第十六章制劑新技術

（一）概述概念：難溶型藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定型狀態(tài)，分散在另一種水溶性材料中或難溶性、腸溶性材料中呈固體分散體（soliddis-persion）。固體分散技術已成為提高難溶性藥物溶出度、生物利用度以及制備高效、速效制劑或緩釋制劑的新技術。當前第1頁\共有26頁\編于星期三\11點作用增加難溶性藥物溶出度、提高生物利用度、降低給藥劑量；使用難溶性或腸溶性載體材料，制備具有緩釋、控釋作用的固體制劑；通過載體的包蔽作用，延緩藥物的水解和氧化；掩蓋藥物的不良氣味和刺激性；降低藥物的毒副作用；使液體藥物固體化缺點：藥物含量不可能太高；貯存過程中會逐漸老化當前第2頁\共有26頁\編于星期三\11點（二）載體材料1、水溶性載體材料聚乙二醇類PEG聚維酮類PVP表面活性劑類：Poloxamer188

有機酸類：枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸、脫氧膽酸糖類與醇類：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇纖維素衍生物：HPC,HPMC當前第3頁\共有26頁\編于星期三\11點2、難溶性載體材料纖維素類：乙基纖維素(EC)聚丙烯酸樹脂類其他類：膽固醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚酸等3、腸溶性載體材料纖維素類：CAP、HPMCP、CMEC

聚丙烯酸樹脂類:EudragitL100,EudragitS100（二）載體材料當前第4頁\共有26頁\編于星期三\11點（三）固體分散體的類型1.簡單低共熔混合物（熔融法）：共熔、微晶2.固體溶液（熔融法）：分子狀態(tài)完全互溶和部分互溶置換型和填充型3.共沉淀物（溶劑法）共沉淀無定形物當前第5頁\共有26頁\編于星期三\11點（四）固體分散體的制備方法1.熔融法載體加熱熔融+藥物混合驟冷固化固體分散體（熔點低的載體）（多個晶核迅速形成）2.溶劑法（共沉淀法）載體+藥物+有機溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固體分散體（熔點高的載體）3.溶劑-熔融法藥物+溶劑溶解+熔融的載體混合驟冷固化（小劑量液體藥物）（少量）當前第6頁\共有26頁\編于星期三\11點4.溶劑-噴霧（冷凍）干燥法

藥物+載體+溶劑溶解噴霧干燥5.溶劑-冷凍干燥法藥物+載體+溶劑溶解冷凍干燥6.研磨法藥物+載體研磨固體分散體（小劑量藥物）（降低藥物的粒度，藥物與載體氫鍵結(jié)合）7.雙螺旋擠壓法（四）固體分散體的制備方法當前第7頁\共有26頁\編于星期三\11點（五）固體分散體的速釋與緩釋原理1、速釋原理藥物的分散狀態(tài)：分子狀態(tài)分散、膠體、亞穩(wěn)定性、無定型、微晶藥物溶出速度：分子狀態(tài)分散>膠體、無定型>微晶載體材料對藥物溶出的促進作用(1)載體材料提高藥物的可潤濕性：可溶性載體PVP、PEG(2)載體材料保證了藥物的高度分散性(3)載體材料對藥物有抑晶作用2、緩釋原理疏水性、脂質(zhì)類載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)減緩藥物溶出和釋放當前第8頁\共有26頁\編于星期三\11點（六）固體分散體的驗證1.溶解度及溶出速率；2.熱分析法；3.X射線衍射法；4.紅外光譜法；5.核磁共振法當前第9頁\共有26頁\編于星期三\11點AD-PVP的DSC曲線（a）雙炔失碳酯（AD）、PVP以及兩者不同比例的混合物（b）AD:PVP不同比例混合物和共沉淀物當前第10頁\共有26頁\編于星期三\11點二、包合物制備技術（一）概述包合物（inclusioncomplex）是指一種分子被全部或部分包合于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成的特殊的絡合物。主分子host－－包合材料客分子guest－－藥物包合物溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低液體藥物粉末化，不良氣味被掩蓋釋放速率可調(diào)節(jié)當前第11頁\共有26頁\編于星期三\11點包合物的特點和應用1)改變藥物的溶解性，調(diào)節(jié)藥物釋放速度，提高藥物生物利用度。2)提高藥物的穩(wěn)定性。3)液態(tài)藥物粉末化,防止揮發(fā)成分揮發(fā)，便于加工成其他劑型4）掩蓋藥物不良氣味，減輕局部刺激，降低不良反應5）調(diào)節(jié)釋藥速度當前第12頁\共有26頁\編于星期三\11點（二）包合材料1.環(huán)糊精（cyclodextrin,CD）：表16-1α-CD：6（葡萄糖單體數(shù)）β-CD：7

