慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)耐藥和復(fù)發(fā)再治

第一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六主要內(nèi)容

耐藥管理抗病毒耐藥產(chǎn)生機(jī)制耐藥相關(guān)定義/表現(xiàn)/臨床影響不同抗病毒藥物的耐藥耐藥處理原則耐藥相關(guān)的應(yīng)答不佳和優(yōu)化治療復(fù)發(fā)再治管理抗病毒治療停藥復(fù)發(fā)的機(jī)制停藥復(fù)發(fā)再治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)再治患者的處理原則第二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六耐藥：抗病毒治療過(guò)程中無(wú)法避免HBV在抗病毒藥物的選擇壓力下，具有復(fù)制優(yōu)勢(shì)的變異株最終成為優(yōu)勢(shì)病毒種型GhanyMG,DooEC.Hepatology2009;49(5suppl):S174-S184抗病毒治療SSSSSSSSSRRRRRRR藥物壓力，適者生存：在抗HBV藥物選擇性作用下，耐藥株可由弱勢(shì)株發(fā)展為優(yōu)勢(shì)株第三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六產(chǎn)生耐藥的相關(guān)因素病毒適應(yīng)度（ViralFitness）變異株相比野生株適應(yīng)度“略差”，復(fù)制緩慢但是更具生存優(yōu)勢(shì)，繼而代償或激發(fā)的變異使之復(fù)制能力接近野生株，導(dǎo)致耐藥發(fā)生藥物效力（Potency）療效中等的藥物則因?yàn)椴煌耆种撇《緩?fù)制而為耐藥株的選擇提供了最大可能藥物的耐藥基因屏障（GeneticBarriertoresistance)其他宿主因素:

