改變觀念改變糖尿病

改變觀念改變糖尿病第一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六“水落石出”

文迪雅與心血管風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)

——來自ACCORDVADT的啟示金花橋社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心姜錦第二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六ACCORD（ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes） 控制糖尿病心血管危險(xiǎn)行動(dòng)

NHLBI（NationalHeart,Lung,andBloodInstitution）美國國立心肺及血液研究院組織美國和加拿大的77個(gè)臨床中心展開研究第三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六ACCORD研究目的降低心血管（CV）風(fēng)險(xiǎn)：評(píng)估強(qiáng)化血糖控制的作用評(píng)估強(qiáng)化血脂治療（升高HDL、降低甘油三酯和LDL）的作用（在血糖控制較好的情況下）評(píng)估強(qiáng)化血壓控制的作用（在血糖控制較好的情況下）第四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六ACCORD研究設(shè)計(jì)

多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙聯(lián)2×2析因分析血糖和血壓試驗(yàn)為開放性，終點(diǎn)評(píng)估采用盲法血脂試驗(yàn)為雙盲安慰劑對(duì)照降糖組試驗(yàn)各研究組之間主要心血管疾?。–VD）事件差異為15%，統(tǒng)計(jì)學(xué)效力為89%假設(shè)糖化血紅蛋白（A1C）的差異至少為1%目標(biāo)A1C差異為1.5%預(yù)期的主要事件發(fā)生率約為2.9%/年目標(biāo)樣本量為10,000例共有77個(gè)美國和加拿大的臨床中心參與用藥：二甲雙胍、羅格列酮、格列美脲、瑞格列奈、阿卡波糖、甘精胰島素、諾和銳、胰島素70/30/中效胰島素/

普通胰島素、艾塞那肽第五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六ACCORD研究：設(shè)計(jì)血脂試驗(yàn)A組B組BP試驗(yàn)強(qiáng)化治療標(biāo)準(zhǔn)治療<120mmHg<140mmHg強(qiáng)化治療A1C<6%標(biāo)準(zhǔn)治療A1C：7%~7.9%1383137411781391137011781193118427532765236223715128512310251第六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六受試者入選標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病病程≥3個(gè)月7.5%≤A1C≤9%（多種藥物治療）或A1C≤11%（少數(shù)藥物治療）年齡為40~79歲，先前曾發(fā)生CVD事件或年齡為55~79，伴有經(jīng)證實(shí)的動(dòng)脈粥樣硬化性CVD（ASCVD）、蛋白尿、左心室肥厚（LVH）或≥2種CVD危險(xiǎn)因素（血脂異常、高血壓、吸煙、肥胖）體重指數(shù)（BMI）≤45kg/m2；肌酐（Cr）≤1.5mg/dL（133umol/L）很少/最近未發(fā)生嚴(yán)重低血糖能/愿意注射胰島素，并進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)符合血壓或血脂試驗(yàn)的要求第七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六受試者的隨訪第八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六ACCORD研究：終點(diǎn)主要終點(diǎn)：首次發(fā)生非致死性心肌梗死（MI）或非致死性卒中或CV死亡

次要/其他終點(diǎn)：每種主要終點(diǎn)的組成成分其他CVD：主要終點(diǎn)+血運(yùn)重建或因心力衰竭（CHF）住院總死亡率微血管病變（腎病、神經(jīng)病變、眼?。┭鄣渍障鄟喗M研究（N=3537）健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQL，N=2053），醫(yī)療費(fèi)用（N=4311）認(rèn)知功能，大腦容積（MRI）跌倒/骨折/骨礦密度（BMD）第九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六受試者的基線特征年齡：平均為62歲已知的糖尿病病程：平均為10年已存在CVD的受試者比例：35%BMI：平均為32kg/m2A1C：中位數(shù)為8.1%

接受胰島素治療的受試者比例：35%第十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六中位A1C和四分位距第十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，強(qiáng)化治療組：A1C更低目標(biāo)值（中位數(shù)）6.4%VS7.5%使用藥物更多：更多患者聯(lián)合使用多種口服藥物更多患者使用胰島素更多患者聯(lián)合使用口服藥物和胰島素聯(lián)合服用3~5種藥物：70%VS45%77%VS55%62%VS18%治療副作用更多：嚴(yán)重低血糖體重增加10.5%VS3.5%（需要藥物治療的低血糖事件）28%VS14%（體重增加>10kg）第十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六主要和次要終點(diǎn)第十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六ACCORD試驗(yàn)結(jié)果主要終點(diǎn)事件非致死性心梗心血管原因死亡非致死性卒中任何原因死亡強(qiáng)化治療組6.9%3.6%2.6%1.3%5.0%標(biāo)準(zhǔn)治療組7.2%4.6%1.8%1.2%4.0%統(tǒng)計(jì)學(xué)意義-++-+第十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六結(jié)論與標(biāo)準(zhǔn)治療（A1C為7.5%）相比，強(qiáng)化治療（A1C6.4%）能增加CVD高危2型糖尿病患者3.5年的死亡率血糖強(qiáng)化治療對(duì)這一時(shí)間的主要終點(diǎn)無顯著影響正在進(jìn)行的隨訪和分析（流行病學(xué)&基線亞組內(nèi)）將加深對(duì)強(qiáng)化血糖控制的認(rèn)識(shí)，并引出更多的假說第十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六ACCORD研究中降糖藥物與

