離子通道病與藥物治療

目的及要求：

1.了解離子通道病的種類、基因與離子通道病的關系等。2.

熟悉心臟離子通道病的基本規(guī)律和臨床表現(xiàn)。3.掌握心臟離子通道病的藥物分類、作用和作用原理以及臨床應用。當前第1頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/20231課程內(nèi)容：1.離子通道的基本情況；2.離子通道病的基本情況；3.鈉離子通道病；4.鉀離子通道病；5.鈣離子通道?。?.氯離子通道??；7.離子通道病基因檢測8.作用于各離子通道的治療藥物。當前第2頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202321.離子通道的基本情況離子通道（IonicChannel）離子通道是主管離子進出細胞的一種蛋白質，廣泛分布于可興奮性與非可興奮性細胞膜上。特征選擇性和門控。各離子順濃度梯度通過各自離子通道進出細胞內(nèi)外；離子出入受到控制。功能能產(chǎn)生和傳導電信號。當前第3頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/20233離子通道的基本結構S1S2S3S4S5S6NC細胞外細胞內(nèi)當前第4頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/20234離子通道的基本結構離子通道蛋白是多亞基構成的復合體。構成孔道的是α亞基，它在膜上形成４個跨膜區(qū)，每區(qū)由６個呈α螺旋形式的跨膜肽段Ｓ1─Ｓ6，其間由肽鏈連接。Ｓ5─Ｓ6的肽鏈貫穿于膜內(nèi)構成親水性選擇性離子通道，稱孔道區(qū)（poreregion），簡稱Ｐ區(qū)，是藥物影響的重要部位。Ｓ4含有一些帶正電荷的氨基酸殘基，可隨膜電位變化而在膜內(nèi)移動，稱為電壓感受器（voltagesensor）。不同的通道結構稍有不同。當前第5頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/20235當前第6頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/20236離子通道的分類按照出入的離子分類Na＋通道K＋通道Ca2＋通道Cl－通道當前第7頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/20237離子通道與動作電位的關系當前第8頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/20238按照門控機制分類電壓門控離子通道（Voltage-gatedIonicChannels）又稱電壓依賴性離子通道（Voltage-dependentIonicChannels）其開關由膜電位決定（電壓依賴）并與電位變化時間有關（時間依賴）。后者在維持可興奮細胞動作電位方面起著相當重要的作用?；瘜W門控離子通道（Chemically-gatedIonicChannels）又稱配體門控離子通道（Ligand-gatedIonChannels），其開關由相應配體（如神經(jīng)遞質、激素、自體活性物質、藥物等）控制。當前第9頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/20239機械門控離子通道（Mechanically-gatedIonicChannels）其開關由機械刺激引起通道開放。如觸覺和聽覺感受器。其他門控離子通道如容積敏感性鉀通道在細胞腫脹時開放；H+門控性陽離子通道與酸中毒有關；肽類門控性陽離子通道與傷害性感覺產(chǎn)生有關等。非門控離子通道始終處于開放狀態(tài)，不受外界信號刺激和影響。如神經(jīng)和肌肉細胞靜息狀態(tài)時鉀通道。當前第10頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202310化學門控和電壓門控離子通道示意圖當前第11頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202311在門控機制中開關至少經(jīng)歷三種不同狀態(tài)的循環(huán)，即靜息關閉狀態(tài)（closedrestingstate，R）開放狀態(tài)（openstate，O）失活關閉狀態(tài)（closedinactivestate，I）刺激后激活依時逐漸失活ＲＯＩ

刺激后復活當前第12頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202312

當前第13頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202313

A.L.Hodgkin和A.F.Huxley提出“Ｈ－Ｈ模型”，他們假設通道的開關是由ｍ、ｈ兩個門來控制的。即────────────────ｍ門狀態(tài)ｈ門狀態(tài)通道狀態(tài)────────────────關開Ｒ開開Ｏ開關Ｉ────────────────當前第14頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023142.離子通道病離子通道病（IonicChannelpathies）是離子通道結構缺陷所引起的疾病，也稱為離子通道缺陷性疾病。具體表現(xiàn)在編碼離子通道亞單位的基因發(fā)生突變或表達異常，或體內(nèi)出現(xiàn)針對通道的病理性內(nèi)源性物質時，導致細胞激活、失活功能異常、機體生理功能紊亂，形成某些先天性或后天獲得性疾病，主要累及神經(jīng)、肌肉、心臟、腎臟等系統(tǒng)和器官。當前第15頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023151990年美國Fontaine等首次報道高鉀性周期性麻痹是因鈉通道α亞基基因突變所致，研究結果刊登在當年的《科學》上，從而揭開了離子通道病研究序幕。離子通道病的基本性質當前第16頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202316先天因素：隨著分子生物學技術的發(fā)展，近年來大量研究表明細胞膜上的電壓門控鈉、鈣、鉀和氯離子通道的分子結構異常及離子通道基因缺陷或功能改變都可導致疾病的發(fā)生。1995年Schott等在法國一家族中發(fā)現(xiàn)一些特殊類型的長QT綜合征病例，該家族成員中先后有2人發(fā)生心臟猝死，存活的56人中，有21人受累。隨后出生的8人，其中4人攜帶該基因，第4代未出生者經(jīng)宮內(nèi)診斷，發(fā)現(xiàn)均有竇房結功能異常。后來發(fā)現(xiàn)是細胞內(nèi)錨蛋白異常所致。離子通道病的病因當前第17頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202317錨蛋白：是細胞骨架錨蛋白（簡稱錨蛋白，Ankyrin），具有細胞萬能適配器的美稱，廣泛的存在于細胞內(nèi)，不同種屬的錨蛋白具有高度同源性，表明其對維持機體的正常功能具有重要作用。脊椎動物的錨蛋白分3類，即錨蛋白-R、錨蛋白-B及錨蛋白-G，它們分別由不同的基因編碼，基因亦位于不同的染色體，其中錨蛋白-R在神經(jīng)元及橫紋肌細胞亦高表達，錨蛋白-B和錨蛋白-G在絕大多數(shù)細胞表達。由于30％-45％的遺傳性心律失常未找到病因，說明還有許多致病基因尚不為人所知。錨蛋白基因突變的發(fā)現(xiàn)可導致遺傳性心律失常，使人們第一次關注離子通道以外的領域，拓寬了人們的思路，為心律失常的研究提供了一套新的思維模式。離子通道病的病因當前第18頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202318疾病因素：同時某些疾病又可引起離子通道功能的繼發(fā)性改變。如高齡、心臟疾病、電解質紊亂（尤其是低鈣血癥和低鎂血癥）、腎臟或者肝臟功能衰竭、心動過緩或者長間歇等。離子通道病的病因當前第19頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202319藥物因素：在過去的20多年中多達23種易引起通道功能改變?？剐穆墒СＫ幙岫?、雙異丙吡胺、普魯卡因酰胺、索他洛爾、多非利特、伊布利特(胺碘酮除外）；抗生素紅霉素、克拉霉素、斯帕沙星；抗瘧藥氯喹、鹵泛群；抗精神失常藥氟哌啶醇、甲硫噠嗪、匹莫齊特；抗抑郁藥去甲咪嗪；胃腸動力藥西沙必利；抗過敏藥特非那定、阿司咪唑；鎮(zhèn)痛藥美沙酮。其中特非那定、阿司咪唑、美沙酮、西沙必利被撤市或嚴格限制應用。離子通道病的病因當前第20頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202320離子通道病的分類鈉通道病骨骼肌鈉通道疾病

