《藥劑學(xué)》12 固體制劑-2

第十二章固體制劑-2膠囊劑、滴丸和膜劑2掌握：片劑包衣的目的和種類(lèi)；包糖衣和包薄膜衣的材料與工序；熟悉：包衣方法；了解：包衣過(guò)程中可能出現(xiàn)的問(wèn)題；回顧3學(xué)習(xí)要點(diǎn)：1、掌握膠囊劑的含義、特點(diǎn)和分類(lèi)；2、熟悉膠囊劑的制備方法（軟、硬膠囊）、質(zhì)量檢查與包裝儲(chǔ)存；3、熟悉滴丸的含義、特點(diǎn)與制備方法；4、熟悉膜劑的含義、特點(diǎn)、常用成膜材料和制備方法；5、了解腸溶膠囊劑含義。4第一節(jié)膠囊劑562012年4月11日，中國(guó)“毒膠囊殼”事件曝光。4月21日，鄭州鄭上路的一段排污明渠內(nèi)，一夜之間出現(xiàn)大量空心膠囊，300余米的渠溝被各色膠囊堆積成了“彩虹河”。一些膠囊已隨水流而下，渠水被染成藍(lán)綠色。附近民眾表示，附近沒(méi)有制藥廠，可能是小作坊偷偷生產(chǎn)藥品。7河北阜城學(xué)洋明膠廠涉嫌縱火的犯罪嫌疑人劉愛(ài)國(guó)已于2012年4月19日晚被抓捕歸案，指使劉愛(ài)國(guó)銷(xiāo)毀證據(jù)的原阜城縣王集鄉(xiāng)人大主席宋江新和學(xué)洋明膠廠銷(xiāo)售經(jīng)理宋訓(xùn)杰均已被刑事拘留。2012年4月23日繼浙江華星膠囊廠、卓康膠囊廠和新大中山膠囊有限公司被吊銷(xiāo)藥品生產(chǎn)許可證后，昨天國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局又通報(bào)，浙江創(chuàng)始膠囊有限公司、浙江林峰膠囊有限公司存在嚴(yán)重違法違規(guī)行為，他們已責(zé)成地方管理部門(mén)吊銷(xiāo)了這兩家膠囊企業(yè)的藥品生產(chǎn)許可證。媒體前天報(bào)道，又發(fā)現(xiàn)兩家鉻超標(biāo)的空心膠囊原料供應(yīng)商：浙江臺(tái)州市天臺(tái)縣宏力膠囊廠和浙江新昌縣天林膠囊廠。針對(duì)鉻超標(biāo)藥用膠囊事件，公安機(jī)關(guān)已立案7起，依法逮捕犯罪嫌疑人9名，刑事拘留45人，查封非法生產(chǎn)線80條，查扣用工業(yè)明膠生產(chǎn)的膠囊7700余萬(wàn)粒。8央視主持趙普曝明膠內(nèi)幕后熒屏消失。老酸奶和果凍、阿膠、工業(yè)明膠、膠囊。當(dāng)你不經(jīng)意扔掉了自己的破皮鞋后，過(guò)幾天它就到了你的肚子里。如果你哪天生病想吃膠囊，請(qǐng)?zhí)蛞幌伦约旱钠ば?；如果你哪天想吃果凍，?qǐng)?zhí)蛞幌伦约旱钠ば?；如果你那天想吃酸奶，?qǐng)?zhí)蛞幌伦约旱钠ば?第一節(jié)配方制備工藝質(zhì)量檢查概述舉例膠囊劑10一、概述膠囊劑（Capsules）系指將藥物（或藥物與輔料的混合物）填裝于空心硬質(zhì)膠囊殼或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑。囊殼材料：都是明膠、甘油、水以及其它的藥用材料，但各成分的比例不盡相同，制備方法也不同。（一）膠囊劑的概念和特點(diǎn)11膠囊劑特點(diǎn)：①能掩蓋藥物不良嗅味、提高穩(wěn)定性；②藥物在體內(nèi)起效快，生物利用度較高；③液態(tài)藥物固體劑型化；④可延緩藥物的釋放和定位釋藥：若填充的藥物是水溶液或稀乙醇溶液，會(huì)使囊壁溶化；若填充風(fēng)化性藥物，可使囊壁軟化；若填充吸濕性很強(qiáng)的藥物，可使囊壁脆裂。由于膠囊殼溶化后，局部藥量很大，因此易溶性的刺激性藥物也不宜制成膠囊劑。12（二）膠囊劑的分類(lèi)①硬膠囊劑（Hardcapsules）是將藥物或加適當(dāng)?shù)妮o料（也可不加）制成均勻的粉末、顆粒、小片或小丸等填裝于空心硬膠囊中制成。②軟膠囊劑（Softcapsules）是將藥物溶于適當(dāng)輔料中，再用壓制法（或滴制法）使之密封于球形或橄欖形的軟質(zhì)膠囊中。③緩釋膠囊（Sustainedreleasecapsules）系指在水中或規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地非恒速釋放藥物的膠囊劑。④控釋膠囊（Controlledreleasecapsules）系指在水中或規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物的膠囊劑。⑤腸溶膠囊劑（Entericcapsules）硬膠囊劑或軟膠囊劑中的一種，只是在囊殼中加入了特殊的藥用高分子材料或經(jīng)特殊處理，它在胃液中不溶解，僅在腸液中崩解溶化而釋放出活性成份，稱(chēng)為腸溶膠囊劑。1313