免疫抑制、肥胖（影響活性藥物濃度）、患者依從不佳、針對(duì)前體藥物磷酸化的細(xì)胞酶活性程度、因既往使用抗病毒藥物而存在的變異（降低基因屏障）GhanyMG,DooEC.Hepatology2009;49(5suppl):S174-S184第四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六HBV耐藥變異位點(diǎn)845a.a.末端蛋白間隔區(qū)Pol/RTRNaseHABCEDF_V_LLAQ_YMDDI(G)II(F)rtL80VIrtM204V/I拉米夫定耐藥/替比夫定耐藥rtV173LrtL180MrtA181T/VrtN236T阿德福韋酯耐藥rtS202****rtM250I/VrtT184***恩替卡韋耐藥rtL180M替諾福韋耐藥*rtA194T**rtM204I/VrtI169TrtA181T/V*rtA181T/V和/或rtN236T引起敏感性降低ALT與rtL180M+rtM204V的關(guān)系（有待被證實(shí)）***S/A/I/L/G/C/M****C/G/I692(rt344)183349(rt)ZoulimF,LocarniniS.Gastroenterology2009;137:1593-1608第五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六抗病毒耐藥的幾個(gè)名詞及其定義LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263-83耐藥定義基因型耐藥(Genotypicresistance)檢測(cè)到HBV基因組出現(xiàn)突變，在抗病毒治療中發(fā)展為對(duì)所用核苷(酸)類似物耐藥表型耐藥(Phenotypicresistance)抗病毒藥物抑制HBV復(fù)制的敏感性降低（體外試驗(yàn)），與基因型耐藥相關(guān)交叉耐藥(Crossresistance)由一種抗病毒藥物選擇出的變異株同時(shí)對(duì)另外一種抗病毒藥物同樣耐藥第六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六耐藥相關(guān)臨床表現(xiàn)的名詞及定義耐藥定義原發(fā)性無(wú)應(yīng)答(PrimaryNon-response)抗病毒藥物治療的最初6個(gè)月血清HBVDNA載量下降無(wú)法達(dá)到1.0log10病毒學(xué)突破(Virologicalbreakthrough)治療期間，血清HBVDNA載量自初期應(yīng)答的最低值上升>1.0log10，并在一月后確認(rèn)生化學(xué)突破(Biochemicalbreakthrough)在一個(gè)依從性良好的患者中治療過(guò)程中ALT復(fù)常后再次出現(xiàn)ALT水平升高GhanyMG,DooEC.Hepatology2009;49(5suppl):S174-S184第七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六抗病毒耐藥的表現(xiàn)GhanyMG,DooEC.Hepatology2009;49(5suppl):S174-S184ALT水平（U/L）治療時(shí)間（月）抗病毒藥物基因型耐藥病毒學(xué)突破病毒反彈生化學(xué)突破肝炎突發(fā)HBVDNA水平（IU/L）第八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六耐藥對(duì)疾病嚴(yán)重程度的影響出現(xiàn)拉米夫定耐藥的患者，ALT水平升高的危險(xiǎn)通常與變異病毒感染期相關(guān)，這些患者也處于肝炎突發(fā)并伴隨肝功能失代償?shù)娘@著危險(xiǎn)相比無(wú)耐藥者，拉米夫定耐藥患者延緩肝病進(jìn)展的益處減弱阿德福韋酯耐藥的患者同樣出現(xiàn)病毒學(xué)突破和ALT水平升高；一些患者也會(huì)發(fā)生肝炎突破和肝功能衰竭ZoulimF,LocarniniS.Gastroenterology2009;137:1593-1608第九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六核苷類似物耐藥發(fā)生率（%）ZoulimF,LocarniniS.Gastroenterology2009;137:1593-1608藥物/患者群第1年第2年第3年第4年第5年第6年拉米夫定2346557180-替比夫定e(+)e(-)4.421----2.78.6----阿德福韋酯e(-)(拉米夫定耐藥）0361829-最高20-----恩替卡韋(初治)(拉米夫定耐藥)61536465157第十頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六預(yù)測(cè)耐藥發(fā)生的主要因素HBVDNA載量高血清ALT水平高體重指數(shù)（BMI）大既往NA治療和治療過(guò)程中病毒抑制不明顯ZoulimF,LocarniniS.Gastroenterology2009;137:1593-1608第十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六應(yīng)用核苷(酸)類似物發(fā)生耐藥突變：拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn)“反彈”建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物(I)，并重疊1~3個(gè)月或根據(jù)HBVDNA檢測(cè)陰性后撤換拉米夫定也可使用干擾素(建議重疊用藥1~3個(gè)月)中國(guó)指南針對(duì)耐藥突變的處理原則慢性乙型肝炎防治指南2005第十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六AASLD建議：針對(duì)接受核苷類似物治療發(fā)生“反彈”考慮耐藥的患者LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-662核查治療的依從性，如果患者有長(zhǎng)時(shí)間未服藥則重新開(kāi)始用藥(III)如果可能，進(jìn)行抗病毒耐藥變異的檢測(cè)，以區(qū)分原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或者“反彈”，同時(shí)了解是否存在多種藥物耐藥（在服用過(guò)超過(guò)1種核苷類似物的患者中）(III)所有出現(xiàn)病毒學(xué)反彈的患者都應(yīng)該考慮“耐藥救援”(IIa)第十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六耐藥類型2009年12007年2LAMr

加用ADV或TDF

停用LAM，改用Truvada

加用ADV或TDF

停用LAM，改用Truvada

停用LAM，改用ETVADVr

加用LAM

停用ADV，改用Truvada

改用或加用ETV

加用LAM

停用ADV，改用Truvada

改用或加用ETVETVr

改用TDF或Truvada

加用或改用ADV或TDFLdTr

加用ADV或TDF

停用LdT，改用Truvada

加用ADV或TDF

停用LdT，改用Truvada

停用LdT，改用ETVAASLD建議：耐藥救援策略指南更新點(diǎn)——LAMr、LDTr不推薦換用ETV,長(zhǎng)期耐藥風(fēng)險(xiǎn)高1.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-6622.LokAS,McMahonBJHepatology.2007Feb;45(2):507-39第十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯：

耐藥率遠(yuǎn)低于其它治療方案耐藥發(fā)生率（%）提示耐藥后治療加藥優(yōu)于換藥耐藥發(fā)生率（%）16％0％51％231.DJ.Tenneyetal.APASL2008abstractPL022.LamperticoP,etal.Hepatology2008;48(S4):712A3.ColonnoRJ,etal.Hepatology.2009;49(5):1503-14第十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六M204VV173LA181VM250VL180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC耐藥后聯(lián)合用藥的選擇選擇沒(méi)有交叉位點(diǎn)的藥物L(fēng)ocarniniSetal.AntivirTher2004;9:679–93.第十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六早期應(yīng)答不佳決定聯(lián)合或者換藥降低耐藥率提高遠(yuǎn)期應(yīng)答患者最大程度獲益主動(dòng)干預(yù)定期監(jiān)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答除了被動(dòng)管理耐藥外