心臟疾?。旱谌愰LQT間期癥(LQT3)、原發(fā)性心室纖顫(IVF)鉀通道病

Adersen’s綜合征神經(jīng)性耳聾陣發(fā)性共濟失調(diào)高血鉀性周期麻痹（HyperPP）先天性肌強直?。≒C）鉀離子惡化肌強直?。≒AM）非典型肌強直病（AM）當前第21頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202321鈣通道病低鉀性周期性麻痹、家族性偏癱型偏頭痛、發(fā)作性共濟失調(diào)Ⅱ型、脊髓小腦共濟失調(diào)Ⅵ型、中央軸空癥氯通道病ClC-1的突變引起肌強直、ClC-K與人類Bartter’s綜合征ClC-5的突變引起Dent’s病當前第22頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023223.鈉離子通道病電壓門控性鈉通道（VGSCs）特性：電壓依賴性：去極化

通道激活

通道失活；對Na+的高度選擇性；激活和失活速度快；有特異性激活劑和阻滯劑。

內(nèi)向鈉電流達最大效應當前第23頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202323分類：根據(jù)對鈉通道阻滯劑的敏感性分為神經(jīng)類鈉通道骨骼肌類鈉通道心肌類鈉通道當前第24頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202324功能：心臟、神經(jīng)和肌肉細胞的動作電位始于快鈉通道的激活；對可興奮細胞動作電位除極時初始內(nèi)相電流負責；維持細胞膜的興奮性及其傳導。當前第25頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202325基因學基礎：研究資料表明人類染色體17q23(17號長臂23帶)位上鈉通道α亞基SCN4A基因突變可誘發(fā)骨骼肌鈉通道疾?。环肿硬±韺W研究表明位于染色體3p21-24上編碼心肌通道（hH1）SCN5A突變后可誘發(fā)LQT3、SQT、IVF(原發(fā)性室顫)、Brugada綜合征(右束支傳導阻滯-----多行性室速-----暈厥綜合征、意外夜間猝死綜合征)和進行性心肌傳導缺陷。當前第26頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202326當前第27頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202327臨床表現(xiàn)：骨骼肌鈉通道疾病高血鉀性周期性麻痹（HyperPP）：呈一過性肌無力或麻痹，以及在發(fā)作前出現(xiàn)肌強直征兆，通常發(fā)作于運動后休息時或攝入富K+食物造成血鉀濃度升高引起。先天性肌強直?。≒C）：肌肉強直，寒冷環(huán)境加劇，被動的高強度肌肉活動會引起長時期的肌無力。當前第28頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202328鉀離子惡化肌強直?。≒AM）：與PC相似，肌肉在靜息后再活動時出現(xiàn)僵硬癥狀，不表現(xiàn)溫度依賴性，但可被攝入的K+所加劇。非典型肌強直?。ˋM）：肌肉僵硬、溫度的非依賴性及由胞外的K+濃度升高引起的影響。當前第29頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202329心臟鈉通道疾病第三類長QT間期癥(LQT3)：心律失常，心電圖QT間期延長，心肌細胞復極化異常。病人意識突然喪失、抽搐、驚厥、昏厥甚至猝死。原發(fā)性心室纖顫(IVF)：心跳陡然過速（200~400次/min）且無規(guī)律，導致心臟對大腦和整個機體供血紊亂。當前第30頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202330當前第31頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202331Brugada綜合征：

患者大多為男性，且以亞洲人為好發(fā)人群，臨床特征是昏厥、心跳停搏，發(fā)作時心電圖監(jiān)測幾乎均為室顫（VF）。心電圖QT間期延長，心肌細胞復極化異常。病人意識突然喪失、抽搐、驚厥、甚至猝死。當前第32頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202332當前第33頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202333當前第34頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202334神經(jīng)鈉通道疾病鈉通道與癲癇、驚厥：各種癲癇發(fā)作；良性家族性驚厥、熱驚厥等。鈉通道與疼痛：三叉神經(jīng)痛、外周神經(jīng)痛、慢性疼痛、炎性疼痛等。當前第35頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023354.鉀離子通道病分類：瞬時外向鉀通道（Ito）延遲外向整流鉀通道（IK）內(nèi)向整流鉀通道（Kir）鈣激活鉀通道（KCa）ATP敏感鉀通道（KATP

