微乳液膜分離技術(shù)及其生物醫(yī)藥應(yīng)用研究進(jìn)展

微乳液膜分離技術(shù)及其生物醫(yī)藥應(yīng)用研究進(jìn)展【摘要】綜述了微乳液的形成機(jī)理、結(jié)構(gòu)、微乳液膜傳質(zhì)機(jī)理,研究現(xiàn)狀和其在醫(yī)藥生物上的應(yīng)用，并對微乳系統(tǒng)的應(yīng)用進(jìn)行了展望。

【關(guān)鍵詞】微乳液機(jī)理應(yīng)用

Abstract:Theformationmechanismofmicroemulsionaswellasitsstructure,masstransfermechanismanditspresentsituationofresearchandmedicalapplicationwassummarizedinthisreview.Inaddition,industrializationprospectofmicroemulsionliquidmembranetechnologywasalsoprospected．

Keywords:Microemulsionliquidmembrane;Mechanism;Application

1943年Hoar和Schulman用油、水和乳化劑以及醇共同配制得到一透明均一體系并將該體系命名為微乳液以來［1，2］，微乳液的研究受到廣泛關(guān)注。微乳液真正作為液膜體系是近十多年來出現(xiàn)的一項新技術(shù)，其在石油、環(huán)境、水處理、制藥、醫(yī)藥、食品、牛奶、飲料、造紙、紡織、電子等領(lǐng)域的廣泛用途，使其在近些年成了一個非常熱門的研究課題，本文對微乳液的形成理論、結(jié)構(gòu)、微乳液膜傳質(zhì)機(jī)理和近些年來微乳液膜作為一種分離技術(shù)的國內(nèi)外研究狀況和其在醫(yī)藥生物上的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1微乳液的形成

微乳液是在一定條件下可以自發(fā)形成的、宏觀上是各向同性的熱力學(xué)穩(wěn)定體系，一般由表面活性劑、助表面活性劑、油和水組成。較為成熟的微乳形成理論有3種，即界面混合膜理論、溶解理論和熱力學(xué)理論。Schulman提出了界面混合膜理論，即負(fù)界面張力理論，該理論認(rèn)為微乳液之所以能自發(fā)形成與瞬時負(fù)界面張力的產(chǎn)生有關(guān),在表面活性劑和助表面活性劑的共同作用下,使油/水界面產(chǎn)生瞬時負(fù)界面張力,形成由表面活性劑、助表面活性劑、油和水組成的混合膜,體系自發(fā)擴(kuò)張界面,形成微乳體系。該理論在解釋微乳液的形成和穩(wěn)定性上是合理的,但這種負(fù)界面張力難以測定,所以它在解釋微乳的自動乳化現(xiàn)象時缺乏有力的實(shí)證,并且事實(shí)上一些雙鏈離子型表面活性劑如AOT和離子表面活性劑也能形成微乳而無需加入助表面活性劑,所以該理論存在一定的局限性。

溶解理論以Shinoda和Friberg等為代表,認(rèn)為微乳的形成是油相和水相增溶于膠束或反膠束中而使膠束逐漸變大并溶脹到一定粒徑范圍內(nèi)的結(jié)果,但此理論無法解釋表面活性劑的濃度大于臨界膠束濃度(CMC)時即可產(chǎn)生增溶作用這一事實(shí),而此時也并不一定形成微乳。

熱力學(xué)理論以Ruckenstein和Overbeek等為代表,他們從熱力學(xué)方面對微乳的形成進(jìn)行了闡述,認(rèn)為表面活性劑降低油水表面張力的程度和系統(tǒng)的熵變決定了微乳形成的自由能,公式:ΔGf=γΔA-TΔS,其中ΔGf表示微乳形成的自由能,γ表示油水表面的表面張力，ΔA表示微乳化時表面積的變化,ΔS表示系統(tǒng)的熵變,T是熱力學(xué)溫度。值得注意的是,由于微乳形成時有大量非常小的液滴生成,ΔA是非常大的。Taha等通過計算機(jī)輔助的分子建模、描述符計算及多重線性回歸技術(shù)提出了統(tǒng)計學(xué)上具有重要意義的O/W和W/O微乳的模型,使人們對微乳的形成過程和性質(zhì)有了更深更好的理解。

2微乳液的結(jié)構(gòu)