是否可以主動(dòng)干預(yù)可能發(fā)生的耐藥？第十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六耐藥/應(yīng)答不佳的管理：優(yōu)化治療

為何提出口服抗病毒藥物的優(yōu)化治療？如何選擇優(yōu)化治療節(jié)點(diǎn)？?jī)?yōu)化治療循證醫(yī)學(xué)和方案探討第十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六為何提出口服抗病毒藥物的優(yōu)化治療？第十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六目前口服抗病毒治療依然面臨諸多挑戰(zhàn)

血清轉(zhuǎn)換率不高短期治療HBVDNA抑制不持久長(zhǎng)期治療增加耐藥發(fā)生LiawYF.JHepatol,2009,51(2):403-10

慢性乙肝治療的復(fù)雜性、難治性第二十頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六各種核苷類似物治療后

仍有相當(dāng)比例的患者應(yīng)答不佳PietroLamperticoetal.journalofHepatology2009;50:644-647

2.NancyLeungetal.Hepatology2009;49:72-79PietroLamperticoetal.journalofHepatology2009;50:644-647

2.NancyLeungetal.Hepatology2009;49:72-7924周9.57.7HBVDNA檢測(cè)到的比例(%)LAMLDTETV68%29%55%20%55%020406080100基線HBVDNAHBeAg(+)HBeAg(-)87%ADV8.948周第二十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六ChangTT,etal.JGastroHepatol.2004;19:1276-1282.LokASetal.Gastroenterol.2003;125:1714-1722.ChangTT,etal.NEnglJMed.2006;354:1001-1010.ChangTT,etal.Hepatology.2006;44(suppl1):229A.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003;348:808-816.

MarcellinP,etal.Hepatology.2006;44(suppl1):548A.LaiCL,etal,Hepatology.2005;42(suppl1):748A.

LaiCL,etal.Hepatology.2006;44(suppl1):222A.HanS,etal.AASLD2007.A938.*(ETV-022+ETV-901)較ETV-022研究的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率31%增加16%(第二年).長(zhǎng)期治療只有約50%的患者可以

實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換目標(biāo)50474029220204060LAMADVETVLdT12345治療時(shí)間（年）患者(%)患者(%)8010047*3731210204060801004813020406080100232912345治療時(shí)間（年）患者(%)020406080100患者(%)非頭對(duì)頭；

不同患者人群和研究設(shè)計(jì)293735第二十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六治療不應(yīng)答或者耐藥降低了治療的獲益程度YuenMF,etal.Antiviraltherapy2007,12:8;1295-1303對(duì)照YMDD變異株野生株肝硬化或HCC患者比例(%)14p=0.03121086420012345678p=0.024患者例數(shù)拉米夫定

142 142 142 140 136 133 125 112 58對(duì)照

124 124 121 120 117 115 108 95 73年p=0.39肝癌發(fā)生：LAM組1例，對(duì)照組3例肝硬化發(fā)生：LAM組6例，對(duì)照組15例HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者接受拉米夫定治療長(zhǎng)期隨訪第二十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六020406080100對(duì)LAM-Rcli者LAM+ADV(2001–2003)對(duì)LAM-Rvbk者LAM+ADV(2003–2005)35%LAM單藥治療(1996–2001)LAM+ADV應(yīng)答者LAM單藥治療應(yīng)答者100%HBVDNA<3.3log拷貝/毫升患者（%）治療失敗者83%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186[Abstract499].N=1245年治療HBVDNA達(dá)到檢測(cè)不到水平的比例演變優(yōu)化治療方案帶來(lái)更多益處第二十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六如何選擇優(yōu)化治療節(jié)點(diǎn)？第二十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六早期病毒抑制對(duì)遠(yuǎn)期應(yīng)答的預(yù)測(cè)24周時(shí)的HBVDNA12周時(shí)的HBVDNA1.FarciP,etal.EASL2005Abstract484.2.ZeuzemS.EASL2006.Abstract51.PCR陰性患者(%)020406080100PegIFNalfa-2a治療72周[1]