）乙酰膽堿激活鉀通道（KACh

）超速延遲整流鉀通道（IKur）當前第36頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202336瞬時外向鉀通道（Ito）特性：電壓依賴性：Ito電流在細胞膜去極化時激活為外向鉀電流，其大小與細胞膜電位有關；時間依賴性：電流幅度與時間有關；頻率依賴性：通道開放頻繁，藥物阻滯作用強；失活：是心臟Ito電流的標志性特征，指通道在去極化電壓作用下開放后構型改變，處于一種穩(wěn)定的非導通狀態(tài)。當前第37頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202337瞬時外向鉀通道（Ito）功能：Ito是心肌細胞動作電位復極的重要因素，決定心電圖上T波的形成，并與缺血損傷的細胞反應有關；參與控制鈣電流密度，Ito通過影響平臺期起始部分，影響L-型鈣電流。當前第38頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202338延遲外向整流鉀通道（IK）特性：在階躍電壓去極化后，其膜電導變化有一段明顯的延遲而命名；時間依賴性；電壓依賴性。當前第39頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202339延遲外向整流鉀通道（IK）功能：Ik具有明顯的種屬差異性。在豚鼠心房和心室肌細胞存在Ik通道，大鼠心室肌細胞缺乏Ik通道，故而ADP短；限制Na+內(nèi)流，IKr和Iks參與心肌細胞動作電位的復極化過程，IKs為復極2期的主要復極電流；IKr和IKs通道是心律失常發(fā)生及抗心律失常藥物作用的重要靶點。當前第40頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202340內(nèi)向整流鉀通道（Kir）特性：整流特性：Ik1電流在負于翻轉電位時的內(nèi)向部分與電壓呈線性關系，而正于翻轉電位時不呈線性關系；電壓依賴性：細胞膜超極化時激活為內(nèi)向鉀電流，復極化過程表現(xiàn)為外向電流；時間依賴性；失活：極度超極化時，Ik1有快、慢兩相失活表現(xiàn)；當前第41頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202341內(nèi)向整流鉀通道（Kir）功能：決定細胞的興奮性；防止由于Na+-K+泵的作用而使膜超極化大于鉀的平衡電位和減少鉀的丟失；減少由于持久的膜去極化時能量的耗竭；調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動。當前第42頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202342內(nèi)向整流鉀通道（Kir）功能：當前第43頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202343鈣激活鉀通道（KCa）特性：分為大(B)、中(I)、小(S)電導型KCa；對電壓和鈣敏感；BKCa的門控機制表現(xiàn)出對胞內(nèi)鈣濃度的敏感性和對膜電位的依賴性；IKCa具有內(nèi)向整流特性；SKCa的門控機制有別于BKCa和

IKCa，明顯缺乏電壓依賴性，而對胞內(nèi)鈣濃度的敏感性卻強于兩者。當前第44頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202344鈣激活鉀通道（KCa）功能：分布在除心肌細胞以外的血管平滑肌細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞和其他組織細胞；在VSMC除直接參與膜電位形成外，其主要功能在于調(diào)控血管尤其是阻力血管的肌原性張力；參與維持內(nèi)皮細胞靜息膜電位，調(diào)節(jié)鈣離子內(nèi)流；神經(jīng)元表達多種Kca通道，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，放電頻率和膜振蕩中起重要作用。當前第45頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202345鈣激活鉀通道（KCa）分類：當前第46頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202346ATP敏感鉀通道（KATP）特性：不同的Kir6.X和SUR（磺酰脲受體）亞基組成的KATP對KATP阻滯劑和開放劑的定性及定量反應不同；SUR1/Kir6.1所得的KATP可被代謝產(chǎn)物及二氮嗪激活；SUR1/Kir6.2和對低濃度的磺酰脲類藥物敏感；SUR2A/Kir6.1表現(xiàn)出天然胰腺β細胞KATP在核苷調(diào)節(jié)、生物物理特性和藥理學特性方面相似；SUR2A/Kir6.2的爆發(fā)放電模式與心肌細胞KATP相似；SUR2B/Kir6.1在Mg2+存在時，ATP是維持通道調(diào)控狀態(tài)下所必需的，但生理濃度ATP并不顯著抑制通道活性。當前第47頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202347ATP敏感鉀通道（KATP）功能：在心肌缺血、缺氧或代謝抑制胞漿中ATP/ADP比值下降時KATP通道開放，保護心肌免受缺血損傷，是已知產(chǎn)生缺血預處理諸因素的靶部位；胰腺β細胞KATP通道對胰島素分泌起十分重要的調(diào)節(jié)作用；KATP通道在缺氧時調(diào)節(jié)血管的張力，對血流代謝調(diào)節(jié)起重要作用。當前第48頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202348ATP敏感鉀通道（KATP）功能：當前第49頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202349當前第50頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202350乙酰膽堿激活鉀通道（KACh）特性：M受體鉀通道（KM）具有時間和電壓依賴性；心房毒蕈堿激活鉀通道一種電導大、門控過程快的鉀通道，具有內(nèi)向整流特性；非選擇性陽離子通道同時允許Na+、Ca2+或K+通過，由配體作用于相應受體使之開放，屬于配體門控離子通道。當前第51頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202351乙酰膽堿激活鉀通道（KACh）功能：KM能夠維持靜息電位，降低神經(jīng)元的興奮性和限制重復放電頻率；ACh作用于M受體激活KACh，增加舒張電位，導致負性頻率作用；非選擇性陽離子通道能夠通過興奮-收縮耦聯(lián)引起骨骼肌收縮。當前第52頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202352超速延遲整流鉀通道（IKur）特性：Ikur通道對四乙銨（TEA）、Ba2+及Ⅲ類抗心律失常藥不敏感，但對四氨基吡啶（4-AP）高度敏感；4-AP對Ikur選擇性抑制可以延長人心房的動作電位及心房的折返，而對心室無影響。當前第53頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202353超速延遲整流鉀通道（IKur）功能：Ikur通道可能是新一代安全的抗心律失常藥物的靶點；阻滯Ikur通道的藥物不僅可以防止房顫或房撲，且不會導致室上性心律失常；選擇性Ikur抑制劑對QT間期無影響，并且能使心房顫動的病人恢復到竇性頻率。當前第54頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202354基因學基礎