（葡萄糖單體數(shù)）γ-CD：8

（葡萄糖單體數(shù)）2、環(huán)糊精衍生物：（1）水溶性環(huán)糊精衍生物（羥丙基取代環(huán)糊精）；（2）疏水性環(huán)糊精衍生物當前第13頁\共有26頁\編于星期三\11點環(huán)糊精結(jié)構(gòu)俯視圖R=Hβ-環(huán)糊精；R=CH2-CHOH-CH2羥丙基-β-環(huán)糊精當前第14頁\共有26頁\編于星期三\11點(三)、包合過程與藥物釋放1、包合過程：分子間力，立體結(jié)構(gòu)，極性藥物要求：原子數(shù)>5；稠環(huán)數(shù)<5；MW＝100～400；熔點<250℃；溶解度<10g/L2、包合物中藥物的釋放：藥物被競爭性置換；包合材料體內(nèi)降解當前第15頁\共有26頁\編于星期三\11點（四）包合物的制備方法1、飽和水溶液法－－共沉淀法2、研磨法3、冷凍干燥法4、噴霧干燥法

原理都是利用溶解度的差異，先讓藥物和包合材料分別溶解，或者其中之一溶解，將另外一個加入其中，主客體相遇并且發(fā)生相互作用之后，包合物的溶解度下降，從而從溶液中析出，經(jīng)過分離干燥即可得到。當前第16頁\共有26頁\編于星期三\11點（五）包合物的驗證1、X射線衍射法2、紅外光譜法3、核磁共振法4、熒光光度法5、圓二色譜法6、熱分析法7、薄層色譜法8、紫外分光光度法9、溶出速率法當前第17頁\共有26頁\編于星期三\11點三、聚合物膠束、納米乳與亞微乳劑制備技術（一）、概述聚合物膠束（polymericmicelles）系由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的膠體溶液。納米乳（nanoemulsion）系粒徑為10~100nm的乳滴分散在另一種液體介質(zhì)形成的膠體溶液。亞微乳（submicroemulsion）乳滴的粒徑在100~1000nm范圍。微乳當前第18頁\共有26頁\編于星期三\11點（二）常用載體材料1、聚合物膠束的載體材料親水段：PEG,PEO,PVP,殼聚糖疏水段：聚丙烯，聚苯乙烯，聚氨基酸，聚乳酸，精胺，短鏈磷脂2、納米乳和亞微乳的制備材料（1）乳化劑：天然乳化劑：阿拉伯膠，明膠，大豆磷脂等合成乳化劑：Span，Tween等（2）助乳化劑：非離子型表面活性劑，如乙二醇當前第19頁\共有26頁\編于星期三\11點（三）聚合物膠束的形成機理1、聚合物膠束的形成機膠束：當表面活性劑分子在水表明的濃度達飽和后，如果繼續(xù)加表面活性劑，其分子就會轉(zhuǎn)入溶液內(nèi)部，其疏水基收到水分子的排斥而聚集，形成親水基向外、疏水基向內(nèi)的表面活性劑分子締合體，即膠束。臨界膠束濃度（CMC）：表面活性劑分子締合形成膠束時的最低濃度。當前第20頁\共有26頁\編于星期三\11點聚合物膠束的結(jié)構(gòu)和載藥機制示意圖親水性藥物兩親性藥物疏水性藥物當前第21頁\共有26頁\編于星期三\11點2、聚合物膠束的制備方法（1）物理包裹法自組裝溶劑蒸發(fā)法透析法乳化-溶劑揮發(fā)法（2）化學結(jié)合法（三）聚合物膠束的制備當前第22頁\共有26頁\編于星期三\11點（四）納米乳的形成與制備1、納米乳的形成需要大量乳化劑需要加入助乳化劑2、納米乳納米乳的處方研究納米乳的制備3、自乳化納米乳4、修飾納米乳當前第23頁\共有26頁\編于星期三\11點納米乳的處方研究水W/O型納米乳O/W型納米乳助乳化劑油形成納米乳的三元相圖處方的必需成分是油，水，乳化劑和助乳化劑。當前第24頁\共有26頁\編于星期三\11點納米乳的制備先將親水性乳化劑同助乳化劑按要求的比例混合，在一定溫度下攪拌，再加一定量的油相，混合攪拌后，用水滴定此渾濁夜至澄明，即得。配制O/W型納米乳的基本步驟：將親油性乳化劑溶于油相中在攪拌下將溶有乳化劑的油相加入水相中，如不知助乳化劑的用量，可用助乳化