HBeAg(-)<400c/mL≥400c/mLn=613170106LAM治療52周[2]

HBeAg(+)<QL≥QL8420146317干擾素NAs第二十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六203578310714663791651781816101572024LdT 104周時(shí)HBVDNA轉(zhuǎn)陰率(%)6140208878632073602876860255820102030405060708090100<QLQL-33-4>4<QLQL-33-4>4LAMHBeAg(+)HBeAg(–)24周時(shí)的HBVDNA(log10

拷貝/mL)DiBisceglieAetal.Hepatology2006;44(Suppl1):230A.Abstract112.24周病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)104周時(shí)HBVDNA轉(zhuǎn)陰的預(yù)測(cè)

替比夫定臨床研究數(shù)據(jù)第二十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六替比夫定24周療效

與2年時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相關(guān)24周時(shí)血清HBVDNA水平（copies/ml）2年時(shí)E抗原血清轉(zhuǎn)換率％第二十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六恩替卡韋24周療效

與48周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相關(guān)24周時(shí)血清HBVDNA水平（copies/ml）48周時(shí)E抗原血清轉(zhuǎn)換率％BMSdataonfile第二十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六**LAM治療24周HBVDNA水平>或者<4log的患者5年治療結(jié)束時(shí)的療效Man-FungYuen,etalAASLD2006拉米夫定24周療效與5年后的應(yīng)答相關(guān)％第三十頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六拉米夫定24周理想應(yīng)答者，長(zhǎng)期療效顯著YuenM-F,FungJ,SetoW-K,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelswithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.AntivirTher14，679-6858090100第三十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六根據(jù)早期病毒學(xué)應(yīng)答的治療流程12周

評(píng)估原發(fā)無(wú)應(yīng)答24周評(píng)估早期療效預(yù)測(cè)因素完全應(yīng)答PCR檢測(cè)HBVDNA陰性部分應(yīng)答HBVDNA60到<2000IU/mL不充分應(yīng)答HBVDNA≥2000IU/mL繼續(xù)治療每6個(gè)月監(jiān)測(cè)增加另一種沒(méi)有交叉耐藥的藥物,或者繼續(xù)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)增加另一種沒(méi)有交叉耐藥的藥物或換成另一種更強(qiáng)效的藥物,并且每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1.YFLiaw.Antiviraltherapy200914:13-222.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-41.第三十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六優(yōu)化治療之方案探討第三十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六HBVDNA水平>103copies/ml拉夫米定的優(yōu)化治療方案開(kāi)始拉夫米定治療繼續(xù)拉夫米定治療獲得理想應(yīng)答HBVDNAALTe抗原血清轉(zhuǎn)換（HBeAg陽(yáng)性患者）纖維化肝硬化HCC基線24周2-5年HBVDNA水平≤103copies/ml繼續(xù)拉夫米定治療調(diào)整治療方案：加用阿德福韋酯重新獲得病毒學(xué)抑制3HBeAg-陰性慢性乙肝2HBVDNA<107copies/mlALT升高HBeAg-陽(yáng)性慢性乙肝1HBVDNA<109copies/mlALT≥2×ULN1.YuenM-F,FungJ,SetoW-K,etal.AntivirTher-acceptedforpublication(May2009).2.GaneE,ChenY-C,ThongsawatS.HepatolInt2008;2:S37-S211(AbstractOL-108).3.LamperticoP,etal.Hepatology2008.48(S4):712A.(Abstract906)第三十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六治療優(yōu)化－選擇替比夫定路徑圖開(kāi)始替比夫定治療12周HBVDNA：評(píng)估治療應(yīng)答24周HBVDNA：更合理的療效預(yù)測(cè)點(diǎn)完全應(yīng)答<300拷貝/毫升(60IU/ML)繼續(xù)替比夫定治療，每6月監(jiān)測(cè)一次部分應(yīng)答300拷貝/毫升～<104拷貝/毫升(60IU/ML～2000IU/ML)不充分應(yīng)答>104拷貝/毫升(>2000IU/ML)建議加用阿德福韋酯或其他有效藥物36周時(shí)，如HBVDNA<300拷貝/毫升(60IU/ML)，繼續(xù)替比夫定單藥治療36周時(shí)，如HBVDNA≥300拷貝/毫升(60IU/ML)，建議加用阿德福韋酯或其他有效藥物莊輝，翁心華.肝臟.2008;13(2):183-4第三十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六至第2年*(n=243)僅病毒學(xué)應(yīng)答者(n=247)應(yīng)答者(n=74)無(wú)應(yīng)答者(n=19)ETV-022:III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)ETV-901:ETV1mg/d第1年第2年第3年僅病毒學(xué)應(yīng)答者(n=198)應(yīng)答者(n=37)無(wú)應(yīng)答者(n=8)ETV0.5mg/天

