6點薈萃分析：UGT1A1與不同劑量伊立替康治療的副反應UGT1A1*28與腹瀉的發(fā)生率的關系在高加索及亞洲人群中都有相關性在中高劑量組相關性明顯(>125mg/m2)

Zhe-YiHuetal.EurJCancer.2010Mar22.[Epubaheadofprint].當前第9頁\共有27頁\編于星期三\6點UGT1A1基因型的檢測對野生型患者用藥有何優(yōu)化作用2011年在JCO雜志上發(fā)表了一篇根據

UGT1A1基因型研究伊立替康耐受劑量的文章，提出完全野生型的患者（6/6）其常規(guī)的180mg/m2的劑量可能不夠，需要加量。這也屬于腫瘤的個體化治療的部分*。因此，從長遠來看UGT1A1基因型的檢測還可以在野生型患者中進一步優(yōu)化開普拓的使用劑量。*GiuseppeToffoli,JClinOncol.2010;2:866-871.當前第10頁\共有27頁\編于星期三\6點FDA已推薦檢測該基因型，但非強制檢測。目前的開普拓中文說明書沒有談到是否推薦檢測，但是今年下半年度新版說明書即將添加有關UGT1A1酶的注意事項。根據基因型調整劑量的表述為：具有UGT1A1*28純合子的患者在伊立替康初次給藥時應給予常規(guī)劑量并監(jiān)測血液毒性。之前治療時發(fā)生較嚴重血液毒性的患者應該考慮降低伊立替康的初次給藥劑量。但是，在這一患者群中具體應該使用多少的初始劑量并未明確，后續(xù)劑量的調整應當基于具體患者對治療的耐受情況(相關的臨床研究正在進行中）。以上表述說明，即便基因型為7/7的患者也并非開普拓的絕對禁忌，而且首劑不需減量；是否減量應在臨床耐受性的基礎上進行考量。UGT1A1基因型的檢測在說明書的說明當前第11頁\共有27頁\編于星期三\6點在中國人群檢測UGT1A1的意義回答以下問題

中國人群中6/7，7/7的基因多態(tài)性分布實際發(fā)生率如何?中國人群中伊立體康劑量與副反應之間確定的關系?6/6或6/7患者的劑量是否足夠?如何優(yōu)化？中國南方及北方人群在基因上是否存在差異?中國少數民族人群中的基因型如何分布？探索方向療效觀察個體化vs.標準化?基因檢測指導下的個體化治療?聯(lián)合靶向后的藥物劑量副作用處理個體化vs標準化預防：腹瀉：調整腸道菌群？骨髓抑制：預防性G-CSF？當前第12頁\共有27頁\編于星期三\6點小結UGT1A1是伊立替康代謝中的關鍵酶野生型UGT1A1*28（6/6）在接受伊立替康治療時產生毒副作用風險較低，而突變型雜合子（6/7）產生毒副作用的幾率約為12.5％，突變型純合子（7/7）則有50％產生毒副作用的可能性現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)中國人野生型UGT1A1*28（6/6）攜帶率明顯高于白種人（約占70%），是國人遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率低耐受好的主要原因目前還缺乏大規(guī)模的國人基因多態(tài)分布數據，UGT1A1檢測為臨床醫(yī)生提供了優(yōu)化藥物劑量、管理不良反應、進行個體化治療的工具當前第13頁\共有27頁\編于星期三\6點1.隨著當前CRC等腫瘤的治療進入到以單抗和TKI類藥物為代表的個體化治療的時代，個體化治療的概念已經深入人心。UGT1A1基因型檢測第一個在化療藥物中開展個體化治療符合時代的需要2.幫助臨床醫(yī)生監(jiān)測管理不良反應，增強用藥信心，積累合理用藥經驗3.在基因檢測的前提下探索優(yōu)化MCRC患者伊立替康的治療劑量開展UGT1A1基因型檢測的背景及優(yōu)勢當前第14頁\共有27頁\編于星期三\6點目錄開普拓?