KCNJ2基因是引起Adersen’s綜合癥的首要基因；KCNQ1突變除可引起LQT綜合征外，KCNQ1/KCNE1突變時還會產(chǎn)生一種隱性的先天性耳聾；陣發(fā)性共濟失調(diào)與KCNA1基因突變有關，該基因位于染色體12p13上，編碼電壓依賴性鉀離子通道。家族性高胰島素血癥是胰腺β細胞SUR1/Kir6.2亞基1479位甘氨酸突變?yōu)榫彼崴?。當前?5頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202355臨床表現(xiàn)Adersen’s綜合征主要是內(nèi)向整流鉀通道（Kir）變異引起周期性麻痹、心律不齊和骨骼結構異常三聯(lián)征。神經(jīng)性耳聾與內(nèi)向整流鉀通道（Kir）變異有關，臨床表現(xiàn)以聽力障礙，減退甚至消失為主要癥狀。陣發(fā)性共濟失調(diào)與內(nèi)向整流鉀通道（Kir）變異有關，患者首發(fā)癥狀是雙腿行走不穩(wěn)，產(chǎn)生共濟失調(diào)，有時還伴有短暫的認知喪失和運動失調(diào)。高胰島素血癥主要是由于KATP變異導致高胰島素血癥。當前第56頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202356臨床表現(xiàn)SQT綜合征2000年，Gussak等首次正式提出了SQTS的概念，該類患者的心電圖以縮短的QT間期和高尖T波為主要特征，主要與編碼鉀離子通道的基因相關，如KCNH2(SQTS1)、KCNQ1(SQTS2)、CNJ2(SQTS3)。這些基因被證實與LQTS和SQTS均有關聯(lián)。當它們發(fā)生突變時，會導致鉀離子外流增加，復極加速，動作電位時程縮短，心房和心室肌復極的離散度增加，從而容易發(fā)生折返性心律失常。Gaita等發(fā)現(xiàn)，SQTS患者的家族成員發(fā)生SCD的風險較高當前第57頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202357分類：根據(jù)門控機制分為：電壓門控鈣通道和受體操縱性鈣通道根據(jù)作用方式分為：影響鈣內(nèi)流的鈣通道和影響內(nèi)鈣儲庫釋放的鈣通道根據(jù)作用部位分為：細胞膜上的鈣通道和細胞器上的鈣通道根據(jù)[Ca2+]i

改變的方式分為：外鈣內(nèi)流通道和內(nèi)鈣釋放通過的鈣通道

5.鈣離子通道病當前第58頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202358細胞外鈣內(nèi)流的通過的鈣通道分為：電壓門控鈣通道（VDC）：有T、L、N、P、Q和R等6個亞型受體操縱性鈣通道(ROC)鈣庫調(diào)控性鈣通道(SOC)內(nèi)鈣釋放通過的鈣通道分為：三磷酸肌醇受體/鈣通道（IP3R)Ryanodine受體/鈣通道（RyR）

當前第59頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202359電壓門控鈣通道特性：門控電壓：各類通道開放時所需的去極化電壓不同；激活和失活速度慢；動作電位形狀：由鈣通道開放引起的動作電位上升緩慢且有一平臺期；離子選擇性低；具有特異性的激動劑和阻滯劑。當前第60頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202360鈣庫調(diào)控性鈣通道特性：通道的激活不是由受體占領直接觸發(fā)的；只要能引起內(nèi)鈣庫的耗竭就能引起鈣通道的開放；對典型的VDC阻滯劑不敏感，在去極化時可以被抑制；ICRAC幅度很小，很難測量，加入高濃度Ca+緩沖劑可以使ICRAC增加10倍；對陽離子的通透性：Ca2+>Ba2+≥Sr2+>>>Na+；生理條件下，CRAC對Ca2+的選擇性與VDC相近，甚至有時高于VDC；雖然對單通道的活性還不清楚，但有證據(jù)顯示ICRAC的轉運體不是載體而是離子通道；雖然CRAC對的Mn2+通透性很低，但ICRAC的激活常伴有Mn2+內(nèi)流的增加；當[Ca2+]i增加時，ICRAC會受到抑制。當前第61頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202361IP3R和RyR共同特性：這兩個受體最重要的特性就是對Ca2+的敏感性——鈣致鈣釋放（Ca2+-inducedCa2+release，CICR特性），即當少量Ca2+通過VDC內(nèi)流后，就會觸發(fā)大量的Ca2+從內(nèi)鈣庫釋放；當前第62頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202362IP3R的特性：無論是在單受體水平、單細胞水平還是在細胞群中，當IP3與IP3R結合時，就會介導內(nèi)鈣庫釋放Ca2+；把IP3R嵌入脂膜中，當IP3與之結合時通道的開放頻率增加；應用膜片鉗技術研究了純化的IP3R單通道電導的特性，發(fā)現(xiàn)其呈四種電導狀態(tài)，電導值為20pS；IP3介導的IP3R通道開放具有全或無特性。當前第63頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202363RyR的特性：低濃度ryanodine與高親和力位點結合激活RyR通道，高濃度ryanodine與低親和力位點結合抑制RyR功能，且兩者結合具有使用依賴性；RyR含有4個不同的結合位點；單通道研究顯示：在正常生理情況下，RyR包括有兩或三種關閉態(tài)和兩種開放態(tài)；通道的門控和電導具有電導依賴性。當前第64頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202364當前第65頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202365功能：主要調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的鈣離子濃度（[Ca2+]i）；T型鈣通道參與心臟自律性和血管張力的調(diào)節(jié)；L型鈣通道主要影響心臟興奮收縮偶聯(lián)和血管舒縮調(diào)節(jié)；P型鈣通道在神經(jīng)遞質的釋放中起重要作用，主要參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動。當前第66頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202366基因學基礎低鉀性周期性麻痹至少有3種不同核苷酸替換，引起CACNL1A3基因片段發(fā)生錯譯突變；P/Q型通道功能損害所致的5-羥色胺釋放缺陷，可能提供CACNL1A4突變和偏癱型偏頭痛發(fā)病間的聯(lián)系；發(fā)作性共濟失調(diào)Ⅱ型與家族性偏癱型偏頭痛的同一基因CACNL1A4突變有關；脊髓小腦共濟失調(diào)Ⅵ型的病變本質是由編碼多聚氨酰胺系統(tǒng)的CAG三核苷酸重復序列擴增所致；在有或無惡性高熱的中央軸空癥家族中都有骨骼肌RyR錯譯突變的報道。當前第67頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202367臨床表現(xiàn)低鉀性周期性麻痹：發(fā)作性軀干和肢體無力，持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天，延髓肌、呼吸肌通常不受累。家族性偏癱型偏頭痛：頭痛伴有偏癱先兆，典型者為短暫性偏癱，持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天，也有時呈持續(xù)性。也可發(fā)生眼顫、共濟失調(diào)和小腦萎縮等。當前第68頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202368發(fā)作性共濟失調(diào)Ⅱ型：表現(xiàn)共濟失調(diào)、眼顫、構音不清和眩暈，可呈進行性，常見發(fā)作性眼顫和小腦萎縮等。