(N=354)僅病毒學(xué)應(yīng)答者(n=151)應(yīng)答者(n=11)無(wú)應(yīng)答者(n=21)隨訪至第5年進(jìn)入ETV-901研究(n=183)183例患者中有146例進(jìn)入ETV-901研究，治療間隔≤35天，并給予分析

劑量?jī)?yōu)化劑量?jī)?yōu)化－選擇恩替卡韋治療路徑圖HanS,etal.Hepatology2008;48(SUPPL4):705A.(Abstract893)第三十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六優(yōu)化治療之循證醫(yī)學(xué)第三十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯：重獲持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答治療(年)病毒學(xué)應(yīng)答1 2 3 45 (n=145) (n=134) (n=125) (n=109)(n=72)HBVDNA<60拷貝/mL(2)58% 68% 78% 88%86%GenotypeADV-R(3)

00000病毒學(xué)突破

(4)0 0 0 00Mediamfollow-up，42months（range17－76）TaqManrealtimePCRassay，LLQ：1.5logcopies/mL>1logHBVDNAcomparetoontreatmentnadir,testedevery3monthsrtN236TandrtA181VbyINNOLIPAVAassayLamperticoP,etal.AASLD2008：Abstract906第三十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯治療5年：

耐藥率為0%,95%患者重獲持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答

S.J.Hadziyannis,I.Rapti;AASLD2008Abstract924.95%93%0%HBeAg(-),n=41第三十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六替比夫定耐藥患者，加用阿德福韋酯治療

優(yōu)于改用阿德福韋酯治療GaneEetal.JHepatol2007;46(suppl

1):S187-8(abst493).-4-3-2-10阿德福韋酯治療時(shí)間（年）1234-5血清HBVDNA水平較基線的變化(log10拷貝/mL)換藥(n=16)加藥(n=5)-3.7log-4.3log第四十頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六拉米夫定+阿德福韋酯聯(lián)合有效治療

恩替卡韋耐藥患者P=0.0005Lamivudine(Epivir-HBV)plusAdefovir(Hepsera)IsanEffectiveRegimenforLamivudine-resistantHBVPatientsWhoDevelopResistancetoEntecavir(Baraclude)JournalofHepatology，SupplementNO2,Volume48，2008，S256無(wú)患者對(duì)LAM+ADV顯示原發(fā)無(wú)應(yīng)答差值均值標(biāo)準(zhǔn)差治療6個(gè)月時(shí)與基線水平差值-2.931.37挽救治療3個(gè)月時(shí)差值-2.910.94挽救治療6個(gè)月時(shí)差值-3.461.12N=10第四十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六拉米夫定加用阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥患者:基線HBVNDA低水平者的病毒學(xué)應(yīng)答優(yōu)于基線高水平者月HBVDNA轉(zhuǎn)陰患者比例（%）基線HBVDNA3-6log基線HBVDNA6-8log基線HBVDNA>8logp<0.0001Lamperticoetal,Hepatology2005;42:1414-1419第四十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯治療：