UGT1A1檢測指導下的晚期結直腸癌個體化治療開普拓?

UGT1A1在小細胞肺癌中的應用當前第15頁\共有27頁\編于星期三\6點肺癌治療原則肺癌類型治療方法NSCLC

ⅠA

ⅠB-Ⅲ

ⅢA-ⅢB

Ⅳ手術為主手術+輔助化療聯(lián)合放化療化療為主SCLC

局限期

T1-2,N0局限期

T1-2,N0以外的局限期

廣泛期手術+輔助化療聯(lián)合放化療化療為主(+局部放療)循證醫(yī)學指導下的多學科綜合治療當前第16頁\共有27頁\編于星期三\6點NCCN指南肺癌化療方案

（2005年第二版）進展期：DDP75mg/m2D1，VP16:100mg/m2D1,2,3×4-6個療程CARB:AUC6，VP16:100mg/m2D1,2,3×4-6個療程CPT-11:60mg/m2D1,8,15，DDP:60mg/m2D1二線化療臨床研究建議復發(fā)＜2-3moPS0-2:異環(huán)磷酰胺,紫杉醇,多西紫杉,吉西他濱.復發(fā)＞2-3mo

至6mo:VP16,伊立替康,CAV,吉西他

濱,taxane,口服VP16,去甲長春花堿

.復發(fā)＞6mo:原始方案.當前第17頁\共有27頁\編于星期三\6點有效率新患者既往曾接受過化療的患者紫杉醇52％29％泰素帝25％13％拓撲替肯27％10％健擇27％－－諾威本27％16％開普拓50％41％孫燕主編.內科腫瘤學.人民衛(wèi)生出版社.2001,3,663新藥對SCLC的療效當前第18頁\共有27頁\編于星期三\6點治療廣泛性小細胞肺癌

伊立替康+順鉑vs.依托泊苷+順鉑K.NODAetal.日本臨床腫瘤協(xié)會JCOG9511當前第19頁\共有27頁\編于星期三\6點NodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91CPT-11一線治療SCLC研究日本JCOG9511當前第20頁\共有27頁\編于星期三\6點IPEPP值有效率（％）84.467.50.02中位生存時間（月）12.89.40.002中位無進展生存時間（月）6.94.80.0031年生存率（％）58.437.72年生存率（％）19.55.2NodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91CPT-11+DDP方案療效顯著優(yōu)于VP16+DDP當前第21頁\共有27頁\編于星期三\6點100

80

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40

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0CPT-11+DDPVP16+DDPP=0.002月數總生存率（％）012243660CPT-11+DDP方案總生存(OS)率顯著優(yōu)于VP16+DDPNodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91當前第22頁\共有27頁\編于星期三\6點P=0.003CPT-11+DDPVP16+DDP100

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0012243660月數無進展生存率（％）CPT-11+DDP方案無進展生存(PFS)率顯著優(yōu)于VP16+DDPNodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91當前第23頁\共有27頁\編于星期三\6點發(fā)病率（％）CPT-11+DDP方案安全性良好CPT-11+DDPVP16+DDPNodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91當前第24頁\共有27頁\編于星期三\6點Irinotecan+cisplatinvsetoposide+cisplatin

治療ED-SCLC的比較研究

——Ⅲ期臨床試驗CPT-11＋DDPVP-16＋DDP患者例數216106給藥方案CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP：30mg/m2,第1,8天每21天一個療程，共4個療程VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP：60mg/m2,第1天每21天一個療程，共4個療程HannaNHetalASCO2005;LBA7004當前第25頁\共有27頁\編于星期三\6點CPT-11/PvsEP治療ED-SCLC的比較研究

——試驗結果CPT-11＋DDPVP-16＋DDP有效率（％）4843.6中位生存時間（月）9.310.2中位無進展生存時間（月）4.14.61年生存率（％）3536.1HannaNHe