脊髓小腦共濟失調(diào)Ⅵ型：眼顫、構音困難、肢體和步態(tài)共濟失調(diào)、振動覺和位置覺損害，病程晚期可出現(xiàn)吞咽困難。中央軸空癥：嬰兒或兒童期出現(xiàn)肌張力低下或近端肌無力，腱反射減弱或消失，骨骼肌和心肌異常，易出現(xiàn)惡性高熱。當前第69頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202369兒茶酚胺敏感的多形性室速：CPVT是一種嚴重的遺傳性心律失常，多發(fā)生于健康的青少年，常由運動或激動誘發(fā)，心電圖表現(xiàn)為雙向性、多形性室性心動過速，臨床表現(xiàn)為暈厥或猝死，猝死率達30～50%。目前研究發(fā)現(xiàn)，CPVT其致病基因為RyR2和CASQ2。CASQ2基因定位于人1號染色體pl1一p13．3，其編碼的CASQ2蛋白位于心肌細胞肌漿網(wǎng)終末池腔內(nèi)，在調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca方面起著重要作用。CASQ2基因突變可能降低CASQ2蛋白對Ca的結合能力，降低肌漿網(wǎng)儲存和釋放Ca的能力。在此基礎上，若發(fā)生交感神經(jīng)興奮，容易導致膜電位的劇烈振蕩，從而誘發(fā)CPVT。當前第70頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202370RyR2基因突變呈常染色體顯性遺傳，而CASQ2基因突變卻屬于常染色體隱性遺傳。RyR2位于1號染色體q42—43，編碼心肌細胞肌漿網(wǎng)上的Ca釋放受體，是一種由鈣離子誘導的Ca釋放受體基因，主要調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子水平，維持細胞正常的生理功能。相關基因突變導致RyR2通道功能發(fā)生異常，肌漿網(wǎng)釋放過多Ca，引起延緩后除極，心電圖上表現(xiàn)為雙向多形室速。當交感神經(jīng)興奮時，導致通道通透性增加，使Ca外流增加，容易誘發(fā)早期和延遲后除極，從而導致室性快速性心律失常的發(fā)生。當前第71頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202371帕金森?。阂訟TP敏感性鉀通道(ATP．sensitivepotassiumchannels，Kl^TP)和電壓依賴性鉀通道(voltagegatedpotassiumchannels，Kv)為代表的鉀離子通道在基底節(jié)中存在大量的分布和表達，目前認為其功能異常與帕金森病(Parkinsongdisease，PD)的發(fā)病密切相關，在PD的病理生理過程中具有重要作用。不同類型的鉀通道調(diào)制劑對于不同類型的PD模型具有一定的治療作用，鉀通道有望成為PD的一種新型治療靶點。已有的KATP開放劑主要有iptakalim(Ipt)、pinacidil、diazoxide、cromakalim等，部分藥物經(jīng)離體及在體實驗發(fā)現(xiàn)對于PD模型具有治療作用。當前第72頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202372分類：電壓依賴性氯通道（VD-CLC）囊性纖維化跨膜轉導體（CFTR）容量調(diào)節(jié)性氯通道（VR-CLC）鈣激活的氯通道（CaCC）6.氯離子通道病當前第73頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202373電壓依賴性氯通道（VD-CLC）特性：電壓依賴性開啟，并且同其分子結構相對應，具有快、慢閘門兩次開啟過程，慢閘門的關閉導致通道失活；具有PCl->PBr->

PI-離子滲透序列，是CLC家族氯通道電生理特征；不同的CLC家族氯通道又具有各自的特點。當前第74頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202374電壓依賴性氯通道（VD-CLC）功能：骨骼肌CLC-1基因突變引起肌強直；CLC-2與細胞容量調(diào)節(jié)有關，是細胞內(nèi)Cl-濃度的調(diào)節(jié)體；目前發(fā)現(xiàn)CLC-3剪切變體CLC-3B可能是容量調(diào)節(jié)性氯通道的候選蛋白；CLC-5在胞飲中作用重要，功能缺失引起Dent’s病。當前第75頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202375囊性纖維化跨膜轉導體（CFTR）特性：CFTR是電壓非依賴性陰離子通道，激活過程必須有cAMP參與；在對稱性氯離子條件下為線性電流，值得注意的是非對稱性氯離子條件下具有整流性；CFTR激動劑對治療囊性纖維化有重要意義。當前第76頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202376囊性纖維化跨膜轉導體（CFTR）的功能：CFTR除轉運Cl-外，更為重要的功能是作為其他蛋白的調(diào)節(jié)體調(diào)節(jié)其功能，包括：調(diào)節(jié)HCO3-鹽和ATP轉運；調(diào)節(jié)阿米洛利敏感性鈉通道和鉀通道；與細胞內(nèi)pH調(diào)節(jié)有關。當前第77頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202377容量調(diào)節(jié)性氯通道（VR-CLC）特性：電流在細胞外低滲條件下激活，具有中度外向整流性；具有SCN->I->NO3->Br->Cl->F->葡萄糖酸的陰離子滲透序列，有別于其他氯通道；在極化細胞表現(xiàn)“正電壓失活，負電壓緩慢失活”的特性，非極化細胞缺乏這種電壓依賴性。當前第78頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202378容量調(diào)節(jié)性氯通道（VR-CLC）功能：與細胞增殖、分化、凋亡、調(diào)節(jié)性容量下降、凋亡性容量下降以及電活動有關；在心肌細胞中能加速折返性心律失常的發(fā)生發(fā)展，在心肌缺血和充血性心力衰竭中有重要作用，其阻滯劑蒽羧酸(anthracene-9-carboxylicacid，9-AC)能夠預防心肌細胞缺血再灌注損傷。當前第79頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202379鈣激活的氯通道（CaCC）特性：細胞內(nèi)鈣增加以電壓依賴方式激活該通道；電流具有外向整流性，在正電壓區(qū)緩慢激活，在負電壓區(qū)失活；具有SCN->I->Cl->gluconate的陰離子滲透序列，有別于其他氯通道；動力學特性明顯與[Ca2+]i和電壓有關。當前第80頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202380鈣激活的氯通道（CaCC）功能：是目前唯一具有細胞粘附功能的離子通道；在心肌細胞、神經(jīng)細胞及血管平滑肌細胞等可興奮細胞，通過起始負極過程參與動作電位的形成，并形成后電位；在血管平滑肌細胞其介導的除極使電壓依賴性鈣通道激活，導致血管收縮。當前第81頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202381基因學基礎人類先天性肌強直疾病的根本原因是ClC-1基因的突變；Bartter’s綜合征是由ClC-Kb的突變引起的；ClC-5主要表達于腎臟，ClC-5的基因突變與Dent’s病有密切聯(lián)系。當前第82頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202382臨床表現(xiàn)ClC-K與人類Bartter’s綜合征：