一項(xiàng)進(jìn)行中的前瞻性研究的5年數(shù)據(jù)Hadziyannis.S.J,etal.AASLD2008.Abstract90.20.0010203040506070檢測(cè)到HBVDNA的比率HBVDNA>7logHBVDNA<7logP=0.0003月第四十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六ADV應(yīng)答不佳患者加用LAM療效顯著n=31,HBeAg(+)ADV應(yīng)答不佳：ADV治療48周，HBVDNA>104cp/mlLCWangetal.JVH2010;17:178-1846.5%35.5%66.7%100.0%6.9%34.5%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%100.0%HBVDNA<1000cp/mlALT復(fù)常HBeAg消失12周24周第四十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六ETV用于ADV應(yīng)答不佳患者的療效評(píng)價(jià)ADV應(yīng)答不佳的定義：ADV治療48周HBVDNA水平仍>5log10copies/mL換用恩替卡韋1.0mg挽救治療

患者數(shù)12例HBeAg陽(yáng)性11例肝硬化3例LAM耐藥史6例ADV中位療程79周（范圍：49-135）中位HBVDNA水平7.7log10copies/mL（范圍：5.2-10.1）ADV耐藥變異（N236T±A181V/T）3例ReijndersJ,etal.Hepatology2007;46:660A

患者的基線特征第四十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六ETV治療ADV應(yīng)答不佳患者

未能獲得完全應(yīng)答治療24周時(shí)：中位HBVDNA下降3.7log10copies/mL中位HBVDNA水平3.8log10copies/mLHBVDNA仍然可測(cè)到：400-3log10：33%3.1-5

log10：

42%>5

log10：

25%HBeAg血清轉(zhuǎn)換：1例未檢測(cè)到ETV耐藥變異ReijndersJ,etal.Hepatology2007;46:660A

第四十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六拉米夫定的基線優(yōu)化

根據(jù)基線參數(shù)分組根據(jù)基線HBVDNA和ALT水平患者分為3組HBVDNA<9logs拷貝/mL&ALT≥2×ULNHBVDNA<9logs拷貝/mL&ALT<2×ULNHBVDNA≥9logs拷貝/mL組1:n=17組2:n=22組3:n=35FungJF,LaiCl,SetoWK,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelwithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.APASAL2009poster第四十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六拉米夫定基線優(yōu)化結(jié)果符合組1基線參數(shù)的患者，5年預(yù)后最佳：ALT復(fù)常:88.2%HBVDNA抑制<4logs拷貝/mL:76.4%

(<35拷貝/mL:41.2%)HBeAg血清轉(zhuǎn)化:82.4%YMDD低變異率但仍不滿意:35.5%FungJF,LaiCl,SetoWK,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelwithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.APASAL2009poster第四十八頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六綜合考慮基線HBVDNA/ALT水平及

治療中第24周HBVDNA水平的應(yīng)答情況患者比率（%）基線HBVDNA<9logs拷貝/mL&ALT≥2XULN

的患者YuenM-F,FungJ,SetoW-K,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelswithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.AntivirTher14，679-685拉米夫定治療過(guò)程的進(jìn)一步優(yōu)化！第四十九頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六拉米夫定基線優(yōu)選和治療第24周應(yīng)答

即治療過(guò)程的進(jìn)一步優(yōu)化后5年預(yù)后情況60%HBVDNA不可檢測(cè)(<35拷貝/mL)80%HBVDNA<3log10拷貝/mL90%HBVDNA<4log10拷貝/mL90%HBeAg血清轉(zhuǎn)化100%ALT復(fù)常10%HBeAg仍為陽(yáng)性的患者出現(xiàn)YMDD變異YuenM-F,FungJ,SetoW-K,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelswithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.AntivirTher14，679-685第五十頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六小結(jié)

耐藥在抗病毒治療過(guò)程中無(wú)法避免各種口服抗病毒藥物耐藥發(fā)生率不一，一旦發(fā)生耐藥物則影響患者預(yù)后指南推薦：規(guī)律監(jiān)測(cè)HBVDNA，一旦發(fā)生耐藥突變，則考慮聯(lián)合一種沒(méi)有交叉耐藥的抗病毒藥物治療對(duì)應(yīng)答不佳/耐藥患者正從被動(dòng)處理轉(zhuǎn)向主動(dòng)預(yù)防，盡早干預(yù)，減少耐藥，提高應(yīng)答核苷（酸）類似物均可通過(guò)基線預(yù)測(cè)和治療中應(yīng)答監(jiān)測(cè)，采取優(yōu)化抗病毒治療方案以提高療效第五十一頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六復(fù)發(fā)再治管理第五十二頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六停藥后復(fù)發(fā)“達(dá)到了治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答，但停藥后HBVDNA重新升高或陽(yáng)轉(zhuǎn),有時(shí)亦指ALT或AST在停藥后的再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST的升高”1—2005年?中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南?“在隨訪過(guò)程中連續(xù)2次測(cè)試血清中HBeAg和/或HBVDNA再現(xiàn)”2