微乳液又稱膨脹膠束，可以看成是膠束內(nèi)核增溶非極性或極性物質(zhì)后所形成的體系。而膠束是表面活性劑分子當(dāng)濃度超過其臨界膠束濃度后在水或有機(jī)溶劑中自發(fā)締合形成的自組織系統(tǒng)，在水中形成的聚集體稱為正常膠束，在有機(jī)溶劑中形成的聚集體稱為反膠束(reversedmicelle)。膠束內(nèi)部的非極性環(huán)境使它可以增溶非極性物質(zhì)水形成膨脹膠束，又稱為水包油型微乳液；同樣，反膠束內(nèi)部的極性環(huán)境使它可以增溶極性物質(zhì)形成膨脹反膠束，或稱為油包水型微乳液。目前，膠束和微乳液的區(qū)分尚無嚴(yán)格界定，兩者在拓?fù)鋵W(xué)結(jié)構(gòu)上極為相似，但還是有區(qū)別。對于反膠束和W/O型微乳液來說，兩者的主要區(qū)別在于W/O型微乳液的水池內(nèi)有自由水存在，反膠束則沒有。膠束的大小一般在5nm以下，而微乳液的大小則在5nm以上［3］，但不超過40nm［4］。根據(jù)表面活性劑分子極性端基電離性質(zhì)的不同，微乳液可分為以下4種類型：非離子型微乳液醚］和OP-4［壬基酚聚氧乙烯醚］等非離子表面活性劑組成的微乳液），陽離子型微乳液，陰離子型微乳液［如以AOT［二-磺化琥珀酸鈉］和SDS組成的微乳液，兩性離子型微乳液。圖1是膠束、反膠束和微乳液的示意圖。

3微乳液的相行為

從連續(xù)相性質(zhì)來分，微乳液有O/W(水包油)、W/O(油包水)和雙連續(xù)型。而從相平衡觀點(diǎn)來看，微乳液體系可分為WinsorⅠ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ四個相平衡體系。如圖2所示。

WinsorⅠ體系O/W型微乳液與過剩油相共存的兩相平衡體系。

WinsorⅡ體系W/O型微乳液與過剩水相共存的兩相平衡體系。

WinsorⅢ體系雙連續(xù)型微乳液同時與過剩油相和過剩水相共存的三相平衡體系。

WinsorⅣ體系O/W或W/O型微乳液的均相熱力學(xué)穩(wěn)定體系。

4微乳液膜的傳質(zhì)機(jī)理

界面溶化傳質(zhì)機(jī)理用于水相萃取的體系是W/O型的反膠束或W/O微乳液，萃取過程在winsorⅡ體系(W/O型微乳液和水相的兩相平衡體系)中進(jìn)行。在傳質(zhì)方面，Plucinski和Nitsch提出了萃取過程的界面溶化傳質(zhì)機(jī)理，被萃溶質(zhì)隨后通過離子交換在“bud”反膠束的凹陷部分發(fā)生連續(xù)溶化，負(fù)載有溶化物的反膠束擴(kuò)散進(jìn)入有機(jī)相中。

基于液膜的界面?zhèn)髻|(zhì)機(jī)理Tondore等［4］最早將陰離子型微乳液作為液膜使用，研究了親油化合物，如：芘、蒽在液膜中的傳質(zhì)。之后他們又拓展到W/O型微乳液萃取金屬離子Ni2+，Co2+，Cu2+等。對Ni2+，Co2+，Cu2+的萃取分離所用的體系是含萃取劑8-羥基奎啉或改性物Kelex100的SDS-異丁醇-水-十二烷的陰離子型W/O微乳液。Tondre等通過用一個U-型管進(jìn)行的大量傳質(zhì)實(shí)驗研究基礎(chǔ)上提出了W/O微乳液萃取的兩種液膜界面?zhèn)髻|(zhì)機(jī)理，一種是通過有機(jī)相的傳質(zhì)：溶質(zhì)首先轉(zhuǎn)移到有機(jī)相，然后再轉(zhuǎn)移到反膠束或W/O微乳液滴內(nèi)并通過該聚集體擴(kuò)散到第2個液/液界面；另一種是直接傳質(zhì)(directtransfer)：通過兩親分子膜的開裂-愈合方式使溶質(zhì)直接從料液相轉(zhuǎn)移到反膠束或W/O微乳液滴，然后該液滴離開第1個界面擴(kuò)散到第2個界面。這兩種界面?zhèn)髻|(zhì)機(jī)理可用圖4表示(其中S表示溶質(zhì)，a表示水相，o表示有機(jī)相)：顯然，Tondore等提出的直接傳質(zhì)機(jī)理與Plucinski和Nitsch提出“蓓蕾”狀膠束溶化機(jī)理是相似的。