肌無力，周期性麻痹，心律失常，腸麻痹等低鉀癥狀及煩渴，夜尿增多，骨質疏松等。

ClC-5的突變引起Dent’s?。?/p>

持續(xù)性高蛋白尿、高氨基酸尿，高鈣尿，但尿酸正常。ClC-1的突變引起肌強直：

以肌強直和肌肥大為主要臨床表現(xiàn)。當前第83頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023832011年，美國節(jié)律學會／歐洲心臟節(jié)律學會頒布了國際首個《遺傳性心臟離子通道病與心肌病基因檢測專家共識》。首先在先證者發(fā)現(xiàn)致病基因，然后檢測識別攜帶致病基因突變的高危親屬，并結合臨床檢測結果綜合判斷。目前，心肌病基因檢測已在國外應用于臨床。將對診斷、預后和治療有新的認識，通過長期隨訪觀察，以降低猝死率。7.離子通道病基因檢測當前第84頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202384本共識基因檢測推薦原則：Ⅰ類推薦：已發(fā)現(xiàn)先證者基因突變，且基因檢測結果能夠影響其治療策略、預防措施及生活方式的選擇。Ⅱａ類推薦：基因檢測結果對治療或預防措施選擇無影響，但對于生育咨詢有益或者患者要求了解自身遺傳基因狀況時。Ⅱｂ類推薦：有１項主要標準或２項次要標準符合的可以考慮基因檢測（Ⅱｂ類推薦）。Ⅲ類推薦：不推薦。當前第85頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202385肥厚型心肌?。ǎ龋茫停┍憩F(xiàn)為不明原因的心肌肥厚、心肌細胞排列紊亂和纖維化。多數(shù)典型ＨＣＭ成人患者表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，老年或非典型ＨＣＭ患者家族性發(fā)病率較低。大多數(shù)ＨＣＭ患者無明顯癥狀，因此難以預測猝死發(fā)生，家族性成員篩查為預防治療提供了保障。肥厚型心肌病基因檢測當前第86頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202386致病基因β-肌球蛋白重鏈基因（ＭＹＨ７）及肌球結合蛋白-Ｃ基因（ＭＹＢＰＣ３）為ＨＣＭ最常見的２個致病基因，突變率分別為１５％～２０％和２０％～４５％，每個基因占ＨＣＭ患者的１／４～１／３。其他的致病基因中，每個基因占１％～５％甚至更少。ＭＹＢＰＣ３、ＭＹＨ７、ＴＮＮＩ３、ＴＮＮＴ２和ＴＰＭ１基因檢測推薦于臨床已確診ＨＣＭ的患者和家族成員及其他相關親屬（Ⅰ類推薦）。當前第87頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202387致心律失常型心肌病（ＡＣＭ）是３５歲以下人群發(fā)生室性心律失常和ＳＣＤ的主要原因。ＡＣＭ累及１側或２側心室，典型的亞型致心律失常型右室心肌?。ǎ粒遥郑茫┮杂沂覟橹鳌＃粒茫团R床診斷基于特征性心電圖（ＥＣＧ）表現(xiàn)、心律失常及心臟結構和（或）組織學異常。明確的家族史和（或）致病基因突變有助于診斷。ＡＣＭ通常表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳較為罕見，表現(xiàn)為Ｎａｘｏｓ和Ｃａｒｖａｊａｌ綜合征（心臟皮膚綜合征）。致心律失常型心肌病基因檢測當前第88頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202388致病基因大多數(shù)ＡＣＭ／ＡＲＶＣ致病基因編碼橋粒蛋白［斑珠蛋白（ＪＵＰ）、橋粒斑蛋白（ＤＳＰ）、斑菲素蛋－２（ＰＫＰ２）、橋粒芯糖蛋－２（ＤＳＧ２）及橋粒膠蛋白－２（ＤＳＣ２）］［１５］。橋粒以外的致病基因包括ＴＭＥＭ４３、ＴＧＦβ３及ＲｙＲ２。①在家族成員及其相關親屬中進行該特定突變檢測（Ⅰ類推薦）。②在符合組診斷標準的患者中進行選擇性或全面基因（ＤＳＣ２，ＤＳＧ２，ＤＳＰ，ＪＵＰ，ＰＫＰ２，ＴＭＥＭ４３）檢測能夠獲益（Ⅱａ類推薦）。③可疑患者（１項主要標準或２項次要標準）可以考慮基因檢測（Ⅱｂ類推薦）。