－ShinJW,etal.1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2005)

2.ShinJW,ParkNH,ParkJH,etal.JViralHepat,2005,12(4):393-397.第五十三頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六“停藥后復(fù)發(fā)”

--口服抗病毒藥物的共同問(wèn)題拉米夫定100mgQD48~52周恩替卡韋0.5mgQD48周阿德福韋酯10mgQD48周替比夫定600mgQD52周E抗原陽(yáng)性患者規(guī)范停藥后復(fù)發(fā)比例*20～50％31%～10％～20％E抗原陰性患者規(guī)范停藥后復(fù)發(fā)比例>90%NA～95％NA各種口服抗病毒藥物均存在“停藥后復(fù)發(fā)”問(wèn)題拉米夫定或恩替卡韋：無(wú)或短期鞏固治療，阿德福韋酯和替比夫定：大部分患者進(jìn)行了鞏固治療

NA無(wú)數(shù)據(jù)LokAS,McMahonBJ.Gastroenterology2007,132(4):1586-94.第五十四頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六停藥后復(fù)發(fā)率與停藥時(shí)間相關(guān)2010年最新臨床研究：拉米夫定單藥治療獲得完全應(yīng)答*的患者停藥后的復(fù)發(fā)率從第1年的15.9%增至第5年的30.2%停藥后距離復(fù)發(fā)平均時(shí)間：11.9±11.1個(gè)月評(píng)估的患者數(shù)（n）復(fù)發(fā)率（%）累積復(fù)發(fā)率（%）隨訪時(shí)間（年）*完全應(yīng)答：定義為ALT水平復(fù)常、血清HBVDNA消失且HBeAg清除LeeHW,LeeHJ,HwangJS,etal.Hepatology,2010,51(2):415-421.第五十五頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六停藥后復(fù)發(fā)的主要預(yù)測(cè)因素預(yù)測(cè)變量OR95%CIP值年齡（歲）≤401.9501.031-3.6890.040

＞401.0HBeAg清除后鞏固治療時(shí)間（月）

＜121.0≥129.2594.184-20.408＜0.001HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后鞏固治療時(shí)間（月）

＜121.0≥1214.2926.791-34.285＜0.001LeeHW,LeeHJ,HwangJS,etal.Hepatology,2010,51(2):415-421.拉米夫定完全應(yīng)答停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的多變量Cox回歸分析預(yù)測(cè)因子（n=178）第五十六頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六口服抗病毒藥物治療停藥后復(fù)發(fā)的原因現(xiàn)有抗HBV藥物不能完全清除細(xì)胞內(nèi)cccDNA，一旦停藥后，cccDNA可作為HBV復(fù)制模板重新轉(zhuǎn)錄復(fù)制，導(dǎo)致”停藥后復(fù)發(fā)”1垂直傳播和長(zhǎng)時(shí)間的感染患者不完全的免疫反應(yīng)2通過(guò)抑制聚合酶阻止病毒復(fù)制和提高CD4介導(dǎo)的肝細(xì)胞融解溶間接恢復(fù)宿主免疫21.朱傳武.抗感染藥學(xué),2005,2(2):68-70.2.ShinJW.JournalofViralHepatitisa,2005,12,393-397.第五十七頁(yè)，共六十四頁(yè)，編輯于2023年，星期六口服抗病毒藥物“停藥后復(fù)發(fā)”患者

應(yīng)積極予以再治與所有慢性乙肝患者一樣，“停藥后復(fù)發(fā)”可使慢性乙肝病情惡化，導(dǎo)致肝衰竭、肝硬化和肝癌等嚴(yán)重后果12009AASLD指南推薦：核苷類似物治療停藥后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)21.YehCT,etal.JClinVirol,2009,45(2):114-8.2.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,200