死亡率的關(guān)系第十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六處方各種降糖藥物的受試者百分比第十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六隨機(jī)分組后

給與各種降糖藥物的

死亡風(fēng)險(xiǎn)比

（校正受試者基線特征&

治療后血糖控制的影響）第十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六胰島素與羅格列酮的相互作用

（根據(jù)胰島素分組，評(píng)估使用羅格列酮的死亡風(fēng)險(xiǎn)）第十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六結(jié)論預(yù)混胰島素→死亡率較高，但標(biāo)準(zhǔn)血糖治療組更常用餐時(shí)大劑量胰島素→死亡率較高，但兩組的死亡率風(fēng)險(xiǎn)比無差別，而且我們不知道其與死亡率的關(guān)系是反映了使用胰島素的影響還是接受治療者本身的原因羅格列酮→不論是否處方羅格列酮，標(biāo)準(zhǔn)治療組和強(qiáng)化治療組患者的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率均相似。使用羅格列酮（19202患者-年）與任何死亡風(fēng)險(xiǎn)增加均無關(guān)羅格列酮與胰島素合用不增加任何死亡風(fēng)險(xiǎn)第二十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六隨機(jī)分組后的低血糖與ACCORD研究死亡率的關(guān)系第二十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六每年嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率（首次事件）

第二十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六相互作用P<0.01嚴(yán)重低血糖與死亡率發(fā)生過嚴(yán)重低血糖事件的受試者死亡的可能性更大。第二十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六結(jié)論無論強(qiáng)化組還是標(biāo)準(zhǔn)組，發(fā)生過低血糖事件者比未發(fā)生過低血糖事件者死亡率高，提示低血糖可能是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的重要原因之一第二十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六退伍軍人糖尿病研究（VADT）

2型糖尿病的血糖控制與并發(fā)癥第二十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六目標(biāo)強(qiáng)化治療的心血管獲益:

了解強(qiáng)化降糖與標(biāo)準(zhǔn)降糖治療相比，對(duì)2型糖尿病主要心血管事件的影響第二十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六隨機(jī)，開放，1,791例T2DM患者中度心血管危險(xiǎn)治療5-7年比較強(qiáng)化降糖組的主要心血管事件相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療組的降低程度試驗(yàn)設(shè)計(jì)第二十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥41歲、患T2DM的退伍軍人，且至少最大劑量的一種口服降糖藥和/或胰島素治療失敗排除標(biāo)準(zhǔn)：NYHAIII或IV級(jí)心衰HbA1c>13%6個(gè)月內(nèi)有卒中、心?；蚬诿}再通治療史納入/排除標(biāo)準(zhǔn)第二十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六患者隨機(jī)接受強(qiáng)化降糖治療（目標(biāo)HbA1c<6.0%；預(yù)期平均HbA1c=6.5%）或標(biāo)準(zhǔn)降糖治療（目標(biāo)HbA1c=8%~9%；預(yù)期平均HbA1c=8.5%）主要研究終點(diǎn)至任何主要大血管事件（包括MI、卒中、新發(fā)CHF或原有CHF加重、缺血性糖尿病足壞疽導(dǎo)致的截肢、冠心病或外周血管病的介入治療、心血管死亡）發(fā)生的時(shí)間隨機(jī)化方法與研究終點(diǎn)目標(biāo)：避免血糖過高及相應(yīng)癥狀、或HbA1c過高強(qiáng)化治療目標(biāo)：獲得接近正常的血糖水平，避免低血糖發(fā)生標(biāo)準(zhǔn)治療5-7yearsRx第二十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六研究周期與主要時(shí)間點(diǎn)研究周期：7.5年-受試者招募：2.5年-受試者隨訪：5-7.5年-中位隨訪時(shí)間：6年主要時(shí)間點(diǎn)-開始招募受試者：2000年12月1日-受試者招募結(jié)束：2003年5月31日-隨訪結(jié)束：2008年5月31日第三十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六受試者情況及基線特征（兩組無差異）基線情況均值S.D.DM病程（年）11.57.7年齡（歲）60.49.5BMI（Kg/m2）31.34.6HbA1c（%）9.41.5體重（lbs）21436收縮壓（mmHg）13217舒張壓（mmHg）7610微蛋白尿/肌酐（mg/gm，R6-71）19C肽（pmol/ml，norm>0.2）0.80.5人口學(xué)特征%非西裔白種人62%非裔美國人17%西裔白種人16%其他5%男性97%當(dāng)前吸煙者17%既往吸煙者55%合并癥–心血管:

－72％高血壓－40％大血管事件

（發(fā)生頻率從高到低依次為：冠脈再通、MI、跛行、心絞痛、CVA、TIA）其他：－43％糖尿病神經(jīng)病變－62%視網(wǎng)膜病變（40%輕微NPDR，16%中度NPDR，6%PDR）第三十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六結(jié)果第三十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六排除了其他危險(xiǎn)因子的影響基線6年后標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化收縮壓132132126126舒張壓76766968LDL1031047574HDL34343939甘油三酯160162124124服用抗血小板藥物76769194服用他汀類57598386第三十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六中位HbA1c標(biāo)準(zhǔn)治療組:8.4%

強(qiáng)化治療組:6.9%治療標(biāo)準(zhǔn)組強(qiáng)化組N例數(shù)%N例數(shù)%P值89926329.389223125.90.11主要終點(diǎn)血糖控制對(duì)心血管事件綜合終點(diǎn)的影響沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義第三十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六心血管死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)低血糖HbA1cHDL年齡既往事件風(fēng)險(xiǎn)比（可信限）4.042(1.449,11.276)1.213(1.038,1.417)0.699(0.536,0.910)2.090(1.518,2.877)3.116(1.744,5.567)P值0.010.020.01<0.01<0.01024681012第三十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六結(jié)論強(qiáng)化組對(duì)心血管事件綜合終點(diǎn)的影響較標(biāo)準(zhǔn)組有好的趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義嚴(yán)重的低血糖與心血管事件的增加有關(guān)第三十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六使用羅格列酮的影響

第三十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六VADT中羅格列酮處方情況訪視中應(yīng)用羅格列酮的情況無–26%(n=11,000)4mg/day–26%(n=11,123)8mg/day–48%(n=22,000)

每個(gè)患者的最大劑量無–5%(n=87)4mg/day–16%(n=297)8mg/day-79%(n=1,408)

020406080100（%）標(biāo)準(zhǔn)治療組強(qiáng)化治療組8mg/day

4mg/day

未用藥各組最大劑量組成第三十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六提出假設(shè)羅格列酮對(duì)心血管發(fā)病率與死亡率無關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)至首次心梗的時(shí)間至心血管死亡的時(shí)間至心?；蛐难芩劳龅臅r(shí)間至新發(fā)充血性心衰或心衰加重的時(shí)間病例對(duì)照分析對(duì)時(shí)間依賴性協(xié)變量的生存分析分析方法第三十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六病例對(duì)照分析發(fā)生某一終點(diǎn)事件的患者（病例）沒有發(fā)生終點(diǎn)事件的患者（對(duì)照）匹配標(biāo)準(zhǔn)

分組變量–完全匹配既往大血管事件基線胰島素使用情況至事件發(fā)生時(shí)間

連續(xù)變量–相差≤?SD年齡差別≤4.35歲總膽固醇差別≤23.5mg/dl至少符合以下之一糖尿病病程相差≤3.75年BMI相差≤2.2收縮壓相差≤8.4mmHg舒張壓相差≤5.2mmHgHDL相差≤5mg/dlHbA1c相差≤0.75%第四十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六病例對(duì)照分析基于病例/對(duì)照的情況，對(duì)羅格列酮的使用情況進(jìn)行回顧分析，以了解在病例組及對(duì)照組中該藥使用情況是否相同是否基線起開始用藥(Y/N)試驗(yàn)中是否處方過該藥(Y/N)訪視中處方了羅格列酮的次數(shù)每次訪視處方的平均劑量羅格列酮分析指標(biāo)第四十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六不發(fā)生MI、CV死亡、MI或CV死亡事件的患者

在基線時(shí)或在試驗(yàn)中任何時(shí)間處方羅格列酮的比例更高第四十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六不發(fā)生MI、CV死亡、MI或CV死亡事件的患者

處方羅格列酮的次數(shù)和每次處方的平均劑量更多第四十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六不發(fā)生CHF的患者處方羅格列酮的次數(shù)和每次處方的平均劑量更多處方次數(shù)P=0.01平均劑量P=0.01051015CHF無CHFCHF無CHF有心衰組無心衰組第四十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六羅格列酮可以延遲MI發(fā)生未校正

4mg8mg對(duì)基線校正*

4mg8mg對(duì)基線與協(xié)變量校正**

4mg8mg*基線協(xié)變量:年齡，基線胰島素使用，基線SBP，基線HDL**基線及時(shí)間依賴性協(xié)變量:年齡，基線胰島素使用，基線HDL，HbA1c風(fēng)險(xiǎn)比0.51.01.5第四十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六羅格列酮可以延遲心血管死亡的發(fā)生*基線協(xié)變量:年齡，基線胰島素使用，基線SBP，基線HDL**基線及時(shí)間依賴性協(xié)變量:年齡