當前第89頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202389擴張型心肌?。ǎ模茫停┨卣餍员憩F(xiàn)為收縮功能障礙和左室擴大。不明原因的ＤＣＭ是“特發(fā)性擴張型心肌病（ＩＤＣ）”的一種類型。對ＩＤＣ患者一級親屬進行臨床篩查（病史、體征、ＥＣＧ、超聲心動圖），發(fā)現(xiàn)２０％～３５％的ＩＤＣ具有家族性發(fā)病，若把左室擴大作為ＤＣＭ早期指標，高達４８％ＩＤＣ存在家族性發(fā)病。擴張型心肌病心肌病基因檢測當前第90頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202390ＤＣＭ呈常染色體異常。目前已發(fā)現(xiàn)３０多個與ＤＣＭ有關的基因，主要包括細胞骨架蛋白基因、肌絲蛋白基因、核外膜蛋白基因以及離子通道蛋白基因等。每個基因占不到５％的家族性ＤＣＭ。其他遺傳模式包括Ｘ－連鎖遺傳、隱性遺傳和線粒體遺傳?；驒z測陽性率為１５％～２５％。①推薦基因檢測ＬＭＮＡ和ＳＣＮ５Ａ。

當前第91頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202391左室心肌致密化不全（ＬＶＮＣ）屬于先天性心臟病，是由于心臟發(fā)育障礙而導致晚期心肌不能完全致密化的一種新的遺傳性心肌病，典型表現(xiàn)為左室心尖部、中側壁／下壁異常肌小梁形成。ＬＶＮＣ臨床表型可以從無癥狀到嚴重心力衰竭和（或）心律失常。左室心肌致密化不全基因檢測當前第92頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202392致病基因遺傳模式包括Ｘ連鎖遺傳、常染色體顯性／隱性遺傳及母系線粒體遺傳。散發(fā)者常見，占６０％～７０％。約有１５個基因參與發(fā)生，包括ＭＹＨ７、ＡＣＴＣ１、ＴＮＮＴ２、ＭＹＢＰＣ３、ＺＡＳＰ等基因及離子通道編碼基因，每個基因占ＬＶＮＣ的２％，其中肌節(jié)蛋白相關基因突變最常見。此外，Ｘ－連鎖的編碼?；D移酶基因ｔａｆｆａｚｉｎ（ＴＡＺ）突變，導致Ｂａｒｔｈ綜合征，多見于年輕男性。線粒體異常為嬰兒和年輕兒童ＬＶＮＣ的主要特征和原因。推薦①在家族成員及其他相關親屬中進行特定突變檢測（Ⅰ類推薦）。②臨床已確診患者，基因檢測可能獲益（Ⅱａ類推薦）。

當前第93頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202393發(fā)病罕見，可以分為原發(fā)性和浸潤性兩類，呈常染色體顯性／隱性形遺傳，Ｘ－連鎖遺傳及母系遺傳。顯著廣泛的心肌間質纖維化是典型的組織病理學改變。表現(xiàn)為心室充盈受損和舒張期心室容積減少，伴有正常或輕度異常的左室壁厚度和射血分數(shù)，常并發(fā)擴張型心肌病或肥厚型心肌病。限制性心肌病基因檢測當前第94頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202394致病基因家族性的存在遺傳異質性。４個編碼肌節(jié)蛋白／肌絲蛋白的關鍵基因（ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、ＴＮＮＩ３及ＡＣＴＣ）與發(fā)病相關，其中與ＭＹＨ７或與ＴＮＮＩ３相關的均占５％。肌節(jié)蛋白基因相關的一般僅表現(xiàn)為心臟表型。推薦①在家族成員及其他相關親屬中進行特定突變檢測（Ⅰ類推薦）。②臨床已確診患者，基因檢測可能獲益（Ⅱａ類推薦）。

當前第95頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023958.作用于各離子通道的治療藥物

8.1作用于鈉通道的藥物主要為鈉通道阻滯劑，包括作用于中樞的局部麻醉藥、全麻藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥及作用于心臟的I類抗心律失常藥。外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗癲癇藥：苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸局麻藥：利多卡因、普魯卡因當前第96頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202396心血管系統(tǒng)當前第97頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202397奎尼丁藥理作用：阻滯鈉通道，延長APD；抗膽堿作用；阻滯外周血管α受體作用；延長心肌組織的不應期；具有負性肌力作用。臨床應用：作為廣譜抗心律失常藥，適用于心房纖顫、心房撲動、室上性和室性心動過速的轉復和預防，以及頻發(fā)室上性和室性早搏的治療。當前第98頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/202398利多卡因藥理作用：對除極化組織作用強，對房性心律失常療效差，對于缺血或強心苷中毒所致的除極化型心律失常有較強的抑制作用。臨床應用：主要用于室性心律失常，如急性心肌梗死或強心苷中毒所致室性心動過速或心室纖顫。當前第99頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023998.2作用于鈣通道的藥物主要分為鈣通道激動劑和鈣通道阻滯劑WHO分類(1987)（一）選擇性鈣拮抗藥Ⅰ類：苯烷胺類，如維拉帕米、加洛帕米。Ⅱ類：二氫吡啶類，如硝苯地平、尼莫地平等。Ⅲ類：地爾硫卓類，如地爾硫卓。（二）非選擇性鈣拮抗藥1.氟桂嗪類，如氟桂利嗪、桂利嗪等。2.普尼拉明類，如普尼拉明等。3.其它藥，如哌克昔林等。當前第100頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023100IUPHAR分類(1992)Ⅰ類：選擇性作用于L型鈣通道，分為4個亞類：Ⅰa類：二氫吡啶類；Ⅰb類：地爾硫卓類；Ⅰc類：苯烷胺類；Ⅰd類：粉防己堿。Ⅱ類：選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道作用于T型鈣通道作用于N型鈣通道作用于P型鈣通道Ⅲ類：非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)物當前第101頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023101