硬膠囊劑的制備：（一）空膠囊的制備（二）藥物的填充（三）膠囊的封口（四）檢驗(yàn)與包裝腸溶膠囊劑的制備：軟膠囊劑的制備：硬膠囊劑膠囊殼的變性1.壓制法2.滴制法二、硬膠囊劑的制備14二、硬膠囊劑的制備

1.空膠囊的制備

（1）空膠囊的組成：明膠是空膠囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的（由酸水解制得的明膠稱(chēng)為A型明膠，等電點(diǎn)pH7～9；由堿水解制得的明膠稱(chēng)為B型明膠，等電點(diǎn)pH4.7～5.2）；

以骨骼為原料制得的骨明膠，質(zhì)地堅(jiān)硬，性脆且透明度差；以豬皮為原料制得的豬皮明膠，富有可塑性，透明度很好。為兼顧囊殼的強(qiáng)度和塑性，采用骨、皮混合膠較為理想。（一）空膠囊的制備15二、硬膠囊劑的制備（一）空膠囊的制備為增加韌性與可塑性，一般加入增塑劑如甘油、山梨醇、CMC－Na、HPC、油酸酰胺磺酸鈉等；為減小流動(dòng)性、增加膠凍力，可加入增稠劑瓊脂等；對(duì)光敏感藥物，可加遮光劑二氧化鈦（2%～3%）；為美觀和便于識(shí)別，加食用色素等著色劑；為防止霉變，可加防腐劑尼泊金等。1616

增塑：保持彈性、柔軟性保濕：防碎裂原料：骨膠－硬、脆，透明度差皮膠－可塑性、透明度好制法：酸法水解(A型)－pH8~9堿法水解(B型)－pH4~5空膠囊殼的組成空膠囊囊材主要材料其他材料主料增塑劑明膠甘油著色劑防腐劑遮光劑芳香劑食用色素尼泊金類(lèi)二氧化鈦食用香料明膠、增塑劑、水分三者的比例決定了膠囊殼的硬度、柔韌性17（2）空膠囊制備工藝

溶膠→蘸膠（制坯）→干燥→拔殼→切割→整理。一般由自動(dòng)化生產(chǎn)線完成。生產(chǎn)環(huán)境潔凈度應(yīng)達(dá)10000級(jí)，溫度10℃～25℃，相對(duì)濕度35%～45%。為了便于識(shí)別，空膠囊殼上還可用食用油墨印字。18空膠囊制備工藝流程－－栓模法干燥室增塑劑防腐劑著色劑遮光劑冷風(fēng)溶膠蘸膠制胚干燥脫模切割整理19自制的膠囊殼20圖1