液膜促進(jìn)傳質(zhì)機(jī)理用非離子型微乳液萃取分離金屬離子時常常加入萃取劑，萃取機(jī)理與傳統(tǒng)液膜萃取中的Ⅱ型促進(jìn)遷移機(jī)理相同［5，6］，萃取過程一般包括金屬離子從料液相擴(kuò)散到料液/微乳液界面，金屬離子在該界面與流動載體發(fā)生反應(yīng)生成可溶于油相的絡(luò)合物并擴(kuò)散到微乳液/接收內(nèi)水相界面，絡(luò)合物在內(nèi)相解絡(luò)劑作用下發(fā)生解絡(luò)釋放出金屬離子等四個步驟，通過被萃物和內(nèi)相解絡(luò)劑在膜內(nèi)外兩相的偶合傳質(zhì)，最后可以使被萃物在膜內(nèi)相富集，其實(shí)質(zhì)是流動載體在液膜內(nèi)外兩個界面之間來回穿梭地傳遞被遷移的物質(zhì)。如圖5所示。非離子型微乳液萃取研究以Wiencek等為主，他們主要研究了用非離子型表面活性劑DNP-8［雙壬基酚聚氧乙烯醚］代替陰離子表面活性劑并加入流動載體制成微乳液，用于從水相中分離富集萃取Hg2+，Cu2+和HAc等,并與普通乳狀液膜體系作了對比。結(jié)果表明，非離子型微乳液膜比傳統(tǒng)粗乳狀液膜具有更高的效率。

5微乳液體系的研究概況

微乳液體系用于蛋白質(zhì)的分離、濃縮、純化和金屬萃取的文獻(xiàn)不多，1982年后才有少量的相關(guān)報道，1990年后略有增加。用反膠束、微乳液進(jìn)行萃取分離研究主要是以德國munchen技術(shù)大學(xué)的Nitsch和Plucinski,法國Nancy大學(xué)教授及其合作者和美國Rutgers大學(xué)教授等人的工作為主，近年來在其他的實(shí)驗室也開展了一些研究。如、Ovejero-Escudero,AngelinoH,CasamattaG等［7］、C.S.Vijayalakshmi.,A.V.Annapragada,E.Gulari［8］，Tondore等［9］、P.Plucinskiand［10］、Wiencek等［11，12］，他們分別用離子型或非離子型微乳液作為分離介質(zhì)進(jìn)行了金屬離子的萃取研究。非離子型微乳液萃取研究以Wiencek等為主，他主要研究了非離子型W/O微乳液作為液膜的傳質(zhì)，用非離子型表面活性劑DNP-8［雙壬基酚聚氧乙烯醚］代替陰離子表面活性劑并加入流動載體制成微乳液，用于從水相中分離富集萃取Hg2+，Cu2+和HAc等,并與普通乳狀液膜體系作了對比。結(jié)果表明，非離子型微乳液膜比傳統(tǒng)粗乳狀液膜具有更高的效率，而傳質(zhì)機(jī)理與傳統(tǒng)粗乳狀液膜相同。用微乳液膜萃取完成時間短，并在較長時間內(nèi)檢測無H+泄漏。而用普通乳狀液，萃取所需時間長。

在國內(nèi)，著名化學(xué)家徐光憲、袁承業(yè)等早在20世紀(jì)70年代開創(chuàng)性地進(jìn)行稀土串級萃取理論和工藝的研究時就發(fā)現(xiàn)液液萃取體系中微乳液的形成對萃取有增效作用［13］。韓立新等［14］、朱霞石等［15］、分別用W/O陰離子型和O/W非離子型微乳液萃取痕量金屬離子如Cd3+，Cr3+，F(xiàn)e3+的萃取，然后用濃酸或濃鹽水進(jìn)行反萃，其工作僅限于對痕量金屬離子Cd3+，Cr3+的分析。曾平等［16］研究了皂化P204/煤油體系微乳液對V萃取。近年來，龔福忠等［17，18］進(jìn)行了W/O非離子型微乳液萃取釹的研究，效果良好。

6微乳液在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用

微乳液在生物工程中的應(yīng)用微乳萃取是一項新出現(xiàn)的膜萃取技術(shù),最早用于具有經(jīng)濟(jì)價值的蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸的分離［19］。在傳統(tǒng)的液膜萃取中,由于液膜本身的穩(wěn)定性和機(jī)械性能較差,不可避免地出現(xiàn)液膜破裂,從而造成已被萃取的溶質(zhì)返回到料液相,大大降低了萃取效率;另外,萃取完畢后,還需對液膜進(jìn)行破乳,以分離出萃取的溶質(zhì),因此根據(jù)液膜的不同,破乳設(shè)備也復(fù)雜多樣。研究發(fā)現(xiàn)，反膠團(tuán)W/O型微乳體系可以用于生物活性物質(zhì)的萃?。?0］，由于微乳體系中的微環(huán)境和生物細(xì)胞的環(huán)境類似,所萃蛋白質(zhì)不易變性。另外,反膠團(tuán)微乳液作為細(xì)胞的模擬膜,還可以用來制備生物分子的超微顆粒［21，22］。