藥理作用1.心臟(1)直接作用：負性肌力作用，負性頻率和負性傳導作用；(2)間接作用：鈣拮抗劑→擴張血管→降低血壓→反射性興奮心臟→加強心肌收縮，加快心率，加快傳導；(3)對抗細胞內(nèi)Ca2+超負荷，對缺血心肌有保護作用。當前第102頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023102藥理作用2.血管(1)松弛血管平滑肌，擴張血管；(2)對小動脈敏感性高于小靜脈；(3)不同鈣拮抗劑對不同部位的血管有一定的選擇性。3.血流動力學效應(1)心臟前后負荷降低；(2)心肌耗氧量降低；(3)冠脈供氧量增加；(4)增加腎血流，排鈉利尿(擴張腎血管，影響腎小管對電解質的轉運)。當前第103頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023103藥理作用4.對血小板和紅細胞的作用抑制血小板聚集，增加紅細胞變形能力，降低血液粘度。5.抗動脈粥樣硬化作用鈣參與AS的VSMC增殖，脂質沉著，基質合成，血管損傷等。6.神經(jīng)系統(tǒng)抑制神經(jīng)元電活動；對抗多種原因引起的癲癇發(fā)作；增強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用等。7.其它系統(tǒng)：松弛血管外平滑??；抗哮喘；抑制腺體分泌；抑制肥大細胞釋放顆粒等。當前第104頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023104臨床應用1.心腦血管疾病(1)高血壓：二氫吡啶類降壓作用最明顯，常用硝苯地平，非洛地平，拉西地平等。(2)心絞痛：對各型心絞痛皆有效。常用硝苯地平，維拉帕米，地爾硫卓等。(3)心律失常：常用維拉帕米，地爾硫卓等。(4)心功能不全：常用長效鈣拮抗藥氨氯地平。當前第105頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023105臨床應用(5)腦血管疾?。喝缒X動脈硬化，一過性腦缺血，腦血管栓塞，腦血栓，腦溢血，腦血管痙攣性偏頭痛等，常用第Ⅳ類鈣拮抗劑，如氟桂利嗪，尼莫地平也常用。2.其它疾?。喝缰夤芟?，肺動脈高壓，急性胃腸痙攣，痛經(jīng)，偏頭痛，外周血管痙攣性疾病等。當前第106頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023106當前第107頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/20231078.3作用于鉀通道的藥物鉀通道阻滯藥1．四氨基吡啶（4-AP）：阻K+外流膜去極化，致使Ca2+內(nèi)流增加，促進神經(jīng)沖動引起神經(jīng)末梢釋放Ach、NE和DA遞質釋放增加，臨床4-AP主要用于對抗肌松藥過量引起的肌肉麻痹，也可用于治療老年性癡呆。當前第108頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/20231082．甲磺丁脲、格列本脲：能特異地阻滯胰島β細胞膜上的K+通道，使膜去極化，促進電壓依賴性Ca2+通道開放而增加細胞內(nèi)Ca2+濃度，促進β細胞分泌胰島素，臨床主要用于治療輕、中度糖尿病。當前第109頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/20231093.胺碘酮：為Ⅲ類抗心律失常藥物，抑制多種心肌細胞鉀通道；延長APD和ERP；降低竇房結和普肯耶纖維的自律性、傳導性；擴張冠狀動脈，減少心肌耗氧量。臨床治療心房撲動、心房纖顫和室上性心動過速效果好，對預激綜合征引起者效果更佳。當前第110頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023110鉀通道開放藥1．藥物：吡那地爾、克羅卡林、尼可地爾等2．藥理作用和臨床應用（1）抗高血壓

（2）心絞痛及心肌梗死（3）保護心肌

（4）抗心律失常（5）充血性心力衰竭

當前第111頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/20231118.4作用于氯通道的藥物電壓依賴性氯通道（VD-CLC）阻滯劑CLC-1阻滯劑：氯貝酸、4-氯苯氧丙酸(CPB)；CLC-2阻滯劑：DPC（biphenylcarboxylate）CLC-3阻滯劑：他莫昔芬當前第112頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023112囊性纖維化跨膜轉導體（CFTR）激動劑金雀異黃素異丁基甲基黃嘌呤(3-isobutyl-1-methylxanthine)囊性纖維化跨膜轉導體（CFTR）抑制劑磺酰脲類、蘇拉明當前第113頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023113容量調(diào)節(jié)性氯通道（VR-CLC）阻滯劑尚未發(fā)現(xiàn)特異性激動劑和阻滯劑抗炎藥——尼氟滅酸抗瘧藥——甲氟喹當前第114頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023114鈣激活的氯通道（CaCC）阻滯劑尚未發(fā)現(xiàn)特異性激動劑和阻滯劑抗瘧藥——甲氟喹抗抑郁藥——氟西汀當前第115頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023115謝謝當前第116頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023116根據(jù)鈉通道α亞單位基因分類當前第117頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023117當前第118頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023118當前第119頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/20231195.離子通道病的基因學基礎1995年Keating等人發(fā)現(xiàn)，編碼心肌跨膜離子通道的基因上發(fā)生若干突變可以導致長QT綜合征。近年編碼離子通道蛋白的基因已被確認。其中構成離子通道孔道結構的α亞單位通常由一個單獨的基因編碼，β亞單位對離子通道起修飾作用。生物體內(nèi)正常離子通道不僅有α亞單位和β亞單位，還有許多基因編碼結構。這些結構基因的交換、磷酸化、整合、轉錄后修飾、錨鏈等對離子通道正常功能也起重要作用。當前第120頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023120當前第121頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023121機制自律性提高：正常自律機制改變；異常自律機制形成觸發(fā)活動：早后除極（EAD）；遲后除極（DAD）折返：解剖性環(huán)行通道；功能性環(huán)性通路離子通道靶點學說最佳靶點學說認為INa、ICa、

IKr、

IKs、

IKur、

Ito、

IK1是抗心律失常藥物的最佳靶點。

心臟離子通道病—心律失常

當前第122頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023122常用的抗心率失常藥主要是通過阻滯心肌細胞膜通道的離子流、改變心肌細胞的電生理特性而實現(xiàn)的，基本的電生理作用如下：降低自率性減少后除極改變膜反應性延長不應期

心臟離子通道病—心律失常

當前第123頁\共有137頁\編于星期三\7點5/29/2023123抗心律失常藥物分類Ⅰ類：Ia類：奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺等Ib類：利多卡因、苯妥英鈉、美西律等Ic類：普羅帕酮等Ⅱ類：β受體阻斷藥，包括普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等；Ⅲ類：胺碘酮、索他洛爾