不同致孔劑制備得到的滲透泵膠囊劑的藥物釋放曲線：（a）PVP-K30作致孔劑；（b）PEG-4000作致孔劑；（c）PEG-2000作致孔劑（n=4，MEAN±SD）21膠囊殼表面形態(tài)特征取釋藥前、后膠囊殼，充分干燥，在真空條件下噴金，置于掃描電鏡下觀察其表面結(jié)構(gòu)。Figure6PictureofSEMwith30％PEG-2000asporogenicagents：（a）beforerelease（×400)；（b）afterrelease（×400）；（c）afterrelease（×100）；（d）afterrelease（×1000）（a）（b）（c）（d）22不同規(guī)格膠囊殼的填充容積規(guī)格00000012345容積(ml)1.420.950.750.550.400.300.250.15（3）空膠囊的規(guī)格230#1#2#3#4#不同型號(hào)的膠囊殼243.空膠囊的規(guī)格和質(zhì)量要求8種規(guī)格：000/00/0/1/2/3/4/5，常用0/1/2/3規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)：帽－外徑、長(zhǎng)度，體－外徑、長(zhǎng)度，全長(zhǎng)，壁厚7.657.3311.0518.6921.500.12帽節(jié)體節(jié)膠囊殼的選擇類(lèi)型選擇：普通型、鎖口型；規(guī)格選擇原則----根據(jù)藥物劑量所占容積選擇最小的型號(hào)25（1）物料的處理與填充

若純藥物粉碎至適宜粒度就能滿足硬膠囊劑的填充要求，即可直接填充，但多數(shù)藥物由于流動(dòng)性差等方面的原因，均需加一定的稀釋劑、潤(rùn)滑劑等輔料才能形成滿足填充（或臨床用藥）的要求；一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纖維素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、HPC等改善物料的流動(dòng)性或避免分層；也可加入輔料制成顆粒后進(jìn)行填充。3.填充物料的制備、填充與封口26第二節(jié)膠囊劑的制備

藥物的填充環(huán)境：溫度25C，相對(duì)濕度40%；填充方法：手工填充(一般手工填充、硬膠囊分裝器)機(jī)械填充(硬膠囊藥物填充機(jī))27

膠囊板填充：28膠囊板填充過(guò)程：硬膠囊分裝器分裝原理示意圖29硬膠囊劑填充成型機(jī)全封閉自動(dòng)硬膠囊藥物填充機(jī)30供給排列校準(zhǔn)方向填充套合排出硬膠囊藥物填充機(jī)工序流程示意圖31硬膠囊藥物填充機(jī)的藥物填充方式自由流動(dòng)方式螺旋轉(zhuǎn)壓方式填充管壓塊填充方式活塞上下往復(fù)壓入方式32（2）膠囊的套合、封口目的－防止脫節(jié)、漏藥(鎖口型無(wú)需封口)

材料－明膠液(與空膠囊組成相同)方法明膠液溫度50C涂于帽節(jié)與體節(jié)套合處縫隙封口后烘干膠囊劑制備過(guò)程中容易出現(xiàn)的質(zhì)量問(wèn)題：1.裝量差異超限2.吸潮33（三）軟膠囊劑的制備

1.影響軟膠囊成形的因素

（1）囊壁組成的影響：軟膠囊的囊殼是由明膠、增塑劑、水三者所構(gòu)成的，其重量比例通常是，干明膠：干增塑劑：水=1：0.4～0.6：1（常用的增塑劑有甘油、山梨醇或二者的混合物）。

軟膠囊的囊壁具有可塑性與彈性是軟膠囊劑的特點(diǎn)，也是該劑型成立的基礎(chǔ)。在軟膠囊的制備中以及在放置過(guò)程中僅僅是水分的損失。34

（2）所包藥物與附加劑對(duì)軟膠囊劑質(zhì)量的影響

由于軟質(zhì)囊材以明膠為主，因此對(duì)蛋白質(zhì)性質(zhì)無(wú)影響的藥物和附加劑均可填充，如各種油類(lèi)和液體藥物、藥物溶液、混懸液和固體物。

但應(yīng)注意：液體藥物若含水5%或?yàn)樗苄浴]發(fā)性、小分子有機(jī)物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材軟化或溶解；醛可使明膠變性，因此，均不宜制成軟膠囊。液態(tài)藥物pH以2.5～7.5為宜，否則易使明膠水解或變性，導(dǎo)致泄漏或影響崩解和溶出，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整。35

（3）所包藥物為混懸液時(shí)對(duì)膠囊大小的影響

軟膠囊劑多為固體藥物粉末混懸在油性或非油性（PEG400等）液體介質(zhì)中包制而成為便于成型，一般要求盡可能小一些。362.軟膠囊劑的制備方法

（1）滴制法滴制法由具雙層噴頭的滴丸機(jī)完成。以明膠為主的軟質(zhì)囊材（一般稱(chēng)為膠液）與被包藥液，分別在雙層噴頭的外層與內(nèi)層以不同速度噴出，使定量的膠液將定量的藥液包裹后，滴入與膠液不相混溶的冷卻液中，由于表面張力作用使之形成球形，并逐漸冷卻、凝固成軟膠囊。如常見(jiàn)的魚(yú)肝油膠丸等。滴制中，膠液、藥液的溫度、噴頭的大小、滴制速度、冷卻液的溫度等因素均會(huì)影響軟膠囊的質(zhì)量。37軟膠囊(膠丸)滴制法生產(chǎn)過(guò)程示意