最近研究還發(fā)現(xiàn),在反膠團(tuán)W/O型微乳體系及低含水介質(zhì)中的酶體系中應(yīng)用酶可以增加非極性試劑的溶解度,有利于反應(yīng)進(jìn)行,提高酶的熱穩(wěn)定性。在微乳體系中,酶催化應(yīng)用于許多種反應(yīng),例如采用脂肪酶、磷脂酶、堿性磷酸脂酶、胰蛋白酶、溶菌酶、肽酶等催化應(yīng)用于酯、肽、?；堑暮铣?、酯交換、各種水解反應(yīng)及生物堿的變換等。

微乳液在醫(yī)藥中的應(yīng)用在制藥工業(yè)中,利用微乳粒徑小的特性,將藥物包裹在微乳小顆粒中制成液體狀的藥物,通過注射或者內(nèi)服,使藥物進(jìn)入人體,微乳液的高穩(wěn)定性可以使包裹的藥物保質(zhì)期延長,并且易于擴(kuò)散和吸收［23］，例如微乳液膜包裹的口服胃蛋白酶,由于其粒度小,大大降低了病人的不良反應(yīng)。另外，微乳作為藥物釋放體系,已引起研究者的高度注意。通常O/W型微乳可作為水難溶性藥物載體;W/O型微乳可使水溶性藥物得以持續(xù)釋放,增加藥物的生物利用度［24］。微乳型藥物的研究，國外相對較多,且已有產(chǎn)品上市。Sandoz公司生產(chǎn)的環(huán)孢霉素A口服微乳膠囊劑Neoral,顯著改善了藥2時曲線的峰谷水平,生物利用度比普通型藥劑Sandimmun提高了20%～30%［25］。陳剛等［26］研究結(jié)果表明,肝移植術(shù)后口服環(huán)孢霉素最好用環(huán)孢霉素微乳劑,因肝移植患者術(shù)后多置T管引流膽汁,而Neoral具有吸收快、穩(wěn)定、不受膽汁及食物影響的優(yōu)點(diǎn)。由于微乳劑具有分散性好，分散相顆粒小等特點(diǎn)，其在超聲造影劑(UCA)技術(shù)方面能夠大大增強(qiáng)超聲檢測信號,其應(yīng)用也得到人們的重視，氣液相變型超聲造影劑利用微乳劑分散性好、分散相顆?？梢赃_(dá)到10～100nm，并具有能被長期保存的特點(diǎn)。將一類沸點(diǎn)低于人體正常體溫的物質(zhì)制成微乳劑，當(dāng)這類微乳劑注入人體后,由于人體溫度高于其沸點(diǎn),就會從非致聲的小液滴轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)致聲的微泡。氣液相變型超聲造影劑是一類新型的超聲造影劑,具有穩(wěn)定、強(qiáng)致聲及能夠通過外周靜脈實(shí)現(xiàn)心肌灌注及脈管Doppler增強(qiáng)效應(yīng)。Echogen○R是以十二氟戊烷(DDFP,沸點(diǎn)為28.5℃)為主要組分制成的微乳液,乳化劑采用非離子表面活性劑。、Echogen○R已在人體內(nèi)進(jìn)行了心臟病學(xué)及放射學(xué)臨床研究［27～29］。微乳劑的制備簡單、條件溫和、設(shè)備要求不復(fù)雜,易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化操作。目前的其它方法如聲空化法等,受設(shè)備等條件的影響,難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的生產(chǎn)。因此,微乳氣液相變性超聲造影劑是一種很有前途的超聲造影劑［30］。

7結(jié)論和展望

半個世紀(jì)以來,微乳系統(tǒng)的理論研究和應(yīng)用開發(fā)取得了顯著的成就,微乳液作為一種熱力學(xué)穩(wěn)定的體系,制乳十分方便，黏度小，破乳容易，其所具有的超低界面張力和表面活性劑所具有的乳化、增溶、分散、起泡、潤滑和柔軟性等性能使它不但在醫(yī)藥生物領(lǐng)域有實(shí)際的和潛在的應(yīng)用價值,而且在其它領(lǐng)域包括石油、環(huán)境、水處理、制藥、食品、牛奶、飲料、造紙、紡織、電子等領(lǐng)域也得到了廣泛應(yīng)用并取得了令人矚目的成就。盡管液膜分離技術(shù)存在這樣和那樣的不足,但筆者有理由相信,隨著人們研究工作的不斷深入,理論上的不斷完善,微乳液系統(tǒng)作為一種新型分離技術(shù)在今后的科技發(fā)展中將發(fā)揮越來越大的作用，應(yīng)用領(lǐng)域和發(fā)展前景將更為廣闊。

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