滴丸機(jī)38壓制法是將膠液制成厚薄均勻的膠片，再將藥液置于兩個(gè)膠片之間，用鋼板模或旋轉(zhuǎn)模壓制軟膠囊的一種方法；目前生產(chǎn)上主要采用旋轉(zhuǎn)模壓法，模具的形狀可為橢圓形、球形或其它形狀。2.

壓制法39

自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)旋轉(zhuǎn)模壓示意圖

軟膠囊生產(chǎn)線設(shè)備40（三）腸溶膠囊劑的制備用途防止刺激性藥物對(duì)胃的刺激性腸道定位給藥類(lèi)型硬膠囊或軟膠囊制法甲醛與膠囊直接作用膠囊包腸溶衣法40

41甲醛與膠囊直接作用：產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，少用甲醛蒸氣膠囊劑(已封裝)RCOO-NH3+明膠甲醛明膠

(失去-NH3+，保留-COO-)甲醛不溶于胃的酸性環(huán)境可溶于腸的酸性環(huán)境影響因素：甲醛濃度及接觸時(shí)間貯存時(shí)間42膠囊包衣法硬膠囊在空膠囊外用腸溶材料包衣包衣材料：腸溶性材料(CAP和EudragitL、S)包衣方法：沸騰床用PVP作底衣可改善“脫殼”

優(yōu)點(diǎn)：成品性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量好軟膠囊對(duì)膠囊的囊材有特殊要求直接在軟膠囊外包衣43三、膠囊劑的質(zhì)量檢查與包裝貯存（一）質(zhì)量檢查1.外觀2.裝量差異3.崩解時(shí)限：硬膠囊在30min內(nèi)全部崩解，軟膠囊在1h內(nèi)全部崩解。44一般來(lái)說(shuō)，高溫、高濕（相對(duì)濕度＞60%）對(duì)膠囊劑可產(chǎn)生不良的影響，不僅會(huì)使膠囊吸濕、軟化、變粘、膨脹、內(nèi)容物結(jié)團(tuán)，而且會(huì)造成微生物滋生。因此，一般應(yīng)選用密封性能良好的玻璃容器、透濕系數(shù)小的塑料容器和泡罩式包裝，在<25℃、相對(duì)濕度<60%的干燥陰涼處，密閉貯藏。（二）包裝與儲(chǔ)存45第二節(jié)滴丸劑和膜劑常用基質(zhì)（配方）制備工藝質(zhì)量檢查概述滴丸劑配方制備工藝概述膜劑46（一）概念與特點(diǎn)

滴丸劑：系指固體或液體藥物與適當(dāng)物質(zhì)（一般稱(chēng)為基質(zhì)加）加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中、收縮冷凝而制成的小丸狀制劑，主要供口服使用。①設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、利于勞動(dòng)保護(hù)，工藝周期短、生產(chǎn)率高；②工藝條件易于控制，質(zhì)量穩(wěn)定；③基質(zhì)容納液態(tài)藥物量大，故可使液態(tài)藥物固化；④用固體分散技術(shù)制備的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特點(diǎn)；⑤發(fā)展了耳、眼科用藥新劑型，可起延效作用。特點(diǎn)：

47（二）常用基質(zhì)1.水溶性基質(zhì)：PEG類(lèi)，肥皂類(lèi)等；2.脂溶性基質(zhì)：硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等。48（三）制備方法滴丸劑的一般制備工藝流程：

藥物+基質(zhì)→混懸或熔融→滴制→冷卻→洗丸→干燥→選丸→質(zhì)檢→分裝49滴丸機(jī)設(shè)備滴丸流水線50（一）概述

膜劑：是指藥物溶解或均勻分散于成膜材料中加工成的薄膜制劑。特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)中沒(méi)有粉末飛揚(yáng)；成膜材料較其它劑型用量??；含量準(zhǔn)確；穩(wěn)定性好；吸收快；膜劑體積小，質(zhì)量輕，應(yīng)用、攜帶及運(yùn)輸方便；采用不